amenorreas - Montpellier
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AMENORREAS Aproximación al diagnóstico y tratamiento Dr. Manuel Nölting Médico de Planta y Jefe de la Sección Endocrinología Ginecológica - División Ginecología Hospital de Clínicas José de San Martín - UBA. Docente de Ginecología y Jefe de Trabajos Prácticos - Cátedra de Ginecología Hospital de Clínicas José de San Martín - UBA. Miembro de la Comisión Directiva d ela Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva “SAEGRE” Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Buenos Aires “SOGIBA” AMENORREAS Aproximación al diagnóstico y tratamiento 2 INDICE Introducción................................................................................................................. Desarrollo Gonadal ..................................................................................................... Fisiología..................................................................................................................... Enfoque práctico para el manejo y aproximación al diagnóstico de las amenorreas ............................................................................... Amenorreas Primarias: Clasificación etiológico-clínica .............................................. Grupo I............................................................................................................. Grupo II............................................................................................................ Grupo III........................................................................................................... Grupo IV .......................................................................................................... Características Clínicas de los cuadros de Amenorreas Primarias............................ Grupo I: Síndrome de Ovarios Poliquísticos ................................................... Grupo I: Criptomenorreas................................................................................ Grupo II: Insensibilidad a los Andrógenos....................................................... Grupo II: Síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser.......................................... Grupo III: Síndrome de Ovario Resistente ...................................................... Grupo III: Anormalidades cromosómicas......................................................... Grupo III: Síndrome de la silla turca vacía ...................................................... Grupo III: Hiperprolactinemia........................................................................... Grupo III: Hipogonadismo Hipogonadotrófico Idiopático................................. Grupo III: Ejercicio Intenso .............................................................................. Grupo III: Restricción calórica ......................................................................... Grupo III: Anorexia Nerviosa ........................................................................... Grupo III: Bulimia............................................................................................. Grupo III: Síndrome de Kallman..................................................................... Grupo III: Síndrome de Laurence-Moon- Biedl ............................................... Grupo III: Síndrome de Bardet-Biedl ............................................................... Grupo III: Síndrome de Babinsky-Frohlich ...................................................... Grupo III: Histiocitosis X .................................................................................. Grupo IV: Hiperplasia Suprarrenal Congénita ................................................. Grupo IV: Síndrome de Cushing ..................................................................... Grupo IV: Tumores Funcionantes ováricos y suprarrenales ........................... Amenorreas Secundarias ........................................................................................... Características Clínicas de los cuadros de Amenorreas secundarias ....................... Síndrome de Sheehan ................................................................................................ Síndrome de Asherman .............................................................................................. Falla Ovárica Prematura ............................................................................................. Hipotiroidismo ............................................................................................................. Hipertiroidismo ............................................................................................................ Diagnóstico ................................................................................................................. Conclusiones............................................................................................................... Bibliografía .................................................................................................................. Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 pág. 4 pág. 4 pág. 6 pág. 7 pág. 8 pág. 9 pág. 10 pág. 10 pág. 11 pág. 12 pág. 12 pág. 14 pág. 15 pág. 16 pág. 17 pág. 17 pág. 19 pág. 20 pág. 23 pág. 23 pág. 24 pág. 24 pág. 25 pág. 25 pág. 25 pág. 26 pág. 27 pág. 27 pág. 28 pág. 29 pág. 29 pág. 31 pág. 31 pág. 31 pág. 32 pág. 33 pág. 35 pág. 36 pág. 36 pág. 38 pág. 39 3 Metabolismo P/Ca AMENORREAS: Aproximación al diagnóstico y tratamiento INTRODUCCIÓN Se define como Amenorrea a la ausencia o falta de menstruación en cualquier momento de la vida de una mujer, fuera de las situaciones fisiológicas, tales como: niñez, embarazo y postmenopausia, generando habitualmente una gran preocupación, no sólo para la mujer, sino también, en ocasiones, para el médico tratante. La amenorrea constituye un síntoma común que responde a diferentes entidades fisiopatológicas. En consecuencia, es fundamental realizar un diagnóstico oportuno y preciso basado en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos que regulan el ciclo menstrual, así como de las alteraciones genéticas y endocrinológicas, que podrían estar relacionadas con este cuadro. Las Amenorreas se clasifican, de acuerdo al momento de aparición, en dos grandes grupos: • Amenorreas Primarias: Ausencia de sangrado uterino espontáneo (menarca) antes de los 18 años de edad, (para algunos autores, 16 años). • Amenorreas Secundarias: Ausencia de menstruaciones, en mujeres que previamente tuvieron al menos una menstruación normal, por un período mayor a 90 días o tres meses. Cabe destacar que la diferenciación entre amenorrea primaria y secundaria, de acuerdo al momento de aparición, sólo es útil para orientar el diagnóstico hacia trastornos que son más comunes en estas circunstancias. No obstante ello, existe suficiente superposición entre ambas categorías como para necesitar un conocimiento claro de los pasos diagnósticos apropiados en la investigación de la amenorrea. El conocimiento de la fisiología, etiopatogenia y sintomatología acompañante de toda amenorrea, facilita el abordaje diagnóstico y terapéutico. La evaluación clínica de los caracteres sexuales primarios y secundarios, permite determinar la presencia o ausencia de útero y/o vagina, y la influencia de los esteroides sexuales sobre los tejidos efectores en épocas pasadas; por ejemplo: desarrollo mamario, distribución grasa, pilosidad, etc. DESARROLLO GONADAL Para que ocurra la primera menstruación (menarca) es necesario un correcto desarrollo gonadal (Fig. 1). La integridad del cromosoma X es de fundamental importancia en el desarrollo, dado que alteraciones numéricas o estructurales, o bien génicas (Cuadro 1), resultarán en la aparición futura de una amenorrea I o II. Esta situación comprometería el futuro reproductivo de las pacientes, y en ocasiones se acompaña de alteraciones somáticas, ocasionando un profundo impacto en la esfera psíquica y social. 4 Figura 1: Desarrollo Gonadal Cuadro 1: Anomalías del Cromosoma X • Anomalías Numéricas: 45X0. Mosaicismos (45X/46XX; 46XX/47XXX) • Anomalías Estructurales: Deleciones - translocaciones. (Región Xq13-q26: “región crítica” para una función ovárica normal.) • Anomalías Génicas: Genes del cromosoma X candidatos para F.O. (falla ovárica): - POF I (xq21.3-q27) - POF II (Xq13.3-q21.1) - FRAXA (SFX): Síndrome X frágil - SOX3 (homólogo del SRY del varón) - ZFX (homólogo del ZFY del varón) - otros Las células germinales se originan en el endodermo del saco vitelino, cerca del extremo caudal del embrión. (1) Las células germinales emigran por movimientos ameboides siguiendo el mesenterio dorsal del intestino posterior, llegando a las gónadas primitivas al comienzo de la quinta semana de desarrollo y en la sexta semana invaden las crestas genitales. (2) Las células germinales premeióticas conocidas como ovogonias comienzan la proliferación, acercándose el número total de ovogonias a 10.000, entre las semanas 6 a 7 de la gestación. Entre la 7a y la 8a semana, se completa la etapa indiferenciada de las células germinales primordiales y aparecen los Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 5 Metabolismo P/Ca primeros signos de diferenciación ovárica, aumentando el número total de ovogonias a 600.000. Desde este momento la población de ovogonias está sujeta a tres procesos simultáneos: mitosis, meiosis y atresia de las ovogonias. (3) Entre la 16a y 22a semana, luego de una rápida multiplicación se alcanza la cantidad de 6-7 millones de ovogonias (el máximo conseguido). A partir de esta etapa y hasta el nacimiento, comienza una declinación o pérdida de aproximadamente 5 millones (85%) de ovogonias por mecanismos de apoptosis (muerte celular programada), por lo tanto al momento del nacimiento, la reserva folicular es de aproximadamente 1 millón de folículos. Luego, en la vida postnatal se enlentece el mecanismo de atresia, y al momento de la menarca, las gónadas contienen aproximadamente 300.000 a 400.000 folículos, de los cuales ovularán no más de 400 en toda la vida reproductiva de la mujer. FISIOLOGÍA Para que ocurra un ciclo menstrual normal, es fundamental contar con un eje hipotálamo-hipofisario indemne. El Hipotálamo es la estructura encargada de sintetizar y secretar factor liberador de gonadotropina que actúa sobre una hipófisis capaz de responder a dicho estímulo, y a su vez, sintetizar y secretar gonadotrofinas. Ellas a su vez, estimularán al ovario, que responderá con la síntesis y secreción de hormonas esteroideas sexuales, que actúan sobre los órganos blancos efectores, como por ejemplo el endometrio, mama, etc. Finalmente, se deberá contar con un gonaducto permeable en toda su extensión, permitiendo así la exteriorización de un sangrado menstrual normal. Estas estructuras del eje están relacionadas a través de mecanismos de retroalimentación positiva o negativa (Figura 2). También existen íntimas relaciones entre el eje y otras estructuras glandulares (tiroides, adrenal, páncreas, tejido graso, sistema nervioso central) conformando un “cosmos” endocrino. Figura 2: Eje Hipotálamo-Hipofiso-Gonadal 6 Si a esto le sumamos los factores intraováricos, tales como factores de crecimiento, sistema renina-angiotensina, interleuquinas, el sistema enzimático citocromo P450, etc., relacionados por medio de mecanismos paracrinos y autocrinos, resulta cada vez más complejo comprender el funcionamiento de este intrincado sistema. Por lo tanto nos ha colocado frente a un verdadero “rompecabezas” difícil de descifrar. (Fig.3) Figura 3: Mecanismos endocrinológicos y su relación con el ovario Cabe destacar que la característica más notable del sistema reproductor femenino es la ausencia total de un estado de equilibrio, y paradójicamente, este “desequilibrio” es condición fundamental para un correcto funcionamiento de un ciclo sexual normal. Cuando este sistema alcanza un estado de “equilibrio” tiene lugar la anovulación crónica, y esto constituye un hecho de suma importancia, dado que aproximadamente el 80% de las amenorreas se asocian a esta situación. ENFOQUE PRÁCTICO PARA EL MANEJO Y APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE LAS AMENORREAS Un sangrado regular mensual presupone la presencia de ciclos ovulatorios. En cambio, los ciclos anovulatorios, se evidencian clínicamente, en general, por alteraciones en el ciclo que abarcan desde: oligomenorrea, polimenorrea y metrorragias funcionales, hasta amenorrea. Debido a que la anovulación crónica representa aproximadamente el 80% de las causas etiopatogénicas de ambos tipos de Amenorrea (primarias y secundarias), no tiene mucho sentido enfocarlos como entidades diferentes. Sin embargo, hay causas exclusivas de cada una de las Amenorreas, tales como: Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 7 Metabolismo P/Ca - Amenorrea I: genéticas, síndrome de Rokitansky–Kuster (útero rudimentario) y los raros casos de criptomenorrea como tabiques vaginales e imperforación himeneal (1-2 %). - Amenorrea II: patologías uterinas adquiridas (síndrome de Asherman: Sinequia uterina post-raspado), causas infecciosas (gonococcia-TBC), cirugías uterinas y síndrome de Sheehan (apoplejía hipofisaria post-parto). Del mismo modo, al hablar de anovulación crónica nos referimos a su “etiopatogenia” o “fisiopatología”, y cuando nos referimos a Amenorrea, estaremos hablando del cuadro “sintomático”. Es por ello, que ambos deben considerarse “simultáneamente” para lograr un diagnóstico adecuado. (4) Para arribar a un diagnóstico y desde el punto de vista práctico, resulta de capital importancia realizar las Pruebas de progesterona y/o de estrógenos. • Prueba de progesterona: consiste en la administración de 100 a 200 mg intramusculares de progesterona oleosa o acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día por vía oral durante cinco días, con el fin de producir una hemorragia uterina por deprivación. Un efecto progesterona positivo estará dando información acerca de la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, dado que la progesterona ejerce su acción sobre el endometrio previamente proliferado por los estrógenos. También confirma la integridad del gonaducto. Un efecto progesterona negativo pone en evidencia una alteración del eje que imposibilita la síntesis y secreción de estrógenos, ya sea por un defecto central o gonadal. • Prueba de estrógenos: consiste en la administración de estrógenos. Las vías de administración y las dosis administradas (dosis de proliferación), difieren para cada estrógeno en particular. AMENORREAS PRIMARIAS CLASIFICACION CLÍNICA-ETIOLÓGICA DE LAS AMENORREAS PRIMARIAS La clasificación que a continuación se propone, resulta de gran utilidad práctica, debido a que se basa en la presencia y/o ausencia de genitales internos (útero) y/o desarrollo de caracteres sexuales secundarios (desarrollo mamario). De esta forma, el hallazgo de ciertas características clínicas podrán orientar al médico tratante sobre las posibles causas de la amenorrea, que facilitará realizar un correcto diagnóstico. La historia clínica, el examen físico y la solicitud de estudios complementarios: laboratorio e imágenes, se deben focalizar en responder cinco preguntas relevantes: ¿Tiene la paciente útero y gonaducto permeable?, ¿Ha desarrollado caracteres sexuales secundarios?, ¿Produce estrógenos actualmente?, ¿Ha recibido en algún momento terapia hormonal?, ¿Presenta signos clínicos de producción masiva de andrógenos? (5) 8 La patología responsable de Amenorrea primaria se podría clasificar de la siguiente manera: (6) (Modificado de O.A. Kletzky †, con permiso del autor) (5) • Grupo 1: Útero Presente y Desarrollo Mamario (DM) • Grupo 2: Útero Ausente y Desarrollo Mamario (DM) • Grupo 3: Útero Presente sin Desarrollo Mamario (DM) • Grupo 4: Útero Presente y Mamas Poco Desarrolladas o Desarrolladas (DM) Grupo 1 Interpretación: la existencia de útero y desarrollo mamario, sugiere presencia de estrógenos y gonadotrofinas normales. Estas pacientes presentan cariotipo 46 XX. Sin embargo, es sumamente importante confirmar la presencia de estrógenos actuales, debiendo indicarse la realización de la prueba de progesterona. Una prueba positiva estará indicando una disfunción hipotálamo-hipofisaria o un síndrome de ovarios poliquísticos. No obstante estas patologías tienen mayor prevalencia en los cuadros de amenorrea secundaria, pueden presentarse en pacientes que no han tenido su menarca. Una prueba de progesterona negativa, en pacientes con estrógenos normales y útero, indica que el trastorno se encuentra en el gonaducto (tabique vaginal-himen imperforado). Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 9 Metabolismo P/Ca Grupo 2 Interpretación: en pacientes sin útero y con desarrollo mamario (presencia de estrógenos), las gonadotrofinas se encontrarán normales. En este grupo de pacientes, las pruebas de progesterona y estrógenos serán negativas (ausencia de útero), siendo fundamental el estudio del cariotipo. Cariotipo 46 XX (Normal): Sugiere un síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser (vello pubiano y axilar). Cariotipo 46 XY (Anormal): Sugiere un síndrome de insensibilidad a los andrógenos o testículo feminizante (ausencia de vello pubiano y axilar). Grupo 3 10 Interpretación: en pacientes con útero presente y sin desarrollo mamario (estrógenos bajos), las gonadotrofinas podrán estar altas o bajas. La prueba de progesterona será negativa debido a la ausencia de proliferación del endometrio. Si la prueba de estrógenos es positiva indica presencia de útero. En este caso deben determinarse las gonadotrofinas, las que pueden encontrarse aumentadas o disminuidas. En pacientes hipogonadotróficas con cariotipo 46XX, el origen de la amenorrea es causado por una alteración hipotálamo-hipofisaria. En los cuadros hipergonadotróficos, el cariotipo podrá ser normal o estar alterado. Un cariotipo 46XX indica la presencia de un ovario resistente o una disgenesia gonadal pura o familiar. En pacientes con cariotipo alterado, lo más frecuente es encontrar un síndrome de Turner (45 X0). Grupo 4 Interpretación: En estas pacientes, con útero presente y signos de desarrollo mamario, debe realizarse un examen físico orientado a la búsqueda de signo-sintomatología productora de exceso de androgenos. La presencia de andrógenos elevados, y signos muy manifiestos y progresivos de hiperproducción de andrógenos, puede tener su origen en el ovario o en la glándula suprarrenal, pudiendo corresponder a patología funcional o tumoral. Una vez identificadas las pacientes que integran cada uno de estos grupos, corresponde realizar una evaluación completa a fin de identificar la causa de la amenorrea primaria. Para tal fin debe realizarse: - Interrogatorio: Valorar antecedentes familiares, personales y ginecológicos (telarca, pubarca, axilarca, etc.) - Examen físico: talla, peso, caracteres sexuales secundarios (desarrollo mamario – estadio de Tanner, grados I al V), expresión del pezón (galactorrea), distribución grasa, pilosidad. Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 11 Metabolismo P/Ca - Examen ginecológico: vello pubiano (estadio de Tanner, grados I al V), genitales externos (himen, clítoris, labios mayores y menores, meato urinario, introito, tacto vaginal: características de la vagina, cuello, cuerpo uterino y regiones anexiales). - Estudios complementarios: Laboratorio hormonal, general, imágenes. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS CUADROS DE AMENORREAS PRIMARIAS A continuación se desarrollarán las características clínicas de las distintas entidades, de acuerdo a la clasificación de las amenorreas primarias por grupos, anteriormente sugerida. La extensión en el desarrollo de dichas entidades se encuentra en relación con la frecuencia e importancia de cada una de las enfermedades en la práctica clínica. Grupo I SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS (SOP) En 1935, Stein y Leventhal (7), describen por primera vez una enfermedad caracterizada por la presencia de amenorrea, obesidad, hirsutismo y ovarios quísticos. Esta enfermedad, conocida como síndrome de ovarios poliquísticos es un desorden endocrinológico común que afecta aproximadamente al 4-8% de las mujeres en edad reproductiva. (8) En 1990, el National Institute of Health, durante su conferencia sobre Síndrome de Ovarios Poliquísticos (S.O.P.), recomendó el uso del término “Anovulación Crónica Hiperandrogénica” en lugar del de “Enfermedad de Ovarios Poliquísticos”. Se establecieron así como criterios diagnósticos la presencia de signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo (previa exclusión de otras etiologías) y de anovulación crónica. En el año 2003, el Consenso de Rotterdam define al S.O.P. como un síndrome de disfunción ovárica caracterizado principalmente por la presencia de al menos dos de los siguientes criterios diagnósticos: oligo-anovulación, signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos (9), previa exclusión de hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congénita del adulto o de comienzo tardío. El síntoma clínico más común consiste en irregularidades menstruales, que generalmente aparecen desde la menarca o inmediatamente después a ella. Sin embargo, se pueden presentar menstruaciones normales asociadas con anovulación crónica, constituyendo el S.O.P., la principal causa de anovulación (70%). (10) 12 Durante la edad reproductiva, este síndrome se asocia con un aumento de la morbilidad, incluyendo esterilidad, aumento de abortos y complicaciones del embarazo.(11) El síndrome de ovarios poliquísticos es considerado un desorden metabólico complejo, relacionado con infertilidad y obesidad. (12) La obesidad puede presentarse en aproximadamente el 40% de las mujeres con poliquistosis ovárica, sin embargo cuanto mayor es el índice de masa corporal, mayores son los niveles de testosterona, y por lo tanto, el hirsutismo es más frecuente en las mujeres obesas con anovulación.(13) Resulta de importancia la asociación de anovulación e hiperinsulinemia. Se considera que este síndrome constituye un riesgo para el desarrollo de intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y cáncer de endometrio. Algunas pacientes con este síndrome desarrollan insulinorresistencia, que resulta en una hiperinsulinemia compensatoria. Si bien la causa de insulinorresistencia en el síndrome de ovarios poliquísticos permanece desconocida, numerosos estudios sugieren que la insulina juega un rol central en el SOP a través de la estimulación del citocromo P450 c17_, que aumenta la producción de andrógenos por las células de la teca y adrenales. Asimismo, la insulina actúa a nivel hepático, disminuyendo la producción de SHBG. (14) Cabe destacar que, si bien no toda paciente anovulatoria es hiperinsulinémica, ni lo es toda paciente obesa con anovulación, puede haber anomalías sutiles de la dinámica de la insulina en fases iniciales de esta entidad, que se vuelven más manifiestas con el tiempo. La aparición de hirsutismo, que ocurre en el 70% de los casos, depende no sólo de la concentración de andrógenos séricos, sino también de la sensibilidad genética de los folículos pilosos a los andrógenos (hirsutismo periférico). Otros síntomas de la poliquistosis ovárica son menos frecuentes. La acantosis nigricans constituye la hiperpigmentación cutánea que se observa generalmente en pliegues corporales como nuca, axilas, pliegue mamario y que suele ser una manifestación de resistencia a la insulina e hiperandrogenismo. Otra manifestación del hiperandrogenismo lo constituye la presencia de acné, seborrea, alopecia y apneas nocturnas. El diagnóstico de esta entidad se basa en la clínica que presentan estas pacientes, en el laboratorio hormonal, en la ecografía ginecológica y en la anatomía patológica. En este síndrome existen valores aumentados de estrona, debido a la conversión periférica excesiva de andrógenos a estrógenos. Asimismo, tanto la testosterona, precursor del estradiol con alta afinidad a la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) como la androstenediona (menor afinidad a SHBG) se hallan elevadas, aunque esta última en mayor proporción. Esto explicaría los mayores niveles de estrona que de estradiol, que resultaría en una estimulación anormal de secreción de gonadotrofinas. Si bien un valor elevado de LH con FSH normal o baja-normal (Relación LH/FSH>2) puede ser diagnóstico, constituye un elemento menor, siendo más fácil establecer el diagnóstico por la presentación clínica sola, Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 13 Metabolismo P/Ca dado que no en todos los casos se observa alteración de la relación LH/FSH (aproximadamente 60%). La evaluación de los ovarios a través de la ecografía ginecológica pone de manifiesto la presencia de ovarios aumentados de tamaño con numerosos folículos localizados en la periferia, por debajo de la corteza ovárica (Fig. 4). Cuando se analiza la anatomía patológica, se observa engrosamiento de la albugínea, hiperplasia del estroma y numerosos folículos en diferentes estados evolutivos y en atresia quística. Figura 4: Ecografía y eco-doppler color en una paciente con SOP. Sección Endocrinología Ginecológica- Hospital de Clínicas El tratamiento estará orientado a la corrección de las alteraciones menstruales, los síntomas periféricos (hirsutismo, acné, alopecia, seborrea), la esterilidad y las alteraciones metabólicas (insulinorresistencia). CRIPTOMENORREAS Son los cuadros debidos a una imposibilidad de exteriorización del sangrado uterino (pseudoamenorreas) debidos a malformaciones del gonaducto, que deben tenerse en cuenta en pacientes con desarrollo de caracteres sexuales secundarios completos y en edad de la menarca, cuando presentan dolor y tensión abdominal cíclicos y progresivos. Entre ellas se incluyen: tabiques vaginales, agenesia de cuello uterino e himen imperforado. El tratamiento debe realizarse por medio de la corrección quirúrgica. 14 Tabique transversal vaginal- M-A 20 años con amenorrea primaria Sección Endocrinología Ginecológica- Hospital de Clínicas Grupo II INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS O SÍNDROME DE MORRIS O DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR Es la forma más común de seudohermafroditismo masculino. Las pacientes presentan genitales internos masculinos, características fenotípicas femeninas y cariotipo 46XY. Existen diferentes grados de falta de respuesta a los andrógenos de los tejidos blancos. Una característica que impresiona es la presencia escasa de vello axilar y pubiano. (5) Estas mujeres presentan testículos intraabdominales o inguinales. El diagnóstico se puede realizar en algunos casos, en los primeros años de vida, sin embargo, la mayoría se detectan en la pubertad, cuando consultan por amenorrea primaria. El crecimiento y el desarrollo son normales, aunque en general, la talla es mayor que la promedio y puede existir un hábito eunucoide (brazos largos, manos grandes, pies grandes). El aspecto general, el desarrollo mamario y la distribución de la grasa corporal son femeninos. Los labios menores habitualmente están poco desarrollados y la vagina puede estar ausente (agenesia), o bien puede ser normal o corta y terminar en fondo de saco. Estas pacientes producen testosterona pero no responden a los andrógenos, consecuentemente los pasos críticos de diferenciación sexual que requieren andrógenos no ocurren, y el desarrollo es completamente femenino. Asimismo en la forma completa, debido a la presencia de hormona antimulleriana, se inhibe el desarrollo de los conductos de Müller. No presentan trompas ni útero, salvo en casos excepcionales. (15) El diagnóstico se basa en la clínica, la realización de dosajes hormonales (LH y FSH normales y Testosterona aumentada) y un estudio del cariotipo. Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 15 Metabolismo P/Ca El tratamiento de esta entidad consiste en la remoción de las gónadas masculinas indicándose posteriormente terapia de sustitución hormonal y apoyo psicológico. En caso de presentar un esbozo de vagina o vagina corta, se intentará la dilatación con bujías (técnica de Frank), hasta alcanzar un tamaño óptimo para una relación sexual normal. Ante el fracaso de la dilatación, o ante pacientes con ausencia total de vagina, se realizará una neovagina por medio de tratamiento quirúrgico. AGENESIA UTERINA O SÍNDROME DE ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER O SÍNDROME DE ÚTERO RUDIMENTARIO La agenesia uterina completa es una causa frecuente de Amenorrea primaria. Dado que estas mujeres tienen un eje reproductor normal, la ovulación y la esteroidogénesis también lo son. Los niveles y los patrones de estradiol y de progesterona son consistentes con los hallados en mujeres ovulatorias normales que tienen útero. Clínicamente estas mujeres presentan un desarrollo de los caracteres sexuales secundarios normales. Dado que las mujeres con agenesia uterina sola o asociada a agenesia vaginal (Síndrome de Rokitansky-Kauster-Hauser) presentan una función ovárica normal, el tratamiento de sustitución hormonal resulta innecesario. Si existiese ausencia parcial de vagina, se pueden emplear dilatadores (bujías) hasta alcanzar un tamaño óptimo. En caso de no lograrse, o en pacientes con ausencia de vagina, se realizará una neovagina por medio de tratamiento quirúrgico. Asimismo, la agenesia uterina sola o asociada con la vaginal, puede acompañarse de anomalías del tracto urinario. A continuación se adjunta detalle de las diferencias de los cuadros descriptos para las pacientes con amenorrea primaria del Grupo II. (Cuadro 2) Cuadro 2: Variaciones en los parámetros clínicos y de laboratorio en mujeres con Amenorrea Primaria Grupo II Parámetro Ausencia Congénita del útero Gónadas Cariotipo Vello pubiano Testosterona Nivel semanal de progesterona Vagina Ovario 46XX Presente Rango femenino Ovulación Presente, saco pequeño o ausente Neoplasia gonadal Incidencia normal Otras anomalías Frecuentes (árbol urinario) 16 Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos Testículos 46XY Ausente, ralo Rango masculino Sin ovulación Presente, en fondo de saco o ausente Incidencia aumentada Raras Grupo III HIPOGONADISMOS HIPERGONADOTRÓFICOS SÍNDROME DE OVARIO RESISTENTE (SÍNDROME DE SAVAGE) Descripto por Jones y Moraes Reuhsen en el año 1969 (16) inicialmente en pacientes con amenorrea primaria con desarrollo de caracteres sexuales secundarios y posteriormente, en mujeres con amenorrea secundaria. Este síndrome constituye una amenorrea hipergonadotrófica que se presenta en mujeres jóvenes con cariotipo 46 XX y caracteres sexuales secundarios normales, pero con niveles deficientes de estrógenos. Asimismo, la anatomía patológica de los ovarios revela numerosos folículos primordiales que no responden al estímulo de FSH. Esto se explicaría por un fenómeno autoinmune a nivel gonadal o debido a un defecto del receptor específico para las gonadotrofinas. ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS EN MUJERES CON HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO Para el desarrollo normal del ovario, se requieren dos cromosomas sexuales X que sean normales en número y estructura. Los trastornos genéticos son la causa más común de amenorrea primaria. Aproximadamente el 30% de las mujeres con amenorrea primaria tienen un trastorno genético. Las mujeres con insuficiencia ovárica debida a causa genética usualmente tienen supresión de todo un cromosoma X o parte del mismo. A veces aunque existan dos cromosomas X normales, puede ocurrir insuficiencia ovárica, la cual indica un trastorno génico, pero no cromosómico (estructural o numérico). Las anormalidades cromosómicas más comunes asociadas con hipogonadismo hipergonadotrófico incluyen: cariotipo 45X0 (Síndrome de Turner), cromosoma X estructuralmente anormal, mosaicismos, disgenesias gonadales puras (46XX y 46XY con gónadas acintadas). Todas las mujeres tienen niveles elevados de FSH y LH, pero bajos niveles de estradiol. La anormalidad cromosómica más común que produce insuficiencia gonadal es la ausencia completa del cromosoma X que da como resultado un cariotipo de 45XO (Síndrome de Turner). Las mujeres con insuficiencia debida a un trastorno del cromosoma X estructuralmente anormal tienen un cariotipo 46XX, pero se pierde la información genética de uno de los cromosomas X. Las manifestaciones clínicas del cromosoma estructuralmente incompleto varían según la cantidad de material genético que se ha perdido y el sitio específico sobre el cromosoma X estructuralmente anormal del cual se perdió el material genético. La supresión del brazo largo del cromosoma X (Xq) determina la presencia de gónadas rudimentarias, infantilismo sexual y en general Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 17 Metabolismo P/Ca (aunque no siempre) estatura normal y ausencia de anormalidades somáticas. Las pacientes con supresión del brazo corto del cromosoma X (Xp) tienen gónadas rudimentarias, infantilismo sexual, baja estatura y los signos clínicos del Síndrome de Turner. Las mujeres con un isocromosoma del brazo largo del cromosoma X también manifiestan muchas de las características clínicas del síndrome de Turner. Ocasionalmente, una mujer con cromosoma X estructuralmente anormal puede tener algunos folículos ováricos que permiten la producción de suficiente estrógeno para iniciar el desarrollo mamario, experimentar algunas menstruaciones espontáneas e incluso lograr un embarazo. Síndrome de Turner: Este síndrome que consiste en una alteración estructural o ausencia de uno de los cromosomas X, es una entidad bien conocida, que se caracteriza por ser un estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. Dado que no existe desarrollo ovárico (ausencia de folículos primordiales), no existe producción de hormonas gonadales sexuales en la pubertad, y las pacientes presentan amenorrea primaria. Se caracteriza por ausencia de cromatina sexual y ausencia de cromosoma X (45X0). Clínicamente presentan ausencia de caracteres sexuales secundarios, estatura baja, cabello y orejas de implantación baja, cuello corto, ancho y con membrana cervical, tórax ancho en forma de escudo, pezones hipoplásicos o invertidos, nevos múltiples pigmentados, tendencia a la formación de queloides, linfedema congénito, cúbito valgo, cuarto metacarpiano corto, y tendencia a otitis media recurrente. (Cuadro 3). Diversas anomalías cardiovasculares están asociadas con el Síndrome de Turner, incluyendo válvula aórtica bicúspide, coartación de aorta, prolapso de la válvula mitral y aneurismas aórticos. Asimismo, se pueden presentar anomalías renales, tales como riñón en herradura, riñón pélvico unilateral, anomalías de la rotación y duplicación parcial o completa del sistema colector. Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, alopecia y vitiligo, son trastornos autoinmunes asociados con este síndrome. Del mismo modo, las mujeres que padecen de este síndrome pueden tener una leve resistencia a la insulina, pérdida de la audición y osteoporosis. Cabe destacar que las pacientes presentan inteligencia normal. El diagnóstico del síndrome de Turner se basa fundamentalmente en los hallazgos clínicos y debe confirmarse mediante la realización del cariotipo. Cuadro 3: Características sobresalientes del Síndrome de Turner - Cariotipo 45XO - Fenotipo femenino - Baja estatura - Infantilismo sexual - Amenorrea primaria 18 - Genitales internos y externos hipoplásicos - Mamas hipoplásicas - Malformaciones cardiovasculares, óseas y/o renoureterales - Alteraciones cutáneas e intestinales Mosaicismos: Las mujeres con un cariotipo mosaico tienen un amplio espectro de fenotipos. El cariotipo mosaico más común asociado con insuficiencia ovárica es X/XX. Son mujeres de talla más alta y tienen menos anomalías que las que tienen cariotipo femenino normal. Un 1/5 de estas mujeres tienen menstruaciones espontáneas y raramente ovulan espontáneamente, aunque pueden embarazarse y concebir un feto normal. La presencia de un cromosoma Y en el cariotipo, requiere la extirpación de las estructuras gonadales, dado que cualquier componente testicular en la gónada es un factor que predispone a la formación de tumores. Disgenesia Gonadal Pura o Familiar: Los ovarios de las mujeres que tienen un cariotipo normal pueden no desarrollarse (ovario disgenético). Presentan gónadas rudimentarias, infantilismo sexual y amenorrea primaria, pero carecen de las características morfológicas halladas en el síndrome de Turner, presentando un cariotipo normal 46XX. Su estatura es normal, y no presentan desarrollo mamario. Disgenesia Gonadal XY- Síndrome de Swyer: Se caracteriza por un cariotipo 46 XY, sin mosaicismo y presencia de cintillas fibrosas que reemplazan a las gónadas. Constituye una patología heterogénea, dado que existen formas esporádicas y familiares, estas últimas con herencia recesiva ligada al X o herencia autosómica dominante o recesiva ligada al sexo femenino. La falta de desarrollo testicular puede deberse a la ausencia del SRY (gen de determinación testicular) o a mutaciones inactivantes de éste. Los genitales internos y externos son femeninos y normales, debido a la falta de hormona antimulleriana y por la ausencia de andrógenos. El motivo de consulta más frecuente se produce en la pubertad, por falta de desarrollo y amenorrea primaria. (15) Disgenesia Gonadal e Hiperandrogenismo: Una de cada diez mujeres con disgenesia gonadal tiene un trastorno genético asociado con hiperandrogenismo. Muy frecuentemente estas mujeres tienen un cariotipo que incluye un cromosoma Y o un fragmento de un cromosoma Y. Con menos frecuencia, algunas de estas mujeres pueden sólo tener un fragmento de ADN que contiene el gen determinante sexual (probablemente SRY). Aquellas mujeres que tienen un cromosoma Y en por lo menos una línea celular de su cariotipo, suelen presentar neoplasias gonadales, por lo tanto se deberán extirpar las gónadas. HIPOGONADISMOS HIPOGONADOTRÓFICOS (Amenorreas hipotálamo-hipofisarias – cariotipo 46 XX) SÍNDROME DE LA SILLA TURCA VACÍA (ARACNOIDEOCELE) Afecta generalmente a mujeres de edad mediana. Los síntomas de presentación suelen ser inespecíficos siendo la cefalea el síntoma más frecuente. Es interesante señalar la ausencia de trastornos de los campos visuales. Si bien en la mayoría Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 19 Metabolismo P/Ca de las pacientes con este síndrome no se identificaron alteraciones endocrinas, se comunicaron casos de deficiencia o hipersecreción de una o varias hormonas, como casos de deficiencia aislada de ACTH, amenorrea-galactorrea en asociación con hiperprolactinemia e hipersecreción de GH con las alteraciones metabólicas resultantes. (17,18) Asimismo, se puede presentar un Aracnoidocele, con un gran espectro clínico, de acuerdo al grado de intensidad. Para el diagnóstico se requiere la realización de estudios por imágenes en busca de una tienda de hipófisis incompleta o defectuosa. Los estudios de elección son la tomografía computada y la resonancia magnética nuclear, ambas con contraste. A pesar de que esta última es más costosa, resulta de mayor precisión para estudiar la silla turca vacía, así como las extensiones supraselares. HIPERPROLACTINEMIA La prolactina es una hormona pituitaria que juega un rol fundamental en diversas funciones reproductivas. (19) A diferencia de otras hormonas hipofisarias, su secreción está sometida a un control hipotalámico que es predominantemente inhibitorio, de ahí que la estimulación de la liberación de PRL se debe a la supresión de los factores inhibitorios. Es una hormona esencial para el desarrollo y mantenimiento de la lactancia. La PRL modula negativamente la secreción de hormonas pituitarias responsables de la función gonadal, incluyendo FSH y LH. La hiperprolactinemia es una condición clínica frecuente y el manejo de esta entidad depende fundamentalmente de la causa que la provoca. Los valores de referencia de PRL sérica basales varían con el método empleado. Para métodos isotópicos, los valores de referencia son de 3-24 ng/ml y se consideran patológicas las concentraciones superiores a 25 ng/ml. (20) La galactorrea y las irregularidades menstruales son los síntomas frecuentemente asociados a una hiperprolactinemia. La galactorrea puede manifestarse espontáneamente o bien mediante la palpación de las mamas. Aunque generalmente es bilateral, puede presentarse también en forma unilateral (21); sin embargo, lo importante es la presencia de secreción y no la cantidad de ésta. Al tiempo que la prolactina va aumentando, comienzan a aparecer trastornos en el ciclo menstrual de la mujer, que van desde una ovulación normal con una fase lútea inadecuada, pasando luego por una anovulación hasta llegar finalmente a presentar amenorrea. Esto ocurre debido a la disminución en los pulsos de GNRH, que conlleva a la inhibición de la secreción de LH y FSH provocada por la hiperprolactinemia creciente (Fig. 6). A nivel ovárico la PRL resulta indispensable para un crecimiento folicular normal, pero el incremento secretorio de esta hormona, superior a los valores normales, produce un efecto inhibitorio sobre la producción esteroidea gonadal que condiciona un deterioro progresivo de la foliculogénesis. La hiperprolactinemia impacta primero sobre la función lútea, ya que la producción de 20 progesterona disminuye en forma directamente proporcional con el nivel de prolactina en sangre. Esto implica que cuanto mayor es el aumento de prolactina, mayor será la disfunción del ciclo y/o de la galactorrea. Figura 6: Acción de la PRL sobre la ovulación Prolactina Normal Ovulación Normal Hiperprolactinemia creciente • Fase Lútea Inadecuada • Anovulación • Amenorrea Un tercio de las mujeres con amenorrea suelen presentar hiperprolactinemia. El mecanismo responsable de la irregularidad menstrual varía con la causa de la hiperprolactinemia (Cuadros 4 y 5). Cuadro 4: Causas fisiológicas de Hiperprolactinemia - Sueño Estrés Embarazo –lactancia Fase folicular del ciclo - Estimulación mamaria - Relaciones sexuales - Ejercicio - Dieta rica en proteínas Cuadro 5: Causas patológicas de Hiperprolactinemia - Hipotalámicas Tumores, Metástasis, Radiación, Encefalitis, Histiocitosis, Sarcoidosis - Hipofisarias Prolactinoma, Hiperplasia, Síndrome de silla turca vacía, Síndrome de Sheehan, Sección del tallo hipofisario, Acromegalia, Meningioma - Drogas *Estimulantes: Anestésicos, Psicofármacos (opioides, fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, haloperidol, clorpromacina, etc) Anticonceptivos Orales, Antihipertensivos, Antieméticos (Sulpirida) y Otras (Cimetidina, Metoclopramida) *Inhibidoras: L-Dopa, Dopamina, Bromocriptina, Cabergolina - Otros Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 *Hipotiroidismo *Tumores ectópicos productores de PRL *Cirrosis hepática *Fallo renal *Lesiones torácicas - traumatismos 21 Metabolismo P/Ca Por ejemplo, algunas drogas que afectan la secreción de dopamina producen amenorrea, ya sea modificando los niveles de dopamina o bien alterando la secreción de norepinefrina, que deriva de la hidroxilación de la dopamina. Asimismo cabe destacar que algunos tumores hipofisarios funcionantes, productores de prolactina, tumores no funcionantes o patologías suprahipofisarias tales como el craneofaringioma, meningioma, aneurismas y enfermedades granulomatosas producen aumento de la prolactina. La presencia de cefaleas (frontales, retroorbitales o bitemporales) y trastornos de la visión, sugiere la presencia de un macroadenoma, que requiere urgente investigación y tratamiento. Los criterios clínicos, bioquímicos e imagenológicos constituyen los parámetros fundamentales para establecer la causa funcional o tumoral del estado hiperprolactinémico. Los niveles séricos de PRL deben ser determinados en ayunas a las 8 hs., teniendo en cuenta para la valoración del resultado obtenido, las diferentes circunstancias que pueden alterar el mismo. Se aconseja realizar el dosaje conjunto de TSH, a fin de confirmar el estado tiroideo y descartar su alteración como factor responsable del aumento de prolactina. El estudio de imagen en pacientes hiperprolactinémicas es sin duda la resonancia magnética nuclear con contraste que permite detectar patología selar (Fig. 7 y 8) y supraselar, o bien la tomografía axial computarizada con contraste. En centros de baja complejidad, se deberá realizar radiografía convencional de silla turca de frente y perfil. Figura 7: RNM (F y P). Paciente de 21 años con Amenorrea primaria. Microdenoma. Pretratamiento con bromocriptina, 5 mg/dia. Sección Endocrinología Ginecológica- Hospital de Clínicas Figura 8: RNM (F y P). Posttratamiento con bromocriptina, 5 mg/día. Nótese la desaparición del tumor luego de seis meses de tratamiento. Sección Endocrinología Ginecológica- Hospital de Clínicas 22 Respecto a la terapéutica, si bien la conducta actual frente a los tumores hipofisarios es cada vez más conservadora, dado que la mayoría de los tumores no son evolutivos, se reserva la cirugía para aquellos tumores que no responden al tratamiento. (Cuadro 6) Cuadro 6: Tratamiento de Tumores que producen hiperprolactinemia - Microadenomas (< 10 mm) - Macroadenomas (> 10 mm) Agonistas dopaminérgicos - Bromocriptina: Dosis 5 mg/día y seguimiento de los niveles de prolactina - Cabergolina 0.5-3 mg/sem) - Falta de respuesta al tratamiento médico - Cirugía transesfenoidal (microadenomas) - Craneotomía (macroadenomas) - Recidiva tumoral - Radioterapia HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO IDIOPÁTICO De causa autosómica recesiva, es una enfermedad cuyo rasgo más saliente es la deficiencia de gonadotrofinas e hipogonadismo. La clínica es de infantilismo sexual, con ausencia de desarrollo puberal completo y amenorrea primaria. EJERCICIO INTENSO De gran connotación neuroendocrino-metabólica, se han demostrado alteraciones menstruales relacionadas con el ejercicio intenso y la actividad física, su duración e intensidad. El ejercicio y sus variables asociadas inducirían una disfunción progresiva de la actividad cíclica del ovario asociada con las siguientes alteraciones: defectos de la fase lútea, ciclos anovulatorios y amenorrea, y un retardo de la menarca en niñas prepúberes. (17) La edad de comienzo es un factor a tener en cuenta, dado que aquellas mujeres que lo inician antes de la pubertad, suelen mostrar desde retraso puberal hasta amenorrea I; en cambio, las deportistas de inicio postpuberal, amenorrea II y anovulación. Asimismo, la amenorrea relacionada con el ejercicio físico puede ser específica para la actividad deportiva desempeñada. (17) Por ejemplo, las corredoras de alta competencia y las bailarinas de danzas clásicas tienen una incidencia mayor de amenorrea, en comparación con las nadadoras. Esta diferencia podría deberse a un porcentaje mayor de grasa corporal total en nadadoras respecto de las bailarinas. (22) Del mismo modo, se cree que la amenorrea asociada a una actividad física muy intensa está relacionada con el estrés. Por ejemplo, la incidencia de amenorrea secundaria en corredoras tiene una correlación con las millas corridas por semana. (23) Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 23 Metabolismo P/Ca El pronóstico de este trastorno causante de amenorrea es muy bueno si se detecta a tiempo, y la amenorrea puede revertir sólo con el aumento de peso. Sin embargo, en general son pacientes que no desean abandonar su actividad, por lo tanto en muchos casos se requiere administrar tratamiento hormonal (estrógenos-progesterona) a fin de prevenir la pérdida de masa ósea. Cuando se desee un embarazo, si la paciente no logra aumentar de peso, se pueden utilizar inductores de la ovulación. RESTRICCIÓN CALÓRICA Una pérdida de peso tan sólo del 5% al 8% origina una deficiente secreción de gonadotrofinas. La pérdida de peso por enfermedades sistémicas crónicas, la malnutrición o las dietas que originan reducción de peso que supongan mantener éste por debajo del 80% del peso ideal, antes o durante el desarrollo puberal, pueden ser causa de amenorrea. Asimismo, la restricción calórica se puede asociar a otras alteraciones, como ocurre en la subnutrición, que se complica generalmente con un hipotiroidismo. Es común encontrar en las anorexias nerviosas con amenorrea y bajo peso un patrón de secreción pulsátil de LH puberal que se restablece tras aumentar de peso y mejorar el ambiente psicosocial. ANOREXIA NERVIOSA El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV, 1994) clasifica los trastornos de la conducta alimentaria en: anorexia nerviosa (tipo restrictivo y tipo compulsivo/ purgativo), bulimia nerviosa (tipo purgativo y tipo no purgativo) y trastorno de la conducta alimentaria no especificado. (24) La anorexia nerviosa es un trastorno que afecta frecuentemente a mujeres menores de 25 años, constituyendo una de las causas más comunes de amenorrea secundaria en adolescentes. Se asocia con una gran pérdida de peso y con amenorrea. Entre las alteraciones hormonales que conlleva este cuadro, hay que destacar los cambios en el eje tiroideo. El cuadro hormonal de estas pacientes consiste en una disminución de T3 con un nivel normal o subnormal de T4 y una concentración basal normal de tirotrofina (TSH) (25). Los bajos niveles de T3 se producen por la menor conversión periférica de T4 y T3, que conlleva a un aumento de su metabolito inactivo T3 reversa, lo que contribuye a realizar el diagnóstico diferencial entre una amenorrea por anorexia nerviosa y una por pérdida simple de peso, la cual cursa con niveles de T3 normales. (Cuadro 7) Con la recuperación del peso, se restituye la normalidad pulsátil de la LH, recuperándose los niveles de hormonas tiroideas. Asimismo, el tratamiento psicológico 24 instaurado en forma precoz, previo a la instalación de la forma grave de la enfermedad, resulta de gran ayuda para la paciente. En los casos en que se acompaña de un cuadro depresivo, se utilizan los bloqueantes de la recaptación de la serotonina. Cuadro 7: Alteraciones de laboratorio en la Anorexia nerviosa - FSH y LH - Cortisol - Prlocatina - TSH y T4 - T3 r - T3 Bajas Alto Normal Normales Alta Baja BULIMIA Trastorno de la alimentación 10 veces menos frecuente que la anorexia nerviosa, que se caracteriza por la ingesta compulsiva de alimentos y la autoinducción de vómitos. Comienza como una alteración primaria del apetito y/o del peso (obesidad), con posterior desarrollo de conductas alimentarias anormales. La mujeres bulímicas con peso corporal normal presentan numerosas alteraciones neuroendocrinas de menor severidad que las asociadas con la anorexia nerviosa. SÍNDROME DE KALLMAN (OLFATOGENITAL) Es una de las causas más comunes de hipogonadismo hipogandotrófico. El Síndrome de Kallman es una condición genética heterogénea que afecta aproximadamente a 1 de cada 8000 hombres y una de cada 40.000-70.000 mujeres. (26) Esta estimación es mayor que la prevalencia estimada previamente en los hombres (1:80.000). (27) Se caracteriza por la ausencia de hormona liberadora de gonadotrofinas, debido a un defecto en la migración de células desde el bulbo olfatorio. Las mujeres afectadas, pueden presentar desde ausencia de caracteres sexuales secundarios hasta sólo escaso desarrollo mamario. La amenorrea es común y los ovarios presentan numerosos folículos primordiales. Las pacientes presentan hiposmia o anosmia – síndrome olfatogenital. La presencia de estos síntomas y una historia de retraso en la pubertad o infertilidad familiar contribuyen a realizar el diagnóstico. Asimismo, la RMN de la región olfatoria es una herramienta útil para establecer el diagnóstico. (28) SÍNDROME DE LAURENCE-MOON-BIEDL De herencia autosómica recesiva, es un trastorno que se caracteriza por obesidad, retinitis pigmentaria, poli o sindactilia, diabetes no insulinodependiente, oligofrenia Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 25 Metabolismo P/Ca e hipogonadismo hipogonadotrófico. En el 25% de los casos se demuestra consanguinidad. SÍNDROME DE BARDET-BIEDL Enfermedad autosómica-recesiva. A menudo compromete a más de un miembro de la familia. A pesar de que los estudios genéticos han revelado cinco formas distintas del síndrome relacionadas con diferentes locus en distintos cromosomas, el diagnóstico se sigue haciendo sobre todo en base a datos clínicos. (29) Las manifestaciones clínicas son muy variadas, siendo las más frecuentes: retardo mental, hipogonadismo, obesidad, retinitis pigmentaria y anormalidades en los dedos de las manos y los pies (polidactilia, sindactilia, bradidactilia de los cinco dedos). La evidencia de fenotipo muy superpuesto al síndrome de Laurence- Moon ha llevado a una propuesta de unificación, con una descripción de síndrome de polidactilia-obesidad y alteraciones reno-oculares. (30-31) (Fig. 9) Figura 9: Pacientes A y B, hermanas Sección Endocrinología Ginecológica- Hospital de Clínicas Paciente A Paciente B Alopecia Braquidactilia 26 Braquidactilia Malformaciones de pies Obesidad y Cúbito Valgo Obesidad y Genu Valgo SÍNDROME DE BABINSKY-FRÖHLICH Provocado generalmente por lesiones hipotalámicas, se caracteriza clínicamente por obesidad de tipo feminoide, hipogonadismo, infantilismo, escasa estatura, poliuria y polidipsia. ENFERMEDAD DE HAND-SCHÜLLER-CHRISTIAN (HISTIOCITOSIS X- HISTIOCITOCIS DE LAS CÉLULAS DE LANGERHANS) Es una enfermedad asociada con el desarrollo de múltiples granulomas eosinófilos, siendo una causa rara de destrucción hipotalámica en niños. Provoca hipopi- Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 27 Metabolismo P/Ca tuitarismo con retardo de la pubertad y del crecimiento. El 40% de las pacientes presenta diabetes insípida. También puede producir obesidad, alteraciones psiquiátricas e hipersomnolencia. Estos y otros síntomas sugieren que la histiocitosis X es consecuencia de una alteración hipotalámica. Existe una correlación entre el granuloma eosinófilo óseo, la enfermedad de Letterer-Siwe y el síndrome de Hand-Schüller-Christian (32), que conforman lo que se denomina histiocitosis de células de Langerhans. Existen también otras enfermedades infiltrativas, como la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener y la hemocromatosis. (17) Para un diagnóstico definitivo, se requiere la realización de biopsia. GRUPO IV HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un término genérico para una familia de desórdenes, debido a la deficiencia de una o varias enzimas involucradas en la biosíntesis adrenal de cortisol, a partil del colesterol (33), lo que conlleva una hipersecreción de ACTH. Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva que en el 90% de los casos es causada por un déficit en la enzima 21 hidroxilasa. En el 75% de los casos se presenta la forma clásica, que consiste en una forma severa donde hay afectación prenatal con virilización de los genitales externos de los fetos femeninos, con pérdida de sal o sin ella. En el 25% restante se presenta la forma “No clásica” que es leve y de presentación tardía, la forma del adulto. Esta forma tardía se caracteriza por cuadros clínicos muy diversos. Las pacientes pueden presentar síntomas de pubertad precoz durante la niñez, acné e hirsutismo a partir de la pubertad o ser asintomáticas hasta las adultez, momento en el que consultan por irregularidades menstruales y/o infertilidad. En los varones se diagnostica después de la pubertad por la presencia de acné o infertilidad, aunque lo más frecuente es el diagnóstico durante el estudio de la familia, siendo la mayoría asintomáticos. (34) Para el diagnóstico de esta enfermedad, se debe solicitar a la paciente que consulta por irregularidades menstruales y/o infertilidad, determinaciones basales en fase folicular temprana, 17- OH Progesterona, Testosterona Total, DHEA-S y androstenediona. Frente a un valor aumentado de 17 OH Progesterona, deberá realizarse una Prueba de ACTH, y, de ser posible biología molecular a fin de confirmar la orientación en el diagnóstico. La prueba de ACTH deber ser realizada en fase folicular temprana con determinaciones basales y a los 60 minutos, debiendo dosarse también 17 OH Progesterona y Cortisol. Los valores de corte de 17 OH Progesterona para la respuesta de ACTH son muy controvertidos. Azziz en 1994 publicó trabajos con un valor de corte > 12-14 ng/ml, mientras que otros autores fijan valores menores. (35-36) 28 ENFERMEDAD/SÍNDROME DE CUSHING El Síndrome de Cushing es un término genérico utilizado para describir las manifestaciones del exceso de glucocorticoides, independientemente de sus causas. De predominio femenino, suele aparecer entre los 20 y 40 años de edad. La Enfermedad de Cushing, descripta por primera vez en 1912 por Harve Cushing, (37) designa el hipercortisolismo resultante de la hipersecreción hipofisaria de ACTH. Si bien se trata de un trastorno relativamente infrecuente, debe considerarse en el diagnóstico diferencial del síndrome de ovarios poliquísticos y otras alteraciones asociadas con rasgos similares, como obesidad, diabetes, debilidad, hirsutismo y trastornos menstruales. Este trastorno afecta con mayor frecuencia a las mujeres que a los hombres (10:1) y en general se manifiesta durante la edad de la reproducción (20 a 40 años). (38) La hiperfunción de la glándula suprarrenal determina un aumento en las concentraciones séricas de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales o bien de alguna de ellas. En condiciones de un aumento crónico del nivel de ACTH tiene lugar una hipersecreción adrenocortical con aumento persistente de la cortisolemia y elevación de los niveles de DHEA y DHEA-S; el nivel de cortisol en 24 horas es el indicador diagnóstico más apropiado. El exceso de cortisol produce entre otras manifestaciones, obesidad típicamente central, estrías cutáneas rojo vinosas, atrofia muscular, insomnio e hiperglucemia. Con la sobreproducción de precursores de las hormonas sexuales, las mujeres pueden desarrollar cierto grado de masculinización (hirsutismo, acné, oligomenorrea o amenorrea y caída de cabello) y los hombres de feminización (ginecomastia e impotencia). El hirsutismo asociado con la enfermedad de Cushing puede ser de dos tipos. Si la hormona suprarrenal secretada en exceso es sobre todo el cortisol, el vello anormal tiene la textura del lanugo y se distribuye a ambos lados de la cara, la frente, las extremidades y el tronco. Si existe un exceso concurrente de andrógenos puede observarse un hirsutismo severo con retroceso de la línea de crecimiento del cabello en las regiones temporales y una voz más grave. Por otro lado, el aumento en la producción de mineralocorticoides produce hipertensión arterial. TUMORES FUNCIONANTES OVÁRICOS Y SUPRARRENALES Tumores funcionantes de ovario: representan el 6-7% de todos los tumores del ovario. Histológicamente, éstos derivan a) de los cordones sexuales: tumores de Sértoli-Leydig (androblastoma o arrenoblastoma). Se manifiestan en un 75% en la edad reproductiva. b) tumores de células esteroideas: 1- tumores de células de Leydig, 2- tumores de células esteroideas no especificados de otra forma. Clínicamente se manifiestan por una rápida aparición de síntomas de masculinización (“historia corta”). Hirsutismo severo, alopecia androgenética, hipertrofia de clítoris, aumento de la masa muscular, abaritonamiento de la voz y exacerbación de la libi- Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 29 Metabolismo P/Ca do. Los andrógenos están elevados en rangos masculinos (testosterona mayor a 2 ng/ml). (39) Para el diagnóstico se impone la utilización de imágenes: ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear. Suele ser de utilidad el Eco-Doppler color, que pone en evidencia la neovascularización del tumor. El tratamiento es siempre quirúrgico. Tumores funcionantes adrenales: a) adenoma adrenal virilizante: Generalmente son menores de 4 cm y se presentan con signos de virilización progresiva y niveles de testosterona en rangos masculinos. En algunos casos puede estar aumentado el cortisol (signos de síndrome de Cushing). b) carcinoma adrenal virilizante: Se presenta con signos progresivos de virilización y síntomas del síndrome de Cushing. Existe franca elevación de Dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (S. DHEA), testosterona y cortisol. Diagnóstico por medio de imágenes: tomografía computarizada y/o resonancia magnética nuclear. Tratamiento quirúrgico (paliativo). Corta sobrevida, generalmente de hasta dos años. 30 (39) AMENORREAS SECUNDARIAS Se definen como la ausencia de menstruaciones en mujeres que previamente tenían función menstrual normal, por un período mayor a 90 días o tres meses. CLASIFICACIÓN DE AMENORREAS SECUNDARIAS (Cuadro 8) Cuadro 8: Amenorreas Secundarias Causas Hipotalámicas *Disfunción hipotalámica secundaria a fármacos, estrés o idiopática *Secundarias a pérdida de peso: pérdida simple de peso, anorexia nerviosa *Fallas hipotalámicas y del sistema nervioso central: psicógenas, lesiones del área hipotalámica Causas Hipofisarias *Síndrome de Sheehan *Tumores Causas Ováricas *Falla ovárica prematura *SOP (síndrome de ovario poliquístico) *Síndrome del ovario resistente Causas Uterinas *Síndrome de Asherman Causa adrenales y tiroideas *Síndrome de Cushing *Hipotiroidismo/Hipertiroidismo CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS CUADROS DE AMENORREAS SECUNDARIAS Se describirán sólo las causas que ocasionan exclusivamente amenorrea secundaria, dado que otros cuadros que pueden ser causa también de amenorrea primaria fueron expuestos anteriormente. SÍNDROME DE SHEEHAN Durante el embarazo se produce un aumento del 50% aproximadamente en el volumen de la glándula pituitaria. Esto se debe fundamentalmente a la hiperplasia de las células lactotrópas que secretan prolactina para el desarrollo de la lactancia. Si bien la glándula aumenta su volumen, la cavidad que la contiene no lo hace. La hi- Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 31 Metabolismo P/Ca potensión luego de una hemorragia posparto causa isquemia de la glándula, daño celular y edema. El resultado es el infarto de la glándula que causa la pérdida en su secreción. Por lo tanto, el Síndrome de Sheehan aparece como consecuencia de la necrosis aguda de la hipófisis anterior secundaria a un cuadro de hemorragia y shock durante el parto o luego del mismo. El daño isquémico de la glándula pituitaria ha sido reconocido como una causa de falla pituitaria. Sheehan, en 1938, describió el infarto de la pituitaria y el panhipopituitarismo luego de hemorragia y colapso vascular obstétrico. La hipotensión con vasoespasmo de las arterias hipofisarias comprometería la perfusión arterial de la pituitaria anterior. (40) El hipopituitarismo que resulta de esto, ha sido reportado en 32% de las mujeres con hemorragia posparto severa. (41) Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo en las pacientes que sobreviven al período de shock posparto se instalan con rapidez y revisten gravedad. Sin embargo, la glándula presenta una gran reserva secretoria, y más del 75% debe ser destruída antes de que las manifestaciones clínicas se hagan evidentes. (42) Los signos más tempranos consisten involución mamaria y ausencia de secreción láctea, fatiga, debilidad e hipotensión, siendo los hallazgos habituales durante el período puerperal. Más tarde se observa la desaparición del vello pubiano y axilar y otras manifestaciones con grado variable de hipopituitarismo. (17) SÍNDROME DE ASHERMAN Asherman en 1948 describe este cuadro en numerosas publicaciones. El síndrome de Asherman se define por la presencia de permanentes adhesiones intrauterinas que obliteran parcial o permanentemente la cavidad uterina. La causa más frecuente es la dilatación y curetaje de la cavidad. (43) Este síndrome se presenta generalmente como secuela tardía de un raspado uterino abrasivo (aborto provocado, aborto espontáneo incompleto, posparto) como consecuencia de la destrucción de la capa basal del endometrio. Esto provoca la formación de adherencias debidas a una reacción fibroblástica cicatrizal. El endometrio puede permanecer inactivo o pasar por las fases de proliferación y secreción, pero habitualmente no descama. Si se produce el sangrado y no es exteriorizado, puede dar origen a hematometra o menstruación retrógrada que podría inducir endometriosis. (44) Otras causas de sinequias uterinas, son debidas a la presencia de cuadros infecciosos: TBC genital y gonococcia. Estas causas producen también la destrucción de la capa basal del endometrio. Friedler et al reportaron una incidencia de adhesiones luego de dilatación y curetaje de la cavidad uterina del 16%, siendo la mayoría lesiones moderadas. Asimismo reportan que cuando han sido realizados dos o tres procedimientos sobre la cavidad, la incidencia asciende al 14 y 32% respectivamente, y más del 50% son lesiones severas. (45) Las mujeres con síndrome de Asherman pueden presentar además de amenorrea secundaria otros problemas como abortos espontáneos a repetición, dismenorrea, hipomenorrea y esterilidad. La histerosalpingografía y la histerosco- 32 pía son las modalidades diagnósticas más utilizadas para evaluar este síndrome y realizar el seguimiento. La histeroscopía proporciona un diagnóstico más preciso y permite: restaurar el tamaño y forma de la cavidad uterina, la función endometrial y la fertilidad. El tratamiento histeroscópico varía desde una simple dilatación cervical en los casos de estenosis cervical pero con cavidad intacta, hasta la realización de una adhesiolisis extensa de las adhesiones intrauterinas. Aquellas pacientes con un compromiso completo de la cavidad uterina o aquellas que presentan una cavidad estrecha fibrosada, constituyen un gran desafío. Numerosas técnicas han sido descriptas para estos casos complejos, pero los resultados hasta el día de hoy, no han superado a la histeroscopía. (46) FALLA OVÁRICA PREMATURA Es una enfermedad que se caracteriza por el cese prematuro de la función endocrina y reproductiva del ovario antes de los cuarenta años de edad, produciendo un profundo impacto emocional. Coulam et al., estimaron una incidencia de POF de 1 en 100 mujeres a los 40 años, y 1 en 1.000 a los 30 años. (47) En mujeres con amenorrea primaria la prevalencia de falla ovárica precoz es del 10-28%, y en aquellas con amenorrea secundaria del 4-18%. (48) Constituye una enfermedad que no es poco común si se tiene en cuenta la prevalencia y el hecho de que sea subdiagnosticada, debido a que las mujeres probablemente no perciban el cese de sus menstruaciones a edad temprana como un trastorno médico. En el año 1930 se reportaron los primeros casos de menopausia prematura con niveles aumentados de gonadotrofinas urinarias. En 1950, Atria describió como características clínicas básicas de esta enfermedad, la presencia de amenorrea antes de los 40 años de edad, signos y síntomas de hipoestrogenismo, la asociación con enfermedades virales, y la efectividad de la terapia hormonal. (49) Posteriormente, en el año 1969, Jones y de Moraes Ruehsen reportaron 3 pacientes con hallazgos similares que eran resistentes a los tratamientos de inducción de la ovulación. Esta resistencia del ovario fue conocida como Síndrome de Savage, nombre que se adoptó de una de las pacientes estudiadas. (16) Inicialmente esta enfermedad fue considerada irreversible basándose en estudios que sugerían que niveles hormonales de FSH > 40 IU/L se asociaban con esterilidad permanente debido a la ausencia de folículos primordiales. (50) Estudios subsecuentes sugirieron función ovárica intermitente en mujeres con cariotipo normal y falla ovárica, aún en aquellas mujeres que presentaban 2 o más dosajes de FSH aumentados. La ausencia de folículos en una biopsia ovárica no excluye la posibilidad de ovulación o embarazo. Por tal motivo, se prefiere utilizar el término “falla ovárica precoz” a “menopausia prematura”, aunque el concepto de “falla” sólo sugiera en este caso, el cese de una función correcta (48), pudiendo también denominársela “disfunción ovárica precoz”. Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 33 Metabolismo P/Ca Su etiología responde a diversas causas: anormalidades cromosómicas (20-50%), trastornos inmunológicos (20-40%), síndrome de ovario resistente, deficiencias enzimáticas, cuadros infecciosos, cirugías sobre los ovarios, quimioterapia, radioterapia, tóxicos ambientales (contaminación) e idiopáticas. Podría subdividirse a las pacientes en dos grupos: aquellas con depleción folicular y aquellas con disfunción folicular. (Cuadro 9) Cuadro 9: Grupos de pacientes con Falla Ovárica Precoz A- Depleción Folicular Deficiencia inicial en el número de folículos Atresia folicular acelerada B- Disfunción ovárica folicular 1. Disgenesia gonadal pura 2. Aplasia tímica 3. Idiopática 1. Alteraciones asociadas al Cromosoma X 2. Galactosemia 3. Iatrogénica 4. Agentes virales 5. Autoinmunidad 6. Idiopática 1. Deficiencias enzimáticas 2. Autoinmunidad 3. Ooforitis linfocítica 4. Defectos en las señales 5. Iatrogénica 6. Idiopática (Sme. de Ovario Resistente) Durante muchos años, la etiología de esta enfermedad ha estado sujeta a numerosas especulaciones. En 1966 Vallotton y Forbes sugirieron el mecanismo de autoinmunidad como posible etiología. (51) En 1972, Jones y Moraes Ruehsen reportaron pacientes con falla ovárica precoz y enfermedad de Addison, que presentaban diferentes anticuerpos ováricos, sugiriendo un componente autoinmunitario en el desarrollo de algunos casos de esta enfermedad. (52) Existe evidencia de que en algunas mujeres esta enfermedad respondería a mecanismos autoinmunitarios: 1) en el suero de algunas pacientes con falla ovárica prematura, pueden detectarse anticuerpos circulantes contra tejido ovárico, 2) en casos selectos, el examen histopatológico revela una infiltración linfocítica y 3) la falla ovárica precoz se observa con mayor frecuencia en pacientes con otras enfermedades autoinmunes. (53) Un 15-20% de los casos de POF podrían asociarse con una enfermedad autoinmune, y en estudios donde se excluyeron pacientes con cariotipos anormales se comunicó un porcentaje aún mayor. (54-55) Asimismo numerosos estudios indican una tendencia familiar. Existen evidencias de que los antígenos HLA-DR, sobre todo HLA-DR3, podrían asociarse con este trastorno, lo que implica una influencia genética sobre la enfermedad. (56) 34 El diagnóstico de POF se basa en el cese de función ovárica demostrado por niveles séricos disminuidos de estrógenos (<20 pg/ml) y elevación de gonadotrofinas (>40 muI/ml) antes de los 40 años de edad. (57) Clínicamente puede manifestarse de muy diversas formas. La amenorrea suele estar precedida en general, por períodos de oligomenorreas.(58) Los síntomas asociados con POF son consecuencia de la deficiencia estrogénica e incluyen amenorrea secundaria, síntomas vasomotores (sofocos y sudoración), ansiedad, depresión e irritabilidad, (59-60-61-62) atrofia de la vagina y uretra, y osteoporosis. El tratamiento de esta enfermedad está destinado a aliviar los síntomas por deficiencia estrogénica, a mantener la densidad mineral ósea y a reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por tal motivo, “siempre” debe realizarse tratamiento: terapia de sustitución hormonal (dosis máximas). En pacientes menores de 35 años de edad sin deseo actual de embarazo: anticonceptivos hormonales (Etinilestradiol, estrógeno muy potente). Además, dicho tratamiento podría resguardar si aún la hubiere, la escasa población folicular existente (anovulatorio). En los casos de mujeres con deseo de embarazo se indicarán Estrógenos-Progestágenos, cíclicos-secuenciales, brindando alguna posibilidad de éxito para el logro de un embarazo en los primeros seis meses de tratamiento. Esta indicación no es superada por medio de los esquemas clásicos de inducción de ovulación. Nunca se debe negar la posibilidad de un embarazo debido a que existen casos de remisiones espontáneas. Existen numerosos reportes en la literatura que describen la restauración de la ovulación en estas pacientes luego de realizar tratamiento. (63-64-65-66) En caso de no lograrse el embarazo, se debe ofrecer la posibilidad de adopción. Actualmente, otra opción la constituye la ovodonación. Consiste en una técnica de fertilización asistida que tiene un alto porcentaje de éxito. Pese a que deberá ofrecerse información sobre la ovodonación, siempre se respetará el principio de Autonomía (principios éticos, morales y religiosos). Asimismo, debido a que las pacientes con falla ovárica precoz desarrollan signosintomatología como consecuencia de su hipoestrogenemia, resulta de gran importancia el control del metabolismo óseo. Numerosos estudios sugieren que estas pacientes presentan una densidad mineral ósea disminuida. (67-68-69) La densitometría ósea constituye el método de rigor para el control adecuado del contenido mineral óseo y para el diagnóstico de osteopenia y osteoporosis. (70) HIPOTIROIDISMO El hipotiroidismo constituye la deficiencia hormonal más frecuente. En 1874 Gull reportaba 4 mujeres previamente sanas que presentaban las características clínicas del cretinismo. Muchos años después, Kendall en 1914 cristalizaba la hormona tiroidea por primera vez, y en 1963 Condliffe purificaba la tirotrofina. (71) Actualmente el hipotiroidismo puede ser clasificado, según el tiempo de evolución, en: congénito o adquirido, según el nivel endocrinológico responsable, en primario o secundario, y de acuerdo a su presentación como clínico o subclínico. Dado que el hipoti- Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 35 Metabolismo P/Ca roidismo primario es más frecuente que el secundario, en ambos sexos, dopajes séricos de tirotrofina se pueden realizar para estimar la prevalencia en las distintas poblaciones. (72-73) Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo incluyen entre otras, aumento de peso, intolerancia al frío, constipación, piel fría y seca, menorragia, amenorrea primaria o secundaria y esterilidad. Estas pacientes presentan, por lo tanto, una disminución de la fertilidad y un riesgo aumentado de abortos espontáneos. Alrededor del 40% de las mujeres con hipotiroidismo presenta trastornos menstruales. (74) La fisiopatología de las alteraciones es la disminución de la pulsatilidad de LHRH, con disminución de LH al estímulo del mismo. A nivel periférico se produce una disminución de los niveles de SHBG con estrógenos totales disminuidos y aumento de los libres. Asimismo, se produce una mayor sensibilidad de las células secretoras de prolactina a la hormona liberadora de tirotrofina, y al recambio alterado de dopamina que ocasiona hiperprolactinemia por deficiencia de la hormona tiroidea. La hiperprolactinemia, de esta manera, es un factor más para la disfunción gonadal, pudiendo producir desde una fase lútea inadecuada hasta oligoamenorrea o amenorrea. De todos los trastornos del ciclo en el hipotiroidismo, el más común es la oligomenorrea, en un 40% de los casos. (75) La amenorrea, menos frecuente, puede observarse en un 10-15%. HIPERTIROIDISMO El hipertiroidismo es una endocrinopatía caracterizada por un exceso de hormonas tiroideas, que a su vez se acompaña de un incremento de los niveles plasmáticos de SHBG. Ello conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de testosterona total, DHT y estradiol, pero las fracciones libres de estas hormonas se encuentran dentro de los valores normales o disminuyen de forma transitoria. El cuadro completo de síntomas del hipertiroidismo se observa en las pacientes con más tiempo de evolución. Las alteraciones del ciclo menstrual son menos frecuentes en los casos menos graves. En algunas mujeres los ciclos son anovulatorios con oligomenorrea, lo que podría ser consecuencia de un pulso subnormal de LH, hacia la mitad del ciclo. A diferencia del hipotiroidismo en el que lo más común es la oligomenorrea, en el hipertiroidismo son más frecuentes las alteraciones de la cantidad de flujo menstrual. Asimismo, las mujeres con hipertiroidismo tienen un riesgo aumentado de esterilidad y de abortos espontáneos. DIAGNÓSTICO De acuerdo a lo mencionado anteriormente, frente a una paciente con amenorrea secundaria, se deberá realizar una prueba de progesterona, a fin de inducir un sangrado menstrual. Una respuesta positiva (exteriorización de sangrado menstrual), indica que la paciente presenta niveles normales de estrógenos y que el endome- 36 trio es respondiente a éstos. Por el contrario, una respuesta negativa (falta de sangrado menstrual), requiere la evaluación de los niveles de gonadotrofinas, estrógenos y prolactina (cuadros de hiperprolactinemia), o bien la investigación de patología uterina, una vez descartado el embarazo. Para ello será de gran utilidad realizar una prueba de estrógenos. Para su enfoque diagnóstico, se presenta a continuación el siguiente algoritmo: GRUPO I (Efecto Progesterona Positivo) GRUPO II (Efecto Progesterona Negativo) Separata 2006, Vol. 14 Nº 4 37 Metabolismo P/Ca CONCLUSIONES El cuadro de amenorrea ocupa un gran capítulo dentro de la ginecología, y especialmente dentro de la Endocrinología ginecológica. Cualitativamente observamos desde casos leves y fáciles de resolver hasta los cuadros con un dramático impacto no sólo afectando el porvenir reproductivo, sino también aspectos físicos, psíquicos y sociales. Es común observar el abordaje de este capítulo a través de clasificaciones etiológicas, según la estructura del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG) afectada. Sin duda fundamental, pero no suficiente para el manejo práctico de estos cuadros. En este capítulo se propuso el estudio de esta problemática, mediante una clasificación etiológica-clínica. Con esta metodología, realizando un correcto interrogatorio (antecedentes familiares, personales, ginecológicos, respuesta a tratamientos previos, etc.) y un cuidadoso examen clínico y ginecológico, la presunción diagnóstica se confirmará posteriormente en la mayoría de los casos. Este enfoque proporcionará una prontitud en el diagnóstico, racionalidad en la solicitud de estudios complementarios y mayor rapidez en la indicación terapéutica, que redundarán en un gran beneficio para la calidad de vida de las mujeres. 38 BIBLIOGRAFIA 1. Yeh J, Adashi EY. Endocrinología de la reproducción. El Ciclo Ovárico. Cap 6. 4a Ed. Editorial Panamericana, 2001. 2. Langman-Sadler TW. Embriología Médica. Aparato Urogenital. Cap. 15. Embriología Médica. Langman-Sadler TW, Ph. D. 7a Edición, 1996. 3. Ohno S, Klinger H, Atkin N. Human Oogenesis. Cytogenetics 1:42, 1962. 4. Nolting M, Ochoa J. Diagnóstico y Terapéutica en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva. 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