Inflamacio´ n siste´ mica como nexo de unio´ n entre la enfermedad

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Med Clin (Barc). 2012;139(10):441–442
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Editorial
Inflamación sistémica como nexo de unión entre la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y sus comorbilidades
Systemic inflammation as a link between chronic obstructive pulmonary disease
and its comorbidities
Elisabet Martı́nez-Cerón * y Rodolfo Álvarez-Sala
Servicio de Neumologı´a, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, España
Las enfermedades crónicas suponen un reto importante de la
medicina actual, tanto por el aumento progresivo de la edad
media poblacional, como por el coste anual dedicado a ellas. Se
estima que el 25% de los pacientes mayores de 65 años presentan
2 procesos crónicos, cifra que aumenta hasta un 40% en los que
superan los 75 años de edad1. Los procesos crónicos más
frecuentes a los que nos referimos son la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la diabetes mellitus y la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC)2,3.
La EPOC es una afectación prevenible y tratable cuya causa
principal es el humo de tabaco, que produce una obstrucción
progresiva poco reversible al flujo aéreo y que se asocia a una
inflamación sistémica4. Debido al carácter sistémico de la
inflamación asociada, se han propuesto nuevas definiciones para
la EPOC, como «sı́ndrome inflamatorio sistémico», enfatizando la no
exclusividad de la afectación pulmonar5 y la asociación habitual
secundaria con otras comorbilidades. Las enfermedades más
frecuentes en los pacientes con EPOC son las afectaciones
cardiovasculares, el cáncer pulmonar, las alteraciones nutricionales, las disfunciones musculoesqueléticas, la anemia y la
depresión. Además, todas ellas tienen un efecto negativo sobre el
pronóstico global y sobre la calidad de vida de los pacientes6.
Cada vez más autores7–9 afirman que la inflamación sistémica
es el punto de partida para explicar la relación de la EPOC con otras
enfermedades crónicas. El cı́rculo patológico de hipoxia-inflamación-estrés oxidativo es el más aceptado por la comunidad
cientı́fica a la hora de explicar esta asociación.
La inflamación pulmonar, que principalmente se debe al humo
de tabaco, origina a nivel local un aumento de citocinas
inflamatorias, neutrófilos, macrófagos y linfocitos T. Esta activación provoca un daño celular y tisular que da lugar a una respuesta
inmune, y desestabiliza los compuestos de la matriz extracelular
pulmonar con la consecuente ruptura y liberación de diversos
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.
03.033
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (E. Martı́nez-Cerón).
mediadores inflamatorios10. Por último, estas sustancias inflamatorias desencadenarán la respuesta inmune adaptativa frente a
patógenos concretos11. Todo este complejo proceso da lugar a la
remodelación de las vı́as respiratorias, el engrosamiento de sus
paredes y la destrucción de los alvéolos, lo que origina un aumento
de resistencia al paso del aire y la alteración ventilatoria
caracterı́stica del enfisema pulmonar.
Pero este proceso inflamatorio no solo se observa a nivel local,
también se detectan en la circulación sistémica sustancias
desencadenadas por la inflamación. Algunos investigadores12
han relacionado la presencia de la EPOC con el aumento de
diversos marcadores inflamatorios sistémicos, como la proteı́na C
reactiva (PCR) y su versión de alta sensibilidad (esto es
especialmente evidente en pacientes con enfermedad cardiovascular asociada), el fibrinógeno, los leucocitos, el factor de necrosis
tumoral a (TNF-a) y las interleucinas (IL) 6 y 88,12,13.
En esta lı́nea, Noguera et al.14 observaron que los neutrófilos de
los pacientes con EPOC estables tienen una mayor expresión en su
superficie de CD11b/CD18 que los controles sanos y, además, estos
neutrófilos en la EPOC liberan mayor cantidad de reactantes
oxidativos que en los pacientes no fumadores y en fumadores sin
enfermedad.
Del mismo modo, la función de los monocitos en los pacientes
con EPOC también está alterada. Estas células liberan gran cantidad
de MMP9, IL-6 y MCP1 y desarrollan mayor activación del factor
NF-kb, que a su vez perpetúa la acción, ya que el factor NF-kb es
un activador de los monocitos circulantes15. Ası́ mismo, NF-kb
interviene la génesis de la debilidad muscular en estos enfermos
mediante la inhibición de la expresión del gen MyoD, el cual regula
la sı́ntesis y reparación de las miofibrillas16.
Por otro lado, la IL-1, la IL-6 y el TNF-a inducen la expresión
génica y la sı́ntesis hepática de la PCR. De igual forma, la vı́a TNF-a
activada en la EPOC contribuye con el desarrollo de la hipertensión
pulmonar y el deterioro de la musculatura accesoria de la
ventilación que induce la pérdida de la masa magra en pacientes
con EPOC y la subsiguiente disfunción del músculo.
Quizás la PCR haya sido el mediador inflamatorio sistémico
más estudiado, está aumentada en pacientes con EPOC tanto en
fase estable como en las exacerbaciones17,18. En ambos casos se
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.05.011
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E. Martı´nez-Cerón, R. Álvarez-Sala / Med Clin (Barc). 2012;139(10):441–442
encuentra elevada19,20 y se han podido relacionar sus valores altos
con un menor volumen espiratorio forzado en el primer segundo
(FEV1). También se ha mostrado asociación inversa entre los
valores de PCR y el estado de salud o la resistencia al ejercicio
programado. Recientemente, Solanes et al.20 no solo confirmaron la
relación inversa entre PCR, función pulmonar y calidad de vida,
sino que también detectaron mayores valores de este mediador en
relación con el consumo de tabaco activo y con el incremento de las
exacerbaciones. En cuanto al dato de estas, hay que tener en cuenta
que varios de estos pacientes tenı́an comorbilidad cardiovascular.
Este es un hecho importante, ya que la PCR elevada también se
aprecia en pacientes con enfermedad cardiovascular estable y
diabetes mellitus, que son 2 de las comorbilidades más frecuentes
en la EPOC. Por tanto, puede existir un cierto grado de confusión a
la hora de interpretar estos resultados.
Todos estos datos apoyan que la inflamación sistémica está
presente en la etiopatogenia de la EPOC y que probablemente
pueda ser la causa o el nexo de unión entre este proceso y sus
comorbilidades.
Desde nuestro punto de vista, esta hipótesis abre un gran
abanico de nuevas posibilidades terapéuticas, a nivel pulmonar21 e,
incluso, desde el punto de vista multiorgánico. Ya se dispone de
fármacos antiinflamatorios locales como el inhibidor de la
fosfodiesterasa 4, el roflumilast, que mejora la función pulmonar
y disminuye el número de exacerbaciones, siendo especialmente
eficaz en pacientes con EPOC que tienen un FEV1 inferior al 50% y
con 2 o más exacerbaciones al año22.
Sin embargo, no solo hemos de considerar la posibilidad de
actuar frente a la inflamación local, sino también sobre la
sistémica. Es posible que el control de esta dé lugar a un beneficio
clı́nico, pero aún no disponemos de evidencia en ensayos clı́nicos.
En esta lı́nea, Loza et al.23 valoraron una cohorte de 160 pacientes
con EPOC frente a 2 cohortes de pacientes sanos, 50 y 109,
respectivamente. De todos ellos se obtuvieron muestras sanguı́neas para analizar diversos mediadores de inflamación sistémica
en el momento basal y a las 24 semanas tras la administración de
infliximab (anticuerpos anti-TNF-a) o del placebo, según aleatorización. Con este trabajo se concluye que aunque la EPOC tiene
una base inflamatoria sistémica comprobada, el tratamiento con
infliximab no la modificaba, ni tampoco tenı́a impacto sobre la
clı́nica de estos pacientes. Los autores23 justifican estos resultados
basándose en la gran cantidad de mediadores de la inflamación
presentes en la EPOC; probablemente actuando solo sobre uno de
ellos, los resultados no sean los esperados.
Otros fármacos, cada vez más empleados en pacientes
pluripatológicos, son las estatinas. Estas parecen tener un efecto
terapéutico antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodulador24, y a pesar de haberse encontrado beneficios en su uso por
pacientes EPOC con comorbilidades, no se pueden sacar conclusiones definitivas hasta conseguir evidencias cientı́ficas con
protocolos prospectivos y controlados.
Por último, publicaciones recientes25 confirman la activación de
la vı́a ciclooxigenasa y la sobreexpresión de la isoforma 2 de la
ciclooxigenasa (COX-2) en la EPOC. La hipótesis de la posible
asociación entre EPOC, cáncer de pulmón y sobreexpresión de la
COX-2 hace que también se pueda pensar en un método
de prevención de las mismas o, incluso, en una futura vı́a de
tratamiento.
Con los datos expuestos, se puede mantener que la inflamación
sistémica es uno de los pilares fundamentales de la EPOC y de sus
comorbilidades. No obstante, todavı́a nos queda mucho camino por
recorrer a la hora de investigar el verdadero origen de dicha
inflamación y de esta forma conseguir nuevos fármacos especı́ficos
para esta posible diana terapéutica.
La puesta en marcha de investigaciones encaminadas a
encontrar un marcador sistémico inflamatorio que caracterice a
los pacientes con EPOC, desde el punto de vista pronóstico ası́ como
terapéutico, es de vital importancia para el mejor tratamiento
multidimensional de estos enfermos. Sin embargo, todavı́a hay
factores de confusión comunes, como el efecto del tabaco y la
enfermedad cardiovascular, que habrá que aclarar con nuevos
estudios que tengan en cuenta estas circunstancias.
Financiación
Trabajo parcialmente financiado por el Fondo de Investigación
Sanitaria (PI 10/02089).
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