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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA
Profesor: Dr. Rolffy Rubén Ortiz Andrade
Equipo:
Mariana Pérez Santana
Karen Gutiérrez Soto
Yeraldi Gabriela González Peba
Pamela Carrillo Varguez
Benjamín Isai Estrella Chacón
Juan Manuel Tenorio Ruiz
5° SEMESTRE. SALÓN 9
Mérida Yucatán a martes 07 de septiembre del 2010.
MECANISMOS DE TRANSPORTE
Todas las células que forman a los seres vivos tienen una membrana plasmática
que
es
intermedia
entre
el
interior
de
la
célula
y
su
entorno.
La membrana plasmática participa en todos los procesos de intercambio celular,
tanto los que las células efectúan para introducir nutrientes, como aquellos con los
cuales
se
expulsan
materiales
de
desecho.
Las membranas biológicas delimitan a los organelos y sirven como un medio para
fijar toda la maquinaria encargada de realizar procesos celulares específicos.
La membrana de las células está constituida por una mezcla de materiales grasos
y de proteínas, que confieren a la estructura flexibilidad y resistencia,
respectivamente; además de que interaccionan de manera particular con los
ambientes interno y externo.
Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación
requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de membranas biológicas
formada por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Aunque
las proteínas son las responsables de la mayor parte de la funciones de la
membrana, incluyendo algunos procesos de transporte de fármacos, los lípidos
condiciona en mayor grado el paso de los fármacos. Hay proteínas con diferentes
funciones en la membrana plasmática: transportadoras, conectoras, receptoras y
enzimas.
Los lípidos puede ser fosfolípidos (fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina o
fosfatidiletanolamina), colesterol y glucolípidos, los cuales determinan la estructura
básica de la membrana, dejando los grupos polares hacia afuera y las cadenas
hidrofóbicas de ácidos grasos hacia dentro.
Las proteínas son las responsables de la mayor parte de las funciones de la
membrana. Dispersas irregularmente, pueden ocupar la parte externa o interna de
la membrana, o atravesarla. Su región hidrófoba interactúa con la de los lípidos,
mientras que la hidrófila está en contacto con el agua fuera o dentro de la
membrana. Estas proteínas pueden actuar como:
 Ionóforos.-Que permiten el acceso de iones y otras pequeñas moléculas
polares.
 Canales.-Las cuales tras un cambio de conformación, se abren o cierran
influyendo en la polaridad de la membrana.
 Transportadores activos.
 Receptores específicos de ligandos endógenos.- Los receptores son
componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los
cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del
organismo.
 Enzimas
reguladoras
que
responden
a
estímulos
fisiológicos
y
farmacológicos
La velocidad de difusión a través de la bicapa lipidica depende del tamaño de la
molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléculas
pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez; las moléculas
polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si
son mayores; las moléculas ionizadas atraviesan la bicapa lipídica mediante
ionóforos. Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por
difusión pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo. Las moléculas que
por su lipofilia son capaces de disolverse en la membrana celular, y las que por su
tamaño pueden pasar por los poros, atraviesan la membrana por procesos pasivos
que siguen las leyes físicas. Estos procesos no requieren energía, no son
selectivos ni saturables y no se inhiben por otras sustancias. Las moléculas
polares de tamaño medio atraviesan, sin embargo, la membrana celular gracias a
la existencia de proteínas o sistemas transportadores, que fijan la molécula y la
transfieren de un lado a otro. Si el transporte es a favor del gradiente
electroquímico y no requiere energía, se habla de un proceso de difusión
facilitada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente, existe un requerimiento
energético que convierte el proceso en transporte activo. Las de gran tamaño lo
hacen por procesos de endositosis y exocitosis. Existen además otros procesos
por los que algunas sustancias pueden atravesar las membranas biológicas, entre
dichos procesos se encuentran la utilización de ionóforos y de liposomas.
Difusión simple
Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través
de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos
por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor
facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick por la cual:
Con esta ecuación se puede cuantificar el coeficiente de difusión de una molécula
y en el caso de los fármacos se puede hacer una cuantificación al nivel de estos
En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es
el área de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la
membrana. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse
cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.
Transporte activo
Este mecanismo de transporte es utilizado por los fármacos al ir en contra de un
gradiente electroquímico. Para ello se requiere consumo energético y la utilización
de una o varias proteínas de membrana con función transportadora, algunas de
las cuales suele tener función enzimática. Existe semejanza entre este proceso y
la difusión facilitada en cuanto a los fenómenos de saturación y competición y,
sobre todo, en que ambos son selectivos para determinadas sustancias. Como se
mencionó anteriormente, debido a que este tipo de transporte va en contra de un
gradiente electroquímico, se requiere consumo de energía que procede del
metabolismo celular, por lo tanto está íntimamente acoplado a una fuente de
energía (hidrólisis de ATP). Normalmente el transporte de la molécula se asocia al
de iones (como H+ o Na+), que pueden ser transportados en la misma dirección o
en dirección contraria, tal es el caso de los iones Na+ y K+, que se transfieren por
una bomba de la membrana plasmática dependiente de estos iones, más conocida
como bomba de sodio.
Cabe mencionar que esta modalidad de transporte:
 Debe ser saturable a una concentración que ocupe todos los puntos de
fijación de la proteína transportadora.
 Debe permitir la posibilidad de una inhibición competitiva con sustancias
afines.
 Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias que interfieran con la
producción de energía (cambios de temperatura, atmosfera anaerobia o
inhibidores metabólicos como el cianuro), por sustancias que interfieran con
las proteínas transportadoras (la uabaína inhibe la ATPasa de la bomba de
Na+) y por la carencia de sustancias necesarias para la síntesis y
funcionamiento de las proteínas trasportadoras.
Los mecanismos de trasporte especializado tienen importancia para el transporte
de compuestos endógenos. Pocos fármacos se absorben, sin embargo,
activamente.
Este tipo de transporte activo de fármacos se ha observado en:
 Túbulo proximal renal
 Tubo digestivo
 Tracto biliar
 El paso del LCR a la sangre
 El paso de la sangre a la saliva
Otros sistemas de trasporte:
Filtración
La filtración es el paso de moléculas a través de canales acuosos localizados en la
membrana. Puede considerarse un proceso de difusión pasiva, que involucra la
circulación de gran cantidad de agua como resultado de una diferencia hidrostática
u osmótica. El tamaño molecular es el único regulador del paso por los poros
cuando la molécula es neutra. La carga, sin embargo, también condiciona el paso.
La pared de los poros está revestida de proteínas con carga positiva y, en general,
aunque todos los iones inorgánicos son suficientemente pequeños para penetrar
por los poros, serán los iones y las moléculas pequeñas con carga negativa los
que resulten atraídos y los que prioritariamente filtrarán. Además, hay que tener en
cuenta que el gradiente, en general, está determinado por el potencial
transmembrana. Se acepta que los iones y las moléculas cargadas positivamente
tendrán dificultades para pasar por los poros.
Este mecanismo de transporte ocurre a favor de hendiduras intercelulares por lo
tanto se observa en la pared de algunos capilares sanguíneos, donde los
fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio de los
capilares al túbulo proximal renal a través de hendiduras existentes entre las
células.
La velocidad de filtración depende:
 Tamaño de la hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el fármaco
unido a proteínas).
 Gradiente de concentración.
 Presiones hidrostática (en la parte arterial del capilar).
 Coloidosmótica (en su parte venosa).
La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros. Los canales de la
membrana de los glóbulos rojos, los poros del epitelio intestinal y los poros de la
mayoría de las membranas celulares tienen unos 4 Å de diámetro. En general,
solo pasan a través de estos canales las moléculas con menos de 3 átomos de
carbono. Los poros de los endotelios capilares son en general grandes, puesto
que miden aproximadamente 40 Å. Los fármacos pasan, por lo tanto, fácilmente al
espacio intersticial por filtración a través de las hendiduras existentes entre las
células de las paredes de los capilares sanguíneos. El paso en la mayoría de los
capilares está condicionado por la circulación sanguínea, de forma que, en
esencia, el acceso de los fármacos a los distintos órganos está determinado por la
por la vascularización y por el flujo sanguíneo.
En algunos órganos, como el sistema nervioso central y la placenta, existen
uniones estrechas entre las células endoteliales que limitan la difusión de los
fármacos. Esto tiene consecuencias farmacocinéticas importantes. Los poros de
los glomérulos renales son también grandes y permiten el filtrado de la mayoría de
los fármacos. La fracción de fármaco unida a proteínas plasmáticas no es capaz
de filtrar por los endotelios capilares, y tampoco filtra en el glomérulo renal.
Difusión facilitada (transporte especializado).
En este tipo de transporte se utiliza una proteína transportadora (como el
transporte activo), pero en este caso el transporte se realiza a favor de un
gradiente de concentración y no se consume energía; esta difusión puede
saturarse e inhibirse competitivamente, como sucede con el transporte de glucosa
en la membrana de los hematíes.
El transporte especializado requiere que una proteína transportadora de la
membrana se fije a la molécula en cuestión y modifique su conformación,
formando un complejo que puede a travesar la membrana por ser más liposoluble
que el sustrato original. El complejo se traslada a través de la membrana y,
cuando alcanza el lado opuesto, se desdobla y libera el sustrato, difundiendo
entonces el transportador hacia atrás hasta alcanzar el punto de partida para
unirse de nuevo a otra molécula de sustrato. La formación y descomposición del
complejo portador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas, por lo que el
paso de la sustancia es sumamente rápido. Este mecanismo permite que
atraviesen las membranas las sustancias que tienen un tamaño demasiado grande
para difundir por poros y que, debido a su polaridad, tampoco son capaces de
atravesarlas. Los mecanismos de transporte especializado regulan
el paso a
través de las membranas biológicas de muchas moléculas fisiológicamente
importantes, como glúcidos, aminoácidos, neurotransmisores o iones metálicos.
Los sistemas de transporte especializado pueden funcionar de manera puramente
pasiva en función de un gradiente electroquímico o de un gradiente de
concentración. Cuando esto sucede, se habla propiamente de un proceso de
difusión facilitada. La glucosa, por ejemplo, pasa a través de las vellosidades
intestinales y del epitelio del túbulo renal por difusión facilitada.
Estos procesos no implican consumo energético, pero son específicamente y
saturables. Pueden producirse, además, fenómenos de competición, que se
explican por la presencia de moléculas de otras sustancias que, al igual que el
sustrato en cuestión, pueden también combinarse con el portador y ocasionar una
inhibición del transporte del sustrato. En este caso, el transporte no solo estará
condicionado por la concentración de cada una de estas sustancias, sino que
habrá también que tener en cuenta la afinidad de cada una por el portador.
Los procesos saturables, entre ellos los procesos de difusión facilitada, siguen una
cinética de orden mixto y se rigen por la conocida ecuación de Michaelis-Menten.
Exocitosis
En este mecanismo de transporte las vesículas intracelulares de fusionan con la
membrana expulsando su contenido al exterior.
La exocitosis es el proceso contrario a la endocitosis. En este caso, la membrana
se abre para permitir la salida de componentes celulares. Por este mecanismo se
liberan muchos neurotransmisores y hormonas. Estas sustancias se encuentran
almacenadas en vesículas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus membranas
con la membrana plasmática. Esta se abre y las vesículas vierten su contenido
(que suele ser heterogéneo: aminas, iones, proteínas, etc.), al exterior.
Posteriormente, la membrana se cierra y las vesículas son liberadas al citosol.
Para que se lleve a cabo este proceso es indispensable la presencia de calcio
extracelular. Existe una proteína análoga a la miosina en la membrana de las
vesículas, denominada estenina, y otra proteína semejante a la actina en la
membrana celular, denominada neurina, que permiten explicar el mecanismo por
el cual las vesículas se unen a la membrana. La entrada de calcio en la célula
provocaría la unión de la neurina con la estenina, lo que daría origen a un
complejo análogo al de la actomiosina muscular, que permite la fusión de la
vesícula con la membrana.
Endocitosis
En este caso se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la
fagocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas
invaginaciones se rompen en el interior de las células, formando vesículas que
contienen las macromoléculas.
Unas cuantas sustancias son tan grandes que solo pueden penetrar en las células
por endocitosis, el proceso mediante el cual la sustancia es englobada por la
membrana celular, la vesícula así formada se desprende del resto de la membrana
y es transportada al interior de la célula. La célula puede entonces ser liberada en
el citosol por desintegración de la membrana de la vesícula.
Ionóforos
Este proceso de transporte consiste en la utilización de pequeñas moléculas
sintetizadas por microorganismos, que se disuelven en la capa lipídica de la
membrana, aumentando su permeabilidad. Pueden ser transportadores móviles de
iones o formadores de canal. Por ejemplo, la valinomicina y el A23187 son
transportadores móviles que aumentan la permeabilidad de la membrana al K+ y
al Ca2+, respectivamente, mientras que la gramicidina A es un ionoforo formador
de canal que facilita el paso de diversos cationes.
Una interesante clase de antibióticos de origen bacteriano facilita el movimiento de
iones inorgánicos monovalentes y divalentes a través de membranas biológicas y
sintéticas. Estas moléculas, denominadas ionoforos, son compuestos de masa
molecular relativamente baja (hasta varios miles de daltons). Los ionoforos se
dividen en dos grupos principales: (1) los transportadores móviles son los
ionoforos que difunden fácilmente en una membrana, transportando el ion de un
lado a otro y (2) ionoforos formadores de canal que forman un canal que atraviesa
la membrana y a través del cual pueden difundir los iones.
Liposomas
Son estructuras sintéticas formadas por una o mas bicapas concéntricas de
fosfolipidos que acomodan en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles y
macromoléculas (como enzimas, hormonas, antígenos, material genético y otros
agentes), que de esta forma consiguen acceder a células con capacidad de
atrapar a estos liposomas.
Son fosfolipidos, con o sin colesterol, a los que se añaden diversas sustancias e
incluso macromoléculas como proteínas de membrana polímeros artificiales. Se
clasifican según su forma y numero de compartimentos. La incorporación de
fármacos a los liposomas se puede realizar incluyéndolos en la fase acuosa, o
bien mediante interacciones de diferente naturaleza con los lípidos de la pared
liposomal.
Una bicapa lipidica se cierra sobre si misma formando una vesicula esférica que
separa el espacio externo del compartimiento acuoso interno. Estas vesículas se
denominan liposomas.
Bibliografía
1. Velázquez; P. Lorenzo. Farcología Básica y Clínica. 18 a ed. Buenos Aires,
Madrid. Octubre 2008. Pág. 14-19.
2. Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica. Sexta Edición. Editorial
El Manual Moderno. Página 8.
3. Thomas M. Devlin. Bioquímica. Cuarta Edición. Editorial Reverte. Pág. 504,
529.
4. Bernardo Santos Ramos. Ma. Dolores Guerrero Aznar. Administración de
Medicamentos. Teoría y Práctica. Editorial Díaz de Santos. Pág. 59-63.