INMUNIDAD INNATA Immunobiology 5ta ed. Charles Janeway et. al. Cellular and Molecular Immunology 6ta ed. Abul K. Abbas et. al. Introducción a la Inmunología Humana 5ta ed. Fainboihm y Geffner INMUNIDAD INNATA Primera línea de defensa INFLAMACION Calor Dolor Rubor Tumor LOCALIZADO MICROORGANISMOS SISTEMA INMUNE CO-EVOLUCION Fases de la respuesta inmune frente a una infección Inmunidad Innata Línea temporal de la respuesta inmune En que se diferencia el sistema inmune innato del adaptativo? Inmunidad Innata Primera línea de defensa Diferente de la inmunidad adaptativa aunque la condiciona No requiere expansión clonal de linfocitos Depende de receptores codificados en el genoma, que reconocen estructuras comunes a muchos microorganismos Inmunidad Innata vs Inmunidad Adaptativa Características Reconoce estructuras únicas microorganismos patógenos presentes en diferentes PAMPs: pathogen associated molecular patterns Diferencia lo “propio” de lo “no propio” Receptores celulares que reconocen los PAMPs y transducen una señal activando una respuesta Adicionalmente el sistema inmune innato puede reconocer células estresadas que generan localmente una mayor concentración de ciertos componentes celulares Receptores del sistema inmune innato Receptores Celulares Los receptores del sistema inmune innato se encuentran presentes en una gran variedad de tipos celulares: Neutrófilos Macrófagos Células dendríticas Células del endotelio y del epitelio Se localizan en diferentes compartimentos celulares y una vez que reconocen su agonista transducen una señal Receptores Celulares Receptores Celulares Toll-like receptors (TLRs) Familia de proteínas que se expresan en muchos tipos celulares: macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, epitelio mucoso y epitelio endotelial entre algunos Evolutivamente conservados (originalmente descriptos en Drosophila) En humanos hay 11: TLR-1 a TLR-11 Toll-like receptors (TLRs) Todos poseen una organización estructural similar Toll-like receptors (TLRs) Cada componente de la familia reconoce una estructura microbiana diferente Qué reconocen? Lipopolisacárido (LPS) Peptidoglicano de bacterias gram-positivas Acido lipoteico Flagelina Proteínas de fusión viral CPGs no metilados ARN doble y simple cadena Toll-like receptors (TLRs) Toll-like receptors (TLRs): cascada de señalización Toll-like receptor 4 (TLR-4) Su agonista es el LPS que causa el fenómeno conocido como “shock séptico” El reconocimiento del LPS por parte del TLR4 no es directo La proteína plasmática LBP se une al LPS y este complejo al receptor CD14. Es este complejo el que se une al TLR-4 y lo activa Receptores Celulares Lectinas de Tipo-C (RLC) Todos ellos presentan al menos un dominio de reconocimiento de hidratos de carbono cuya actividad requiere Ca2+. En general reconocen manosa, galactosa o fucosa aunque el reconocimiento no involucra residuos únicos Se expresan en macrófagos, células dendríticas y otros leucocitos. El mas conocido es el receptor de manosa que favorece la fagocitosis seguida por la degradación, procesamiento, y presentación de los péptidos antigénicos. Otros, como la lectina llamada Dectin, se unen a polisacáridos presentes en la pared de ciertos hongos y desencadenan una señal que se intersecta con la generada por los TLRs. Receptor de manosa Receptores Celulares Receptores “scavenger” Median la internalización de lipoproteínas oxidadas (CD36, CD68, SRB1). Además reconocen diversos PAMP como lipopoliproteínas bacterianas, polirribonucleótidos y ADN microbiano. Se expresan en monocitos, macrófagos y células dendríticas Receptores de N-formil metionina Reconocen péptidos que poseen residuos de N-formilmetionina característico de bacterias Receptores con dominios de reclutamiento de caspasas (CARD) Llevan a la activación de vías similares a los TLRs Receptores Celulares NLRs (NACHT-LRRs) Receptores citoplasmáticos definidos por la presencia de ciertos dominios estructurales conservados. Detectan microorganismos intracelulares Los Nod-like receptors (NODs) y los NALPs son una subfamilia de los NLRs que reconocen peptidoglicano y activan una vía de señalización que lleva a la activación de NF-κΒ y AP-1 Componentes del Sistema Inmune Innato La consecuencia final de la activación de la respuesta inmune innata es la INFLAMACION Esta activación lleva al reclutamiento de leucocitos así como a la extravasación de varias proteínas plasmáticas al sitio de infección con la consecuente activación de dichos leucocitos Componentes del Sistema Inmune Innato Componentes del Sistema Inmune Innato Componentes del Sistema Inmune Innato Barreras epiteliales: barreras físicas Tres interfases principales con el ambiente: Piel Mucosa respiratoria Mucosa intestinal No todo es tan simple……. Componentes del Sistema Inmune Innato El epitelio puede producir péptidos antimicrobianos que se clasifican en dos familias estructuralmente diferentes Componentes del Sistema Inmune Innato Dos tipos de péptidos anti-microbianos: Defensinas: pequeños péptidos catiónicos de entre 29 y 34 aminoácidos que se clasifican de acuerdo al tipo de enlace disulfuro intra-cadena. Son producidas en general en forma constitutiva por células epiteliales de superficies musosas y leucocitos granulosos entre ellos los neutrófilos, NK y linfocitos T citotóxicos. Su acción es directa, es decir son tóxicos para los microorganismos y poseen un efecto inflamatorio. Componentes del Sistema Inmune Innato Dos tipos de péptidos anti-microbianos: Cathelicidins: producidas por neutrófilos y varias barreras epiteliales incluyendo la piel, células de la mucosa intestinal y respiratoria. Se traduce como un precursor de dos dominios que es luego clivado en dos polipéptidos, ambos con propiedades protectivas. Tanto la producción como el procesamiento son estimuladas por la presencia microbiana o citoquinas inflamatorias. Poseen actividad anti-microbiana directa y de activación leucocitaria. Componentes del Sistema Inmune Innato Linfocitos intraepiteliales Reconocen PAMPs y actúan como parte del sistema inmune innato. Frente al estímulo con componentes microbianos se activan y secretan citoquinas, activan la fagocitosis y destruyen células infectadas. Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Las células efectoras mas numerosas del sistema inmune innato son las derivadas de médula ósea que circulan por la sangre y migran hacia los tejidos. Neutrófilos Fagocitos mononucleares Linaje mieloide Células dendríticas Linfocitos intraepiteliales NK Linaje linfocitario Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Fagocitos Su función es identificar, microorganismos invasores ingerir y destruir Fases del proceso fagocítico: Reclutamiento al sitio de infección Reconocimiento del microorganismo Ingestión mediada por fagocitosis Destrucción del microorganismo en el fagocito Adicionalmente los fagocitos pueden producir citoquinas que potencian la respuesta inmune innata y adaptativa Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Mecanismos de destrucción Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Neutrófilos Vida media corta (6 hr). Si no es reclutado al sitio de inflamación en ese período entra en apoptosis Leucocitos polimorfonucleares Son los mas abundantes de los glóbulos blancos circulantes Núcleo lobular El citoplasma posee gránulos de dos tipos: a) Gránulos específicos b) Gránulos azurofílicos a) Contienen lisozima, colagenasa y elastasa mayoritariamente b) Son lisosomas con enzimas líticas y defensinas Neutrófilos Expresan un abanico de receptores que reconocen diversos PAMPs, entre ellos TLR-1 al 10 y lectinas de tipo C como el receptor de manosa entre algunos Expresan receptores para citoquinas y quimiocinas que le permiten detectar la presencia de un foco infeccioso de forma indirecta Dos mecanismos citotóxicos: a) Dependiente de la producción de especies oxidantes (intermediarios reactivos del oxígeno, IRO) b) Independiente del oxígeno y mediado por la acción de diversas enzimas y sustancias Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Fagocitos mononucleares Función central en la inmunidad innata y adaptativa Grupo de células que provienen de un mismo linaje Función principal: FAGOCITAR Se originan en médula, circulan por el torrente sanguíneo y llegan a los tejidos donde maduran y se activan Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Proceso de maduración de los fagocitos mononucleares Los macrófagos pueden dividirse en el sitio donde hay inflamación. Son células dominantes en las etapas tardías de la respuesta inmune innata Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Monocito en sangre Macrófago activado Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Células dendríticas Descubiertas por Ralph Steinman en 1972 Células fagocíticas que poseen extensas proyecciones de la membrana plasmática Se encuentran distribuidas en varios tejidos Subtipo celular crucial para una respuesta inmune innata robusta y una eficiente respuesta adaptativa Expresan receptores innatos y responden a la presencia de microorganismos secretando citoquinas Capturan antígenos microbianos y los presentan a linfocitos-T Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Células dendríticas Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Células dendríticas Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria Células dendríticas presentando antígenos a linfocitos-T Proceso de fagocitosis Es un proceso activo que consume energía y le permite al fagocito ingerir partículas de gran tamaño (>0.5 μm de diámetro) El fagocito destruye la partícula fagocitada en una vesícula aislada del resto de la célula El reconocimiento del patógeno se realiza por medio de receptores en el fagocito (Lectinas de tipo C y receptores “scavenger”) Proceso de fagocitosis Algunos patógenos evitan muy eficientemente la degradación en los fagocitos Salmonella y Yersinia: citotóxicos para macrófagos Mycobacterium: evita la degradación y replica en el macrófago Algunos patógenos evitan muy eficientemente la degradación en los fagocitos Brucella y Legionella: evitan la fusión de la vacuola que las contienen con el lisosoma y redirigen el tráfico intracelular hacia el retículo endoplásmico donde replica activamente Listeria y T.cruzi: destruyen la membrana de la vacuola y escapan al citoplasma. Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección Frente a un proceso infeccioso existe un reclutamiento activo de neutrófilos y monocitos desde el torrente sanguíneo hacia el sitio de la infección Este proceso de reclutamiento involucra diversos pasos que van desde la adherencia del leucocito circulante a la superficie luminal del endotelio hasta la migración a través de la pared del vaso. Se puede dividir en 4 pasos y cada uno involucra diferentes moléculas efectoras: 1- “Rolling” del leucocito sobre el endotelio mediada por selectinas 2- Aumento de la afinidad de las integrinas mediada por quimiocinas 3- Adhesión estable del leucocito al endotelio 4- Transmigración del endotelio Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección 1- “Rolling”. Macrófagos que han encontrado un microorganismo producen citoquinas que inducen la expresión de proteínas llamadas selectinas en las células del endotelio. Tres tipos de selectinas: P, E y L Las selectinas son producidas tanto por el endotelio como por los leucocitos La afininidad de la unión selectinaselectina es baja ROLLING Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección 2- Aumento de la afinidad de unión: integrinas. En respuesta a la presencia de ciertas citoquinas (TNF, IL-1), macrófagos, células del endotelio y otros tipo celulares producen quimiocinas. Quimiocinas: citoquinas con la capacidad para atraer células Integrinas: moléculas de adhesión que se expresan tanto en leucocitos como en las células del endotelio Las quimiocinas y citoquinas aumentan la afinidad de las integrinas por sus receptores Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección 3- Estabilización de la unión al endotelio. Las citoquinas producidas en la zona infectada promueven el aumento de la expresión de los ligandos de integrinas en el endotelio. Los leucocitos se adhieren con mayor afinidad al endotelio 4- Transmigración. En esta última etapa las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adheridos al endotelio promoviendo su migración siguiendo el gradiente químico. Esto promueve la extravasación y la acumulación celular en el sitio infectado. Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección ACUMULACION LEUCOCITARIA EN LA ZONA INFECTADA: INFLAMACION Células NK (Natural Killer) Linaje de células relacionadas a los linfocitos. De naturaleza hematopoyética Constituyen entre el 5 y el 20% de las células mononucleares en sangre y bazo Son capaces de lisar células blanco (citotóxicos) sin necesidad de activación adicional (diferente de los linfocitos CD8+) Secretan IFN-γ que activa macrófagos Morfológicamente parecen linfocitos grandes con numerosos gránulos citoplasmáticos Reconocen las células blanco mediante receptores que no pueden re-arreglarse Células NK (Natural Killer) FRENTE A LA ACTIVACION LAS CELULAS NK SON CAPACES DE LISAR LA CELULA BLANCO Capacidad lítica Secreción del contenido granular Activación de receptores de muerte (death receptors) Células NK (Natural Killer) Exocitosis vectorial del contenido granular Mediada por tres proteínas principales: Granzina B: serinoproteasa capaz de activar caspasa Perforinas: desestabiliza la membrana Seroglicina: proteína carrier Las tres proteínas forman un complejo ternario en la membrana Células NK (Natural Killer) Exocitosis vectorial del contenido granular ACTIVACION DESGRANULACION Complejo se libera de la membrana y es endocitado por la célula blanco En el endosoma baja el pH y el complejo se disocia Las perforinas forman un poro en la membrana del endosoma La granzina B se trasloca al citoplasma y activa caspasas desencadenando la apoptosis Células NK (Natural Killer) Activación de receptores de muerte (death receptors) Medidada principalmente por receptores Fas y su ligando FasL Célula NK en reposo Activación Almacena el FasL en el lisosoma FasL se trasloca a la superficie y se expresa como proteína de membrana INTERACCION FAS-FASL: APOPTOSIS Células NK (Natural Killer) Como reconocen las células blanco? La activación depende del balance entre señales que son iniciadas por receptores activadores y receptores inhibidores Poseen una amplia variedad de receptores Como regla general se puede decir que las señales de activación deben ser bloqueadas por señales inhibitorias para que las NK no ataquen células normales Células NK (Natural Killer) La unión al receptor inhibitorio activa una fosfatasa que contrarresta la quinasa activada por el receptor activador El receptor inhibitorio reconoce en la célula blanco al receptor CMH clase I. Células NK (Natural Killer)
0
Anuncio
Documentos relacionados
Descargar
Anuncio
Añadir este documento a la recogida (s)
Puede agregar este documento a su colección de estudio (s)
Iniciar sesión Disponible sólo para usuarios autorizadosAñadir a este documento guardado
Puede agregar este documento a su lista guardada
Iniciar sesión Disponible sólo para usuarios autorizados