síntesis de colesterol - USAC – Bioquímica

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO
CICLO ACADÉMICO 2,012
SÍNTESIS DE
COLESTEROL
Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
Los lípidos que
provienen de los
alimentos son
conducidos por los
QUILOMICRONES.
Los ACIDOS
GRASOS formados
en el hígado son
luego esterificados
para formar
TRIGLICÉRIDOS
junto con el
COLESTEROL son
conducidos a los
tejidos en las
VLDL
3
exterior de
la célula
proteína
proteína con
un marcador
de
carbohidrato
doble capa
lipídica
proteína de
un solo lado
de la capa
capa
interior de
la célula
colesterol
proteína que
se extiende a
través de la
capa
Conceptos importantes
 Procedencia:
 Dieta (aunque el colesterol plasmático varía
poco al agregarle el de la dieta)
 Síntesis Endógena: todas las células
sintetizan colesterol
 Degradación: En los mamíferos, no existe
maquinaria de degradación.
 Eliminación: En forma de Sales biliares o
Colesterol libre, eliminado con las heces.
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
 TIOLASA
 Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
 HMG-CoA SINTASA
 HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
 HMG-CoA REDUCTASA
 Mevalonato + 2NADP +
CoA--SH
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
 TIOLASA
 Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
 HMG-CoA SINTASA
 HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
 HMG-CoA REDUCTASA
 Mevalonato + 2NADP +
CoA--SH
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
El mevalonato y el
colesterol formado,
inhiben a la HMG-CoA
Reductasa en el hígado,
mediante activación de un
FACTOR
TRANSCRIPTOR DE UNA
PROTEÍNA FIJADORA
DE ELEMENTOS
REGULADORES DE
ESTEROL que provoca la
represión de la
transcripción de la HMGCoA REDUCTASA.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Mevalonato + ATP
 MEVALONATO-5Fosfotransferasa
 Mevalonato 5-Fosfato + ADP
Mevalonato 5-Fosfato + ATP
 FOSFOMEVALONATO CINASA
 Mevalonato 5-Di-fosfato +
ADP
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
5-Pirofosfomevalonato + ATP
 PIROFOSFOMEVALONATO
DESCARBOXILASA
 Iso-pentenil pirofosfato
+ ADP + CO2 + Pi
UNIDAD ISOPRENOIDE.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Síntesis de
Escualeno
El escualeno se forma por la
condensación de seis unidades
isopreno:
Iso-pentenil pirofosfato
 Isopentenil pirofosfato
ISOMERASA
 dimetilalil-pirofosfato
Dimetilalil-pirofosfato +
Isopentenil pirofosfato
 PRENIL TRANSFERASA
 Geranil pirofosfato
+ PPi
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato,
podemos encontrar las siguientes
vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol):
PRENILO TRANSFERASA
 Dolicol
TRANS-PRENILO TRANSFERASA
 Hemo
 Cadena lateral de la
Ubiquinona
 Proteínas preniladas.
Síntesis de
Escualeno
Geranil pirofosfato +
Isopentenil pirofosfato
 PRENIL TRANSFERASA
 Farnesil pirofosfato
+ PPi
2 Farnesil pirofosfato +
NADPH + H+
 ESCUALENO SINTASA
+ Mg++ + Mn++
 Escualeno +
2 P P i + NADP+
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Escualeno
Geranil pirofosfato +
Isopentenil pirofosfato
 PRENIL TRANSFERASA
 Farnesil pirofosfato
+ PPi
2 Farnesil pirofosfato +
NADPH + H+
 ESCUALENO SINTASA
+ Mg++ + Mn++
 Escualeno + 2 P P i +
NADP+
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Síntesis de Lanosterol
El escualeno lineal se cierra para formar el esqueleto
esteroideo por la acción en primer lugar de la Escualeno
Epoxidasa
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Lanosterol
1ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
El 2,3-Oxidoescualeno
se cicla para formar el
catión protoesterol.
La apertura del epóxido
deja un centro deficiente
de electrones que en su
migración cierran los
anillos.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Lanosterol
2ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
Una serie de migraciones
de grupos metilos e
hídridos, seguidas por la
eliminación de un protón
del C9 para formar un
doble enlace, forma el
Lanosterol neutro.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Conversión de Lanosterol en Colesterol
Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación
y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las
enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del
retículo endoplasmático.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Resumen de la conversión de
Escualeno a Colesterol
Entre las reacciones finales no incluidas…
Lanosterol + NADPH O2
 14des-metil-lanosterol
+ O2 NADP NAD
14des-metil-lanosterol
 Cimosterol
Cimosterol
 ISOMERASA
 ∆7-24 -colestadienol
+ NADP O2
Las últimas reacciones finales no incluidas…
∆7-24 -colestadienol +
NADP + O2
 Desmosterol
(24-Dehidrocolesterol)
Desmosterol + NADPH
 ∆24 –REDUCTASA
 Colesterol
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes,
Dominiczak Editorial Elsevier
Estructura final del COLESTEROL…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Principales
derivados
Regulación
 Insulina (en la abundancia)
 + proteinfosfatasa
 reductasa cinasa inactiva.
  HMG-CoA-Reductasa
Activa
  aumento síntesis de colesterol

 aumento de oxiesteroles
 menos síntesis de enzima reductasa
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed.
Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Regulación
 Glucagón (en la escasez)
 Aumenta AMP’c
 Aumenta inhibidor-1-P activo
 Disminuye proteinfosfatasa
--aumenta reductasa cinasa a
--se inhibe (por fosforilación)
HMG-CoA-reductasa
--disminuye síntesis de colesterol
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Regulación de la Transcripción
 Una familia de factores transcripcionales,
llamados SREBP (Sterol Regulatory Element
Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol.
 SREBP-2
 regula la síntesis de colesterol
 responde a los niveles celulares de esteroles
 Activa la transcripción de los genes de la
enzima HMG-CoA Reductasa y del Receptor de
LDL
 SREBP-1c regula la síntesis de ácidos grasos.
Regulación de la Transcripción
 Inducción de HMG-CoA sintasa, HMG-CoA
reductasa y del receptor de LDL, requiere la
unión de SREBP-1 a la región promotora de los
genes que codifican estas proteínas.
 Niveles bajos de colesterol permiten la
liberación de SREBP-1 del ER, por activación de
una proteasa, activando la transcripción.
 Niveles altos de colesterol mantienen inactiva
dicha proteasa, reprimiendo la expresión
genética de las enzimas mencionadas y del
receptor de LDL.
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Medbioq12.wordpress.com
Hasta la próxima semana