Tratamiento - Alergomurcia

Nuevos tratamientos del ASMA
Tratamientos biológicos
Definición de Asma grave/
grave/refractaria
refractaria
(No existe definición de consenso
consenso))
“El Asma grave/refractaria
grave/refractaria puede definirse como
la resistencia al tratamiento intensivo
intensivo”
”
Holgate ST & Polosa R. Lancet 2006;368:780-93
“Cuando se han excluido otros diagnósticos,
diagnósticos, se
han tratado las comorbilidades, se han eliminado
los desencadenantes y se ha comprobado el
cumplimiento,, pese a lo cual hay mal control del
cumplimiento
asma o más de 2 exacerbaciones al año,
año, aún con
tratamiento intensivo
intensivo,, o sólo pueden mantener el
control con CO y por tanto están en riesgo de
efectos adversos graves”
Bel et al. Thorax 2011;66:910-7.
Asma grave (requiere tratamiento a dosis altas)
Buen control sólo con
tratamiento intensivo
Podría responder al tratamiento
solucionando ciertos problemas
(mal cumplimiento, exposición
alergénica continua…)
Mal control a pesar de
tratamiento intensivo
Resistente al tratamiento (asma
refractaria)
Enfermedades asociadas (ej. trastornos
psicológicos, RGE)
Taylor et al. Eur Respir J 2008;32:545-54
Tratamiento de mantenimiento (adulto)
www.gemasma.com
El 53,5 % de los pacientes de la muestra no están
controlados, según GINA-2006
Clasificación Control GINA (6 ítems)
53,5%
700
Nº de pacientes
600
34,1%
500
400
300
12,4%
200
100
0
Asma controlada
Asma Parcialmente
controlada
Asma no controlada
Olaguibel et al. Respir Res. 2012;13:50.
Control Actual del Asma
Tiotropio
Tiotropio, un paso más en el tratamiento del asma no
controlada: Estudio TALC
–
Tiotropio como alternativa al incremento del glucocorticoide inhalado
en pacientes inadecuadamente controlados con una dosis más baja de
corticosteroides inhalados (TALC)
–
Estudio exploratorio financiado por el NHLBI sobre el tratamiento con
tiotropio 18 µg (HandiHaler) una vez al día por la mañana
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Tiotropio: Estudio TALC
Diseño
EC aleatorizado, cruzado, doble ciego, triple enmascaramiento, en el
que se compara en pacientes no controlados con CSI, la adición de
tiotropio al tratamiento con CSI, el aumento de dosis de CSI o la
adición de salmeterol al tratamiento con CSI
n
210 pacientes
Inclusión
.
.
.
.
Tratamiento
Tiotropium 18 µg (Handihaler) una vez al día
Beclometasona 160 µg dos veces al día
Salmeterol 50 µg dos veces al día
Duración
52 semanas
Variable ppal
PEF matutino
Variables
2arias
FEV1, mejoría de síntomas, uso de medicación de rescate,
exacerbaciones asmáticas, calidad de vida, seguridad
Pacientes con asma no controlada*
No fumadores
FEV1 >40% y ≤70% del teórico
Prueba broncodilatadora positiva
•FEV1 ≤70%, síntomas ≥ 6 días/sem, uso de bd ≥ 6 d/sem, ≥2 despertares nocturnos
Tiotropio: Estudio TALC
Inclusión
(4 semanas )
Periodo 1
(14 semanas)
Periodo 2
(14 semanas )
Lavado
(2 semanas)
Periodo 3
(14 semanas)
Tiotropio
Salmeterol
CSI doble
CSI doble
Tiotropio
Salmeterol
Salmeterol
CSI doble
Tiotropio
Periodo de
preinclusión
CSI
Lavado
(2 semanas )
Lavado
(2 semanas)
Asignación y
aleatorización
0
2
4
8
13
18
20
24
Semanas
29
34
36
40
45
50
52
1
2
3
4
5
6
7
8
Visitas
9
10
11
12
13
14
15
Valor basal del
periodo de
tratamiento 1
Valor basal del
periodo de
tratamiento 2
Valor basal del
periodo de
tratamiento 3
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Peters et al. NEJM 2010;363:1715-26
Tiotropio: Estudio TALC
CONCLUSIONES
Añadir tiotropio al tratamiento con CSI en
pacientes con asma no controlada consigue
mejorar de forma estadísticamente significativa
la función pulmonar y la sintomatología. Estas
mejoras son similares a las obtenidas al añadir
salmeterol
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Estudios de fase III PrimoTinA-asthma® –
resultados de eficacia y seguridad
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Diseño del estudio: doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo y con grupos paralelos (dos ensayos idénticos)
Tratamiento adicional de al menos CSI + LABA
Placebo
Tiotropio Respimat® 5 µg una vez al día, por
las mañanas
Visita 0
Visita 1
(selección)
Visita 2
(aleatorización)
-4
0
Periodo de selección
de 4 semanas
Visitas 3 y 4
Visitas 5-8
Periodo de tratamiento
doble ciego de 48 semanas
Tres variables principales:
FEV1 máximo
(0 - 3 h) a las
24 semanas
FEV1 predosis
a las
24 semanas
Tiempo hasta la primera
exacerbación grave del
asma en un análisis
conjunto tras 48 semanas
Visita 9
(fin del
tratamiento)
48
Visita 10
52
Seguimiento
de
4 semanas
Todos los pacientes al
menos en tratamiento de
mantenimiento con CSI
(≥ 800 µg de budesonida o
equivalente/día) + LABA
117 centros, 5 continentes
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Principales criterios de inclusión:
asma grave mal controlada
• Asma:
-
Diagnosticada con < 40 años, confirmada con HRB, var. PEF o respuesta a SABA/CO
5 años de duración del asma
18 - 75 años
No fumador o exfumador desde hace > 1 año y fumara < 10 paquetes-años
• No controlada:
- A pesar de CSI y LABA y otros posibles medicamentos para el control del asma
Obligatorio: CSI ≥ 800 µg de budesonida o equivalente + LABA
Permitido: teofilina a dosis estable, modificadores de leucotrienos, omalizumab,
corticosteroides orales (≤ 5 mg/día)
- No controlada:
ACQ7 ≥ 1,5 en la selección y la visita basal
- Obstrucción persistente
FEV1 posbroncodilatador ≤80 % del valor teórico; FEV1/FVC ≤ 70 %
- Al menos un episodio de exacerbación grave del asma en el año anterior, tratado con
corticosteroides sistémicos
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Datos demográficos agrupados
Placebo
(n = 456)
Tiotropio
Respimat®
(n = 456)
Total
(n = 912)
278 (61,0)
273 (59,9)
551 (60,4)
383 (84,0)
376 (82,5)
759 (83,2)
Negros
25 (5,5)
22 (4,8)
47 (5,2)
Asiáticos
47 (10,3)
56 (12,3)
103 (11,3)
1 (0,2)
2 (0,4)
3 (0,3)
Media de edad, años (DE)
53,8 (12,2)
52,2 (12,5)
53,0 (12,4)
Media del IMC (DE)b
28,2 (6,1)
28,2 (5,9)
28,2 (6,0)
No fumador, n (%)
352 (77,2)
340 (74,6)
692 (75,9)
Mediana de duración del asma,
años (intervalo)
28,0 (5,0 - 69,0)
28,0 (5,3 - 72,0)
28,0 (5,0 - 72,0)
Mediana de edad al inicio, años
(intervalo)
26,0 (0 - 39)
26 (0 - 44)
26 (0 - 44)
Total tratadosa
Sexo, n (%)
Mujeres
Raza, n (%)
Caucásicos
Otros
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Características clínicas agrupadas
Total tratados
Tiotropio
Respimat®
(n = 456)
Placebo
(n = 456)
Total
(n = 912)
FEV1, L media (prebroncodilatador)
1,63
1,58
1,60
FEV1, % del valor teórico (prebroncodilatador)
54,9
54,8
54,8
FEV1, % del valor previsto
(posbroncodilatador)
62,0
62,5
62,2
214 (14,7 %)
219 (15,6 %)
217 (15,2 %)
FVC, % del valor previsto (posbroncodilatador)
87,3
88,1
87,7
FEV1/FVC % (posbroncodilatador)
59,4
59,0
59,2
FEV1 rev broncodilatador, ml media (%)*
Categorías de FEV1 % del valor teórico, n (%) (posbroncodilatador)
< 60 %
179 (39,3)
183 (40,1)
362 (39,7)
≥ 60 % a < 80 %
274 (60,0)
264 (57,9)
538 (59,0)
≥ 80 % a < 90 %
3 (0,7)
9 (2,0)
12 (1,3)
62,7
61,3
62,0
Media semanal del PEF (% del valor teórico)**
*Obtenido 30 minutos después de cuatro inhalaciones de salbutamol 100 µg.
**Última semana antes de la visita 2.
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Ensayo 2: Respuesta del FEV1 (0 a 3 horas)
(semana 24)
500
FEV1 [ml] – cambio respecto al
periodo basal
450
400
*
350
*
*
*
300
250
200
*
150
Todos como tratamiento
complementario de
CSI + LABA
100
50
0
0
0,5
1,0
2,0
Tiempo tras la administración (h)
Placebo
*p < 0,001
Las barras de error representan errores estándar.
3,0
Tiotropio Respimat®
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Pacientes con al menos una exacerbación
grave de asma (%)
Exacerbaciones graves del asma (datos agrupados)
CR = 0,79; reducción del riesgo del 21 % (p = 0,03)
Tiotropio Respimat® n = 122 (26,9 %), Placebo n = 149 (32,8 %),
50
Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días (percentil 25)
40
Placebo
NNT: 15
30
Tiotropio
Respimat®
20
10
Todos como tratamiento
complementario de CSI + LABA
0
0
2
5
Pacientes en riesgo
454
435
Placebo
Tiotropio
453
430
®
Respimat
5
0
7
5
100
412
388
379
367
356
339
332
319
303
290
282
272
409
401
389
378
363
353
348
339
331
319
308
298
125 150 175 200
Tiempo (días)
225 250
275 300
325
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Resumen
– La adición de tiotropio Respimat® a CSI/LABA
logró:
. Mejorías en la función pulmonar
. Reducción del riesgo de exacerbación y empeoramiento
del asma
. Ciertas mejorías en la resultados percibidos por los
pacientes (ACQ, AQLQ)
. Seguridad similar a placebo
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
MetaMeta-análisis
Cambio en FEV1 máximo
Cambio en FVC máxima
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
MetaMeta-análisis
Uso de medicación de alivio
Acontecimientos adversos graves
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
CONCLUSIÓN
Añadir tiotropio al tratamiento estándar en
pacientes con asma no controlada mejora
significativamente la función pulmonar sin
aumentar los efectos adversos.
Se requieren estudios de larga duración para
evaluar los efectos de la adición de tiotropio
en las exacerbaciones del asma y la
mortalidad.
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
Casale TB. JACI 2008;121:288-96
Omalizumab en asma alérgica
Casale TB. JACI 2008;121:288-96
Omalizumab en asma en adultos y niños
•
•
•
Omalizumab was effective in reducing asthma
exacerbations and hospitalisations as an adjunctive
therapy to inhaled steroids and during steroid
tapering phases of clinical trials.
Omalizumab was significantly more effective than
placebo in increasing the numbers of participants
who were able to reduce or withdraw their inhaled
steroids.
Omalizumab was generally well tolerated, although
more injection site reactions were seen with
omalizumab.
Normansell et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD003559.
Papel del TNF-α
α en la patogénesis del asma
Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10
Resultados de los ensayos clínicos anti-TNFα
α
Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10
IL-5
Haldar P et al. NEJM 2009;360:973-84
↓43%
↓48%
Number of exacerbations in each treatment group
(A) Cumulative number of exacerbations with time and
(B) Distribution of number of exacerbations.
Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9
Eos blood
FEV1
Eos sputum
ACQ
AQLQ
Secondary outcomes : Change in blood (A) and sputum (B) eosinophil counts. (C) Change in
prebronchodilator FEV1. (D) Change in score on ACQ. (E) Change in score on AQLQ
Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9
IL-13
Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98
Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98
A phase II placebo controlled study of
tralokinumab in moderate-to-severe asthma
Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8
A phase II placebo controlled study of
tralokinumab in moderate-to-severe asthma
ACQ-6
FEV1
Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8
2
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
3
Dupilumab therapy was associated with an 87% relative reduction in the proportion of patients with an
exacerbation during the 12-week intervention period (the primary end point) (OR 0.08; 95%CI, 0.02 to 0.28) and
FEV1 (% predicted) were higher with dupilumab than with placebo (Panel C), and the number of nocturnal
awakenings was lower (Panel D).
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Key Pharmacodynamic Markers
FeNO
Thymus and
activationregulated
chemokine
Eotaxin-3
IgE
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Daclizumab improves asthma control in patients
with moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Daclizumab improves asthma control in patients
with moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Daclizumab improves asthma control in patients
with moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Termoplastia
Weschler et al. J Allergy Clin Immuol 2013
Weschler et al. J Allergy Clin Immuol 2013
Tratamiento actualizado según los avances