Disfunción endotelial y nefropatía diabética

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COMPLICACIONES CRÓNICAS
H
Disfunción endotelial y
nefropatía diabética
an pasado alrededor de 25 años desde que ya no se
considera al endotelio vascular el recubrimiento pasivo
interpuesto entre la sangre y el árbol vascular, sino como
el órgano más extenso del organismo humano, con un peso
aproximado de 1,800 g y una superficie de alrededor de 1,500
m2 que cumple importantes funciones como:
Luis Javier Pale Torres
Médico internista certificado.
Hospital General de Balbuena, Secretaría de Salud del Distrito Federal.
Hospital General Regional núm. 1 Dr. Carlos McGregor, Instituto Mexicano
del Seguro Social.
lCreación de una superficie no trombogénica que le permite a la sangre circular libremente por el interior de los
vasos sanguíneos.
lMantenimiento del tono vascular y, por tanto, de la
presión arterial mediante la liberación de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras.
lMantenimiento y renovación de la arquitectura vascular
(angiogénesis).
lRegulación del equilibrio entre la coagulación y la fibrinolisis.
lRegulación de la composición de la matriz subendotelial.
lControl del crecimiento y la migración de la fibra muscular lisa vascular subyacente.
lControl de la permeabilidad a sustancias y células durante la respuesta inflamatoria.4,8,9 Figura 1
El endotelio también produce, entre otros tantos elementos, trombomodulina, activador tisular del plasminógeno y
glucosaminoglucanos del tipo heparán sulfato, que garantiza una hemorreología normal y, por el contrario, sustancias
trombogénicas, como el inhibidor del activador tisular del
plasminógeno, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina
1 y factor tisular.11
Así, el endotelio se considera hoy un órgano perteneciente
al sistema neuroendocrino difuso, cuyas células ejercen funciones vasodilatadores y vasoconstrictoras, anticoagulantes
y procoagulantes, antiinflamatorias y proinflamatorias,
proliferativas y antiproliferativas, angiogénicas y antiangio-
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Vasodilatación
Factores
antiproliferativos
Mecanismos
antiaterogénicos
Endotelio
Sustancias
antitrombóticas
y antiagregantes
Efectos
antiinflamatorios
Disfunción endotelial
Hipertrofia Inflamación
vascular
VasoTrombosis
constricción
Ruptura de
placa
Figura 1. Funciones del endotelio.
génicas, inmunes y autoinmunes, y autocrinas, paracrinas y
endocrinas; y sintetizan moléculas con funciones vasoactivas
y hormonales, neuropéptidos, neurotrasmisores, citocinas
(TNF-alfa e IL-1); factores de crecimiento, como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de
fibroblastos (EGF); factores quimioatrayentes, como la proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1); moléculas de
adhesión celular (MAC), como la molécula de adhesión celular
vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1
(ICAM-1), la molécula de adhesión plaquetoendotelial-1
(PCAM-1) y las selectinas E y P; y receptores de membrana,
lo que contribuye a convertirlo en el órgano más versátil del
organismo humano.4,11,12
El endotelio es una monocapa de células que recubre la pared
luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la
pared vascular, ejerce un papel central como sensor y trasmisor
de señales.11,13
Las células endoteliales, mediante un programa de expresión génica y una síntesis y procesamiento de proteínas
altamente regulable, son capaces de detectar los cambios físicos (estrés mecánico hemodinámico) y químicos
(liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos
en respuestas funcionales adaptativas. Esta capacidad de
adaptación le confiere un papel decisivo en la regulación
de la homeostasis vascular.4,13
Sx Cardiometabólico Diabetes
Factores que pueden modificar las
funciones del endotelio
Disfunción endotelial. La disfunción endotelial es un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen
endotelial que predispone a la inflamación, vasoconstricción e
incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar
la aterosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis.16,17
En las últimas décadas se ha demostrado que los factores de
riesgo coronario bien conocidos (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, tabaquismo, diabetes, hipertensión,
etc.) y otros factores emergentes (radicales libres de oxígeno,
homocisteína, infecciones, déficit estrogénico, etc.) producen
disfunción endotelial.1,5
En otra definición se reconoce a la disfunción endotelial como la
pérdida de la capacidad del endotelio de modular las funciones
fisiológicas del lecho vascular. Los mecanismos responsables
de estas alteraciones pueden originarse por cambios en los
receptores o de las señales intracelulares de transducción o,
incluso, por modificaciones en la respuesta de las células diana
a los factores producidos por las células endoteliales. La disfunción endotelial no es homogénea en sus características ni
en su distribución; estos aspectos varían en dependencia de la
enfermedad que coexista y del lecho vascular afectado.10,11,13,14
El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada
por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macro-
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moléculas entre la sangre y la pared vascular. Este proceso se
realiza mediante un complejo sistema microvesicular compuesto por caveolas y un glucocálix.
(como la trombina, el lipopolisacárido o las lipoproteínas)
producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial.1,4,11,13
El glucocálix endotelial es una capa constituida por glucosaminoglicanos, proteoglicanos y glucoproteínas que forma parte
del endotelio de todos los vasos sanguíneos, al que cubre en
su cara luminal. A pesar de que esta tenue estructura se ha
observado apenas desde hace pocas décadas, se conoce su
participación en la fisiología vascular, particularmente en la
del endotelio. La importancia del glucocálix endotelial en las
enfermedades que involucran los vasos sanguíneos se apoya
en: a) diversos factores de riesgo de enfermedades vasculares (arteriales, venosas, microvasculares) capaces de dañar el
glucocálix; b) el deterioro del glucocálix produce alteraciones
comunes a las que ocurren en esas enfermedades vasculares; c)
el tratamiento con glucosaminoglicanos específicos restablece
el glucocálix y tiene aplicaciones terapéuticas en algunos padecimientos vasculares.
Disfunción endotelial y nefropatía diabética. La activación
del endotelio implica la expresión-secreción de citocinas, como
la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados
de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos
[MCP-1]), y la exposición a proteínas de superficie que actúan
como moléculas de adhesión para receptores específicos de
leucocitos circulantes. En la actualidad se conocen diversas
moléculas de adhesión, que se agrupan fundamentalmente en
dos familias: selectinas, como la E y la P, denominadas así por
su similitud estructural con las lectinas, y las proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como las
moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas 1, 2
y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3).
Las alteraciones del glucocálix endotelial parecerían ser decisivas en la fisiopatología de ciertas enfermedades de las arterias
(aterosclerosis), de las venas (enfermedad venosa crónica) y de
la microcirculación (complicaciones diabéticas microangiopáticas y de la nefropatía diabética).
Ciertos factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia, hiperglucemia e hipernatremia deterioran y
adelgazan el glucocálix endotelial.1
La hiperglucemia causa disfunción endotelial dosis-dependiente, incrementa la producción de especies reactivas de
oxígeno y reduce la respuesta a las fuerzas de tensión. La disminución de la respuesta a estas fuerzas parece deberse a que
la hiperglucemia, al dañar el glucocálix, afecta las propiedades
mecanotransductoras que trasmiten la información a las células endoteliales. Esta alteración de la respuesta también puede
explicar, al menos en parte, la mayor incidencia de enfermedad
cardiovascular en los diabéticos.1,13
El incremento de la permeabilidad endotelial parece estar
vinculado con un proceso de contracción celular mediado por
el calcio y con una desorganización del citoesqueleto celular.
Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos
Sx Cardiometabólico Diabetes
Las moléculas de adhesión actúan como ligandos de las integrinas que se encuentran en las membranas de los leucocitos.
El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los
leucocitos sobre la superficie endotelial, la posterior adhesión
y finalmente su transmigración. La fase de rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos
y las moléculas de adhesión expresadas por el endotelio. El
rodamiento representa la interacción entre los leucocitos y las
selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan
otras moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas, como ICAM y VCAM.5,6,9
El óxido nítrico es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula mayor número de procesos homeostáticos
locales. El óxido nítrico puede clasificarse como una molécula
ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML,
antioxidante e inhibidor de la expresión de moléculas de adhesión y de la adhesión de monocitos. Por tanto, mediante la
alteración de la producción de óxido nítrico endotelial se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el
inicio de lesiones ateroscleróticas. La disminución de la dilatación dependiente del óxido nítrico es la manifestación más
temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes
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con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria.18
temprana de la nefropatía diabética, pero también ocurre en
individuos sin diabetes mellitus.10
La alteración de la dilatación dependiente del endotelio por la
hipercolesterolemia también puede deberse a la disminución
de la biodisponibilidad de óxido nítrico, ésta puede ser el resultado de la acción de las LDL en diferentes ámbitos: a) reducción
neta de la actividad de la enzima que regula la producción de
óxido nítrico, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debida a la inhibición de los valores de ARNm y la proteína de esta
enzima, como se ha observado in vitro en respuesta a LDLox, y
valores aterogénicos de LDL nativas; b) aumento de la fracción
de eNOS unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a la regulación por calcio-calmodulina; c) incremento de la degradación
de óxido nitrico y, finalmente, d) aumento de la inhibición
competitiva de la formación de óxido nítrico por un inhibidor
endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]).18,21 Figura 2
La proteinuria es un aspecto característico de la nefropatía
diabética, independientemente relacionada con la elevación
de marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva y el
factor de necrosis tumoral alfa, que son moléculas de adhesión
endotelial.19,21
En la diabetes está bien definido el mecanismo que produce la
lesión endotelial: la nefropatía diabética confiere un riesgo adicional de enfermedades cardiovasculares. En efecto, la enfermedad
renal crónica, definida como una tasa de filtración glomerular de
menos de 90 mL/min durante más de tres meses.2,3
Está claro que el aumento de la prevalencia de disfunción
endotelial en pacientes con nefropatía diabética está estrictamente relacionado con la disminución de la tasa de filtración
glomerular, además de otros mecanismos involucrados.2,10
La microangiopatía es típicamente una consecuencia de la
diabetes mellitus y se manifiesta, sobre todo, como nefropatía, retinopatía y neuropatía. La microalbuminuria es una fase
Hipertensión
Diabetes mellitus 2
La relación existente entre la proteinuria y el daño endotelial es aún
desconocida, y quizá no existe, simplemente que la proteinuria es
un marcador de daño endotelial. Sin embargo, se han pasado por
alto e inadvertidos los péptidos vasoactivos, como la adiponectina
urinaria, que está relacionada con el daño endotelial, incluso en pacientes con proteinuria y función renal conservada.10
La microalbuminuria es un importante factor de riesgo cardiovascular en la población general y es el paso inicial a la
nefropatía diabética. La excreción de albúmina urinaria, incluso en individuos no diabéticos, guarda una relación con la
aterosclerosis en arterias de mediano calibre, se asocia con
disfunción endotelial sistémica y puede observarse en diversas
condiciones asociadas con daño endotelial.8,9,15,19
En la actualidad se propone que el glucocálix dañado por especies reactivas de oxígeno y por factor de necrosis tumoral alfa
(incrementados en la hiperglucemia) es la mejor explicación de
la microalbuminuria en ausencia de daño renal observable al
microscopio.1,21
Efectivamente, el deterioro del glucocálix, inducido por hiperglucemia, quizá esté mediado por estrés oxidativo porque
Dislipidemia
Disfunción endotelial
↓Síntesis de ON
Inflamación
↑Vasoconstricción
↑Trombosis
↑Producción
superóxido
↑Adhesión
leucocitos
↑Permeabilidad
endotelial
↑Formación de
células espumosas
↑Activación de
células T
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↑Endotelina
↑Angiotensina
Vasoconstricción
Movilización de
calcio
Figura 2. Resultados de la alteración del endotelio.
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puede impedirse con un poderoso antioxidante, la N-acetilcisteína. La fuente de las especies reactivas de oxígeno podría ser
la producción mitocondrial del radical superóxido en la misma
célula endotelial, como consecuencia de la hiperglucemia, en
forma directa y a través de la activación de varias vías metabólicas, o bien proveniente de los neutrófilos activados, porque
la degradación enzimática del glucocálix se acompaña de
incremento en la adhesión endotelial y activación de los neutrófilos.1,2,4,18,21
mecanismos complejos, incremento del estrés oxidativo, fenómeno que está íntimamente ligado a la aparición de disfunción
endotelial en los individuos que padecen diabetes mellitus.
La hiperglucemia crónica se asocia con aumento de la formación
de productos avanzados de la glucosilación e hiperactividad del
complejo aldosa reductasa-proteína cinasa C que provoca, por
Las alteraciones que ocasionan la disfunción endotelial no
necesariamente ocurren al mismo tiempo y dependen de las
propiedades intrínsecas de las moléculas endoteliales.
En el caso específico de la diabetes tipo 1 la hiperglucemia
juega un papel fundamental en la aparición de disfunción
endotelial, por lo que se ha encontrado una importante asociación de ésta con el mal control metabólico y el tiempo de
evolución prolongado en este tipo de diabetes.6,7,11
ConcluConclusiónones
El gran problema de salud pública en México es la diabetes mellitus;
uno de sus desenlaces fatales es la insuficiencia renal crónica. Este
padecimiento, a pesar de deberse al daño ocasionado por la persistencia de
hiperglucemias, no es propiamente el que desencadena el daño renal, sino
la lesión endotelial. El conocimiento de la fisiopatología de la disfunción
endotelial ayuda a conocer hasta qué punto somos responsables de
perpetuar esa lesión y en qué forma podemos ayudar a reparar ese daño.
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