Consenso sobre Diagnstico, Tratamiento y Prevencin del

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Terapia fibrinolítica en pacientes hemodinamicamente
estables, con disfunción del ventrículo derecho.
Aunque la frecuencia de mortalidad de la embolia aguda de pulmón (EP)
es baja, el riesgo de algunos pacientes es altoi. Por lo tanto, la estrategia óptima de
tratamiento debe basarse en la estratificación del riesgoii.
En el manejo de la EP masiva con colapso hemodinámico, dado su alto
riesgo, no existe controversia clínica. Estos pacientes tienen indicación de terapia
fibrinolìtica salvo contraindicaciones específicasiii,iv. También está claro que los
pacientes con EP que presentan presión arterial y frecuencia cardíaca normal, con
función normal del ventrículo derecho (VD) tendrán excelente pronóstico solamente con
tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular o fondaparinux sódico
como puente a la anticoagulación oralv.
A pesar de que la anticoagulación es la terapéutica estándar de la
enfermedad tromboembólica venosa (ETV) porque previene la propagación del coágulo
y permite que la actividad fibrinolítica endógena disuelva los coágulos existentes, un
proceso que típicamente ocurre en semanas o meses, no es infrecuente la resolución
incompleta con la organización del trombo-émbolo y la obliteración del sistema
vascular venoso profundo o del lecho vascular pulmonarvi.
El debate se focaliza en los pacientes con EP submasivo,
hemodinamicamente estables, que presentan dilatación e hipoquinesia del VD, en los
que la terapia fibrinolítica no tiene indicación universal. Como el 30-50% de los
pacientes con EP presentan evidencia ecocardiográfica de disfunción del VD, la
indicación de terapia fibrinolítica a todos ellos tendría importante en la práctica clínica3.
Los pacientes con EP y disfunción VD moderada o severa no están
realmente hemodinamicamente estables. Su curso clínico es variable ya que la
dilatación e hipoquinesia del VD puede resolverse con la terapia de sostén o evolucionar
hacia el colapso hemodinámico con alto requerimiento de drogas vasopresoras,
ventilación mecánica, resucitación cardiopulmonar y muerte, en las próximas 48 hsvii. El
pronóstico promedio de estos pacientes es grave, en comparación con aquellos que
presentan normal tamaño y función del VD. La presencia de disfunción del VD es un
signo de alarma de amenaza vital que señala la necesidad de incrementar los recursos
terapéuticos.
La terapia fibrinolítica, mediante la disolución activa del trombo-émbolo,
ofrece ventajas potenciales sobre la anticoagulación. Al producir lisis más rápida del
coágulo, la fibrinolisis puede resultar en más rápida reperfusión pulmonar, recuperación
de las alteraciones hemodinámicas, del intercambio gaseoso, y de la función del VD en
pacientes con EP. La fibrinolisis puede también eliminar el trombo venoso, la fuente de
la EP, con reducción del riesgo de recurrencia. Además, la resolución más rápida y
completa del coágulo puede prevenir el desarrollo de obstrucción vascular crónica y de
hipertensión pulmonar tromboembólica. A través de estos mecanismos, la terapia
fibrinolítica ofrece el potencial de reducir la morbilidad y la mortalidad de la EP.
También la fibrinolisis ofrece beneficios similares en el tratamiento de la trombosis
venosa profunda, al mejorar rápidamente la permeabilidad venosas, con menor riesgo de
embolización y desarrollo de síndrome post-trombótico6.
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Así, los argumentos para el tratamiento fibrinolítico en este grupo de
pacientes son los siguientes: 1)la disfunción del VD es un fuerte factor pronóstico en los
pacientes con EP aguda, 2)la capacidad de los agentes fibrinolíticos para mejorar la
reperfusión pulmonar y por ende la función del VD se traduciría en beneficio clínico, y
3)los resultados de algunos estudios han sugerido efecto beneficioso de la terapia
fibrinolítica en los pacientes con EP aguda y disfunción del VD. Sin embargo, la
evidencia actual no sostiene en forma concluyente estas consideraciones 3.
La tríada pronóstica de la EP incluye: 1)la evaluación clínica del paciente
(taquicardia, taquipnea, signos de hipertensión pulmonar, etc.), 2)los bio-marcadores
cardíacos (troponina y péptidos natriuréticos cerebrales -BNP-)viii, y 3)la dilatación o
hipoquinesia del VD observada en tests de imágenes (ecocardiogramaix, tomografía
computada de torax -TACx-) o deducida a partir de nuevas anormalidades en el ECGxi.
¿ Es la disfunción del VD un factor pronóstico independiente en pacientes con EP
?xii.
Fuera de un contexto de investigación clínica, la presencia y grado de la
disfunción del VD se evalúa cualitativamente, no cuantitativamente. Aunque la
disfunción del VD se correlaciona con la obstrucción del lecho vascular pulmonar
asociada a la EP, también puede reflejar otras situaciones, por ej corazón pulmonar
crónico, o insuficiencia cardíaca, y así ser en realidad más representativa de la severidad
de la enfermedad subyacente que de la EPxiii. También debe señalarse que la mayoría de
los pacientes con disfunción del VD, mejoran espontáneamente con recuperación de la
función del VD en semanas luego de la EP, igual que en el caso de la isquemia del VD
durante un infarto de miocardio de cara inferiorxiv. La variedad de los principales
criterios de disfunción del VD empleados en la literatura (Tabla 1) hace más difícil
analizar su significado pronóstico 3.
Tabla 1.
Criterios de disfunción del VD empleados en la literatura en EP aguda
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Parámetro evaluado
Ecocardiograma
- Diámetro VD
- Motilidad parietal VD
- Diámetro de VCI
- PAP
Cateterismo
derecho
Criterio
- Diámetro de Fin de Diástole (DFD)de VD >30 mm.
DFDVD / DFDVI >0.6 – 1
- Motilidad septal paradójica; Hipoquinesia pared libre
VD
- Pérdida del colapso inspiratorio de VCI
- Velocidad de regurgitación tricuspídea >2.5 m/s en
ausencia de colapso inspiratorio de VCI; o regurgitación
tricuspidea >2.8 m/s
- Tiempo de aceleración pulmonar <90 ms; Gradiente
AD-VD >30 mmHg.
PAP >20 mmHg y PCP <18 mmHg o en rango normal
- PAP
Electrocardiograma
- Bloqueo completo o incompleto de Rama Derecha, onda
S en derivación DI y onda Q en derivación DIII.
- Ondas T invertidas en v1,v2 y v3.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con disfunción moderada o
severa del VD presentan contraindicaciones para la fibrinólisis, por ejemplo cirugía
mayor reciente, sangrado activo, “stroke” previo, o edad avanzada. Estos individuos de
alto riesgo, especialmente aquellos con disfunción severa del VD pueden tener
indicación de embolectomía quirúrgica o por catéter. Otra opción es colocar un filtro en
la vena cava inferior (permanente o transitorio) para prevenir la recurrencia de la
embolia de pulmón.
La estabilidad hemodinámica es multifactorial y no puede ser
determinada simplemente por la evaluación de la presión arterial sistémica y de la
frecuencia cardíaca. A menudo, la caída de la presión arterial sistólica es el último
parámetro que se deteriora porque los pacientes con EP responden con vasoconstricción
y aumento de la resistencia vascular sistémica. Con la hipoxia y la alteración del
intercambio gaseoso, la sangre venosa ingresa a la circulación sistémica apareciendo
cortocircuitos de derecha a izquierdaxv. A medida que aumenta el estrés parietal del VD,
puede desarrollarse isquemia cardíaca con liberación de troponina, y el estiramiento
miocárdico puede llevar a la liberación de BNP y de pro-BNP8. La hipoxia también
aumenta la resistencia vascular pulmonar, con aumento secundario de la disfunción del
VD y progresión de la dilatación e hipoquinesia del VD e hipertensión pulmonar
tromboembólica. El VD severamente dilatado e hipoquinético es una fuente adicional de
formación de trombos, aún en presencia de adecuada anticoagulación.
¿ Se trasladan en beneficio clínico los beneficios hemodinámicos de la terapia
fibrinolítica ?.
El agrandamiento y la disfunción del VD identifican a un grupo de
pacientes de alto riesgo, aunque no está demostrado que la terapia fibrinolítica mejore
su evolución7. La mayoría de los estudios realizados en los últimos 30 años han
demostrado convincentemente la capacidad de los agentes fibrinolíticos para disolver el
émbolo pulmonar y mejorar la perfusión y los parámetros hemodinámicos3. Goldhaber y
colsxvi mostraron en 1993 que el alteplase mejora la función del VD más rápido que la
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heparina sola. Como la falla cardíaca derecha es la causa usual de muerte debida a EP,
su mejoría por los agentes fibrinolíticos debería reflejarse en cambios en la mortalidad.
Desafortunadamente, la literatura contiene muchos ejemplos de mejoría de un marcador
pronóstico por un tratamiento dado que no se traslada en beneficio clínicoxvii. En el
estudio de Hamel y colsxviii, los pacientes tratados con fibrinolíticos presentaron mejor
evolución en la gamagrafia pulmonar a la semana del tratamiento, que los que
recibieron sólo heparina, pero la frecuencia de mortalidad fue mayor en el grupo tratado
con fibrinolìticos. Debido al sesgo inherente al diseño de este estudio no se delinearon
conclusiones definitivas.
¿ Cuál es el beneficio demostrado con los agentes fibrinolíticos en la EP aguda con
disfunción del VD ?
En la Tabla 2 se describen los regímenes fibrinolíticos disponibles para
el tratamiento de la ETEV. La estreptoquinasa, uroquinasa y el activador tisular del
plasminógeno fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de la EP6.
Tabla 2
Regímenes fibrinolíticos empleados en el tratamiento del tromboembolismo venoso
Droga
Régimen
Estreptoquinasa - 250.000 U en 30 min seguido por 100.000 U/hs en 24 hs.
- 250.000 U en 30 min seguido por 100.000 U/hs en 12 hs.
- 1.500.000 U en 1-2 hs.
- 4.400 U/kg. en 10 min seguido de 4.400 U/kg/hs en 24 hs.
Uroquinasa
- 4.400 U/kg. en 10 min seguido de 4.400 U/kg/hs en 12 hs.
- 1.000.000 U en 10 min seguido de 2.000.000 U en 110 min.
- 100 mg en 2 hs.
Rt-PA
- 2 inyecciones de 10 U c/u, separadas una de otra por 30 min.
Retaplase
- inyección en bolo en 5 segundos
Tenecteplase
En 1995, Jerjes Sánchez y colsxix reportaron los resultados del primer
estudio randomizado (n=8) que mostró ventaja en la sobrevida con la terapia
fibrinolítica en la EP. En el estudio de Grifoni y cols, que analizó la evolución a corto
plazo de la EP con presión arterial normal y disfunción ecocardiográfica del VD, el
valor predictivo positivo de la disfunción del VD para mortalidad fue 5%xx. Ribeiro y
cols, a su vez reportaron que el 100% de la mortalidad intrahospitalaria ocurrió en
pacientes con disfunción del VDxxi. En el reciente análisisxxii del mayor registro
prospectivo de EP aguda (ICOPER)xxiii, se duplicó el riesgo de mortalidad en los
pacientes con presión arterial sistémica normal e hipoquinesia del VD detectada con
ecocardiograma.
El agrandamiento del VD en la TAC también predice mayor mortalidad
en pacientes con EP aguda10. En el estudio de Goldhaber y cols7 que definió el
agrandamiento del VD por una relación VD:VI >0.9 en la TAC, la mortalidad a 30 días
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fue 15.6% en pacientes con agrandamiento del VD, vs 7.7% en aquellos sin
agrandamiento del VD.
El estudio clínico MAP-PET-3xxiv comparó la terapia fibrinolítica vs
anticoagulación en 256 pacientes con EP, disfunción del VD y presión arterial
sanguínea normal. Aunque la mortalidad intrahospitalaria fue similar en ambos grupos,
la necesidad de progresar en la escala de tratamiento fue mayor en el grupo que recibió
sólo heparina que en el grupo que recibió heparina más alteplase (24.6% vs. 10.2%,
p=0.004).
La fibrinolisis conlleva el riesgo de hemorragia intracraneal fatal o con
severa discapacidad residual. La frecuencia de sangrado asociado a la fibrinolisis es
mayor en los pacientes con EP que con IAM, posiblemente porque su edad es mayor y
porque presentan más condiciones médicas co-mórbidas. En el ICOPER23, la frecuencia
de hemorragia intracraneal fue 3.0%.
La indicación del tratamiento fibrinolítico en la EP se basa en
consideraciones fisiopatológicas. Mientras que la anticoagulación sola simplemente
previene la recurrencia de la EP, la fibrinolisis remueve algunos de los trombos, con
disminución de la post-carga del VD, reversión de su dilatación, y menor liberación de
factores humorales adversos como serotonina, trombina, e histamina7.
A partir del conocimiento global de la EP aguda, de la fibrinólisis, y de
los estudios y registros clínicos, se sugiere que la terapéutica fibrinolítica sea
considerada en los pacientes hemodinamicamente estables pero con disfunción del VD7.
El beneficio del tratamiento fibrinolítico se extiende hasta 14 días luego del inicio de los
síntomas6. Deben ser excluidos de esta indicación terapéutica los pacientes con riesgo
desproporcionadamente alto de sangrado mayor, en quienes, si se plantea la necesidad
de avanzar más allá del tratamiento anticoagulante, debe considerarse la embolectomía
quirúrgicaxxv o por catéterxxvi.
Las recomendaciones para la terapia fibrinolítica en pacientes con ETEV
han sido obstaculizadas por la ausencia de un estudio clínico de adecuadas dimensiones
y suficiente poder estadístico para evaluar el beneficio sobre mortalidadxxvii.
A partir de la ausencia de un estudio clínico con resultados concluyentes
sobre la indicación de la fibrinolisis en pacientes hemodinamicamente estables, se
consideran de valor los resultados de un meta-análisis que incluyó este controvertido
subgrupo de pacientes con EPxxviii, el cual mostró con la terapia fibrinolítica, una
reducción no significativa de 1/3 del punto final combinado EP recurrente y muerte,
pero con incremento en las complicaciones de sangrado mayor. Estos resultados aportan
evidencia que sostiene la indicación de fibrinolisis en la EP masiva, con indicación
selectiva en pacientes de alto riesgo hemodinamicamente estables.
En base a lo desarrollado previamente, podemos concluir con Altman y
colsxxix. que no hay evidencia que sustente el uso sistemático de fibrinolíticos en la EP,
con probable disminución del riesgo de EP recurrente y muerte en el subgrupo de
pacientes con inestabilidad hemodinámica.
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Para resolver esta importante controversia clínica, se esperan los
resultados de un estudio clínico de grandes dimensiones (n=1100)xxx en pacientes con
EP, presión arterial sistémica conservada, incremento de los niveles de bio-marcadores
cardíacos y disfunción del VD, que serán randomizados para recibir “fibrinolisis más
anticoagulación” vs “sólo anticoagulación”.
El futuro de la terapia fibrinolítica en la EP aguda.
La ausencia de un beneficio probado de la fibrinólìsis en pacientes
hemodinamicamente estables con EP, no descarta la posibilidad de la terapia
fibrinolitica en estos pacientes. El futuro de la investigación debe focalizarse en la mejor
definición de los subgrupos que se beneficien probablemente con este tratamiento.
La fibrinolisis tiene sentido en los pacientes con EP masiva por su alta
mortalidad. Sobre la base de 3 meta-análisis 28,xxxi,xxxii, con el uso de fibrinolíticos puede
esperarse una reducción del 40% en el riesgo relativo de muerte de la EP, aunque esta
diferencia no alcanzó significación estadística. Aceptando esta hipótesis, un subgrupo
de pacientes con mortalidad intrahospitalaria del 10% presentaría un 4% de reducción
absoluta de la frecuencia de mortalidad. Este beneficio superaría a la frecuencia de
hemorragia intracraneal del 2-3% habitualmente referida23,xxxiii,xxxiv. La estratificación
del riesgo podría basarse en criterios ecocardiográficos adecuadamente definidos o
sobre marcadores bioquímicos, por ejemplo los péptidos natruréticos cerebrales y los
niveles de troponina8. Así podría desarrollarse un índice pronóstico para definir a los
pacientes que se beneficiarían con la terapia fibrinolítica. Luego de la definición de este
grupo de alto riesgo, el beneficio de la fibrinolisis en esta población debería demostrarse
en un estudio clínico de grandes dimensiones que considere mortalidad como punto
final. Si la EP ocurre en aproximadamente en 600.000 pacientes por año en USA, y la
disfunción del VD afecta al 40% de estos pacientes, como lo refiere la literaturaxxxv, no
tendría que ser difícil reclutar a los pacientes para este estudio.
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