BASES BIOLÓGICAS DEL TRASTORNO OBSESIVO

Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 1, 1998, pp. 79-101
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BASES BIOLÓGICAS DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
José Francisco Navarro1 y Araceli Puigcerver
Universidad de Málaga
Resumen
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patología etiológicamente
heterogénea y multidimensional. En el presente trabajo revisamos los hallazgos
genéticos, neuroanatómicos y neuroquímicos que apoyan claramente la existencia
de un substrato biológico para esta enfermedad. Aunque los resultados no son
siempre consistentes, la mayoría de los estudios genéticos realizados sugieren la
presencia de un componente familiar en el TOC. Por otro lado, las investigaciones
con técnicas de neuroimagen estructural (TAC, RM) y funcional (SPECT, PET, RMf)
señalan la existencia de una hiperactividad del circuito prefrontal-estriado-talámico en los pacientes con TOC. Asimismo, la evidencia proviniente de los estudios
neuroquímicos/neuroendocrinos, junto con la demostrada eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del TOC, indican que el sistema serotoninérgico podría estar implicado en esta enfermedad.
Finalmente, se describen diversos estudios que demuestran la existencia de una
alteración de los movimientos oculares en el TOC.
PALABRA CLAVE: Trastorno obsesivo-compulsivo, estudios genéticos, mecanismos
prefrontales, núcleo caudado, serotonina, movimientos oculares.
Abstract
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a multidimensional and etiologically heterogenous condition. In this paper, we review genetic, neuroanatomical/neuroimaging
and neurochemical studies which clearly indicate the existence of a biological substrate
for this pathology. Although results are not entirely consistent, the majority of genetic
studies suggest that there is a familial determinant in OCD. On the other hand, recent
structural and functional (CT, MRI, SPECT, PET, fMR) neuroimaging investigations have
pointed to hyperactivity of prefrontal-striatal-thalamic circuitry in patients with OCD.
Likewise, it is well established that drugs that produce a potent blockade of serotonin
(5-HT) reuptake (SSRIs) have efficacy in the treatment of OCD, suggesting that serotonergic system could be implicated in this disorder. This “5-HT hypothesis” is also supported by numerous neurochemical/neuroendocrine studies. Finally, several reports
demonstrating a dysfunction of eye movements in TOC are described.
KEY WORDS: Obsessive-compulsive disorder (TOC), genetic studies, prefrontal
mechanisms, caudate, serotonin, eye movements.
1 Correspondencia: José Francisco Navarro. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología, Campus
de Teatinos, 29071 Málaga (España)
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El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una patología etiológicamente heterogénea y multidimensional (Leckman et al., 1997). En el último decenio se ha avanzado considerablemente en el conocimiento y comprensión del TOC y, en la
actualidad, la mayoría de los investigadores consideran que esta enfermedad tiene
un substrato biológico. Numerosos hallazgos genéticos, neuroanatómicos, neuroquímicos, neurofisiológicos, e incluso neuroinmunológicos, junto con sólidas
demostraciones clínicas y neuropsicológicas permiten defender claramente la existencia de un origen biológico del TOC.
Genética
Aunque la etiología del TOC no es todavía bien conocida, diversas investigaciones
realizadas durante los últimos 50 años han constatado la importancia de los aspectos
genéticos en este trastorno. En la Tabla 1 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios de familias con TOC realizados durante los últimos diez años.
Aunque se han llevado a cabo numerosos estudios familiares durante los últimos
60 años, los resultados son todavía contradictorios. Así, mientras que algunos trabajos encontraron tasas de TOC tan altas como del 35% entre los familiares de primer
grado de los pacientes (Lenane et al., 1990), otros no han encontrado ningún incremento (McKeon y Murray, 1987). Muchos de dichos resultados, sin embargo, son
difíciles de interpretar debido a las diferencias existentes en los criterios diagnósticos
y los métodos de evaluación utilizados. Algunos carecen de un grupo de control
apropiado o no entrevistaron directamente a los familiares. Muchas de las deficiencias de estas investigaciones fueron consideradas en practicamente todos los estudios realizados durante los años 90 (véase tabla 1). En conjunto, los resultados de
dichos estudios proporcionan un evidente apoyo a la hipótesis de la existencia de un
componente familiar importante para la expresión de este trastorno.
Lenani et al. (1990) evaluaron a 145 familiares de primer grado de 46 niños y
adolescentes diagnosticados de un TOC severo. Los familiares fueron entrevistados
personalmente mediante entrevistas psiquiátricas estructuradas. El 25% de los
padres y el 9% de las madres tenían un TOC. Cuando se incluyó el TOC “subumbral”, el riesgo mórbido para todos los familiares de primer grado fue del 35%. En
otro estudio (Riddle et al., 1990), fueron entrevistados los padres de 21 niños y adolescentes con TOC. El 35.7% de los padres recibieron un diagnóstico clínico o
“subumbral” de TOC.
Bellodi et al. (1992), por otra parte, examinaron las familias de 92 pacientes
adultos con TOC. La tasa para dicho trastorno entre los padres y hermanos fue sólo
del 3.4%. Sin embargo, cuando los sujetos fueron separados en base a la edad de
comienzo, se encontraron tasas significativamente más altas entre los familiares de
los pacientes cuyos síntomas aparecieron antes de los 14 años. Asimismo, Black et
al. (1992) evaluaron las familias de 32 adultos con TOC y 33 sujetos normales y no
encontraron evidencia de que el TOC era familiar. Sin embargo, el riesgo de un trastorno “subumbral” era mayor entre los padres de los sujetos con TOC que entre los
padres de los sujetos normales.
81
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
Más recientemente, Pauls et al. (1995) realizaron un estudio para intentar determinar: (a) si el TOC es familiar, (b) si existe una relación familiar entre el TOC y el síndrome de Gilles de la Tourette (ST), y (c) si existen diferentes tipos familiares de TOC.
Para ello entrevistaron a todos los familiares de primer grado (466) disponibles de
100 sujetos con TOC. Como grupo de comparación se utilizó la información obtenida con 113 sujetos familiares de primer grado de 33 individuos normales. Las tasas
de TOC y TOC “subumbral” fueron significativamente mayores entre los familiares
de los pacientes con TOC (10.3% y 7.9%, respectivamente), en comparación con los
controles (2%). Asimismo, la tasa de tics fue también significativamente mayor entre
los familiares de los pacientes (4.6%) con ST que entre los controles (1%).
Aunque, en líneas generales, todos estos resultados son consistentes con una etiología genética para el TOC, los estudios de familias, por sí mismos, no pueden demostrar que los factores genéticos son necesarios para que se manifieste la enfermedad.
Si los análisis de segregación revelan que los patrones de transmisión dentro de las
familias son consistentes con un modelo hereditario claramente simple, los resultados
podrían ser tomados en cuenta como evidencia indirecta para un papel genético en
Tabla 1
Estudios de familias con TOC (1987-1997)
Autores
Año
Sujetos
Nº de familiares
de primer grado
Criterios
diagnósticos
Tasa de TOC en familiares de primer
grado (%)
McKeon y
Murray
1987
50
149
RDC
Lenane
et al.
1990
46
145
DSM-III
35,0
Riddle
et al.
1990
21
42
DSM-III
16,2
Richter
et al.
1991
12
43
RDC
21,0
Black
et al.
1992
32
120
DSM-III
2,6
Bellodi
et al.
1992
92
281
DSM-III
3,4
Fyer
et al.
1993
50
148
DSM-III
7,0
Pauls
et al.
1995
100
571
DSM-III
10,3
Sciuto
et al.
1995
172
774
DSM-III-R
0,6
4,9
82
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Y
PUIGCERVER
la etiología del TOC (Pauls et al., 1995). En esta línea, Nicolini et al. (1991) realizaron
un análisis de segregación de los datos recogidos de 24 familias con TOC con el fin
de examinar si los patrones de transmisión eran consistentes con modelos mendelianos herediatarios simples. Sus resultados indicaron que no era posible diferenciar entre
modelos autosómicos dominantes y recesivos; sin embargo, el modelo dominante era
estadísticamente más probable y más compatible con los patrones observados.
Rasmussen (1993) ha resumido recientemente los requisitos que deberían cumplir los estudios de familias que se realizen en un futuro: (1) utilizar criterios diagnósticos estándares; (2) utilización de una entrevista diagnóstica estructurada; (3)
inclusión de medidas de severidad en los pacientes y en sus familiares (p. ej, escala
de Yale-Brown para el TOC); (4) los datos de los pacientes deben ser corroborados
por los parientes; (5) utilización de evaluadores “ciegos” independientes; (6) entrevistas con controles emparejados y con sus familiares de primer grado; (7) definiciones nítidas de TOC, TOC subclínico y personalidad obsesiva-compulsilva; (8)
entrevistas de seguimiento para obtener información sobre la estabilidad del diagnóstico en el tiempo. Black (1996) añade a dichos criterios la conveniencia de que
las personas con TOC deban ser escogidas de la población general para evitar los
sesgos inherentes al uso de poblaciones clínicas o de hospitales. Finalmente, resulta
también necesario llevar a cabo estudios de adopción y de genética molecular.
El transportador de la serotonina (HTT: SLC6A4) ha sido también implicado en la
patofisiología del TOC y otros trastornos psiquiátricos (Altemus et al., 1996). Está
codificado por un único gen situado en el cromosoma 17 (q12). La transcripción del
gen HTT viene regulada por polimorfismo de deleción/inserción en el promotor. Las
variantes largas (l) y cortas (c) de esta región polimórfica presentan diferentes eficiencias transcripcionales. Hanna et al. (1998) han examinado recientemente el
genotipo del promotor del HTT y la concentración en plasma de serotonina en 70
sujetos de 20 familias con casos de TOC. La variante del promotor del HTT tuvo un
efecto significativo sobre el contenido plasmático de serotonina. Los sujetos con
genotipos l / l y l / s mostraron niveles significativamente más elevados de 5-HT que
los sujetos con un genotipo s / s. Asimismo, se observó una importante interacción
entre el genotipo del promotor de HTT y la variación estacional en el contenido
plasmático de 5-HT, apreciándose diferencias estacionales en los niveles de este
neurotransmisor sólo en los sujetos con el genotipo l / l.
Neuroanatomía
Numerosos estudios apoyan la existencia de anormalidades cerebrales específicas en los pacientes diagnosticados de TOC. La corteza cingulada, la corteza orbitofrontal y el núcleo caudado constituyen las áreas más claramente afectadas en
esta patología, habiéndose sugerido que la hiperactividad de este circuito frontobasal-subcortical podría ser clave para comprender verdaderamente la patogenia
del TOC (Modell et al., 1989; Rapoport, 1991; Insel, 1992; Rauch et al., 1994).
Se han planteado al menos cinco modelos neuroanatómicos, bastante similares
entre sí, donde distintas estructuras cerebrales relacionadas forman circuitos polisi-
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Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
nápticos cerrados que funcionarían de forma anómala en el TOC (Cummings y Frankel, 1985; Rapoport y Wise, 1988; Insel, 1988; Modell et al., 1989; Baxter et al.,
1996). En la mayor parte de estos modelos, se enfatiza el papel de los ganglios
basales en la regulación de la conducta obsesiva, aunque hay que tener en cuenta
que estamos haciendo referencia a un sistema regulatorio interactivo con complejas relaciones entre los distintos elementos que lo integran.
1. Modelo neuroanatómico clásico
La Figura 1 muestra un diagrama con los elementos básicos del circuito cerebral
involucrado en el TOC. Esta circuito está formado por la corteza frontal, ganglios
basales y tálamo. El modelo neuroanatómico clásico describe dos importantes proyecciones: las vías directas y las vías indirectas.
a) Circuito directo. En primates, va de la corteza (1) al núcleo estriado (2). Desde
aquí, al complejo formado por el segmento del globus-pallidus/sustancia negra (3),
y desde la parte reticulada de este núcleo al tálamo (4), retornando finalmente a la
corteza (5).
b) Circuito indirecto. Tiene un origen similar al anterior, comenzando en la corteza (1), desde donde salen fibras que se dirigen al estriado (2) que conecta con el
segmento externo del globus pallidus (3), hasta el núcleo subtalámico (4). Desde
Figura 1.
Concepción “clásica” las vías de los ganglios basales directas e indirectas.
CORTEZA
FRONTAL
ESTRIADO
(+)
(–)
(+)
(+)
(+)
VIA DIRECTA
G.P. int. y
S.N.
TALAMO
G.P. ext.
(–)
(–)
(+)
N. SUBTALAMICO
G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra.
B.P. ext. = globus pallidus externo.
VIA INDIRECTA
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PUIGCERVER
aquí, vuelve al segmento interno del globus pallidus/sustancia negra (5), uniéndose
en la vía común hacia el tálamo (6), terminando de nuevo en la corteza (7).
En este circuito existen importantes proyecciones excitatorias (glutaminérgicas)
desde la corteza orbitofrontal y cingulada al núcleo caudado y al núcleo estriado
ventral (accumbens). Otro tipo de proyecciones que llegan al núcleo estriado provienen de los núcleos del rafe (serotoninérgicos) y del sistema nigroestriatal (dopaminérgico). Por su parte, el núcleo caudado envía una proyección inhibitoria
(gabaérgica) al globus pallidus, una de las principales eferencias del estriado. El globus pallidus, a su vez, envía proyecciones inhibitorias al tálamo, que proyecta, finalmente, a la corteza orbitofrontal. Existirían, pues, cuatro tipos de interconexiones:
(a) de la corteza al estriado (excitatoria), del estriado al globus pallidus (inhibitoria),
del globus pallidus al tálamo (inhibitoria), y del tálamo a la corteza (excitatoria).
Según el tipo de sistemas de neurotransmisores predominantes entre los distintos elementos del circuito basal clásico, es de suponer que los impulsos a través del
circuito directo (con dos conexiones inhibitorias) tenderán a activar el sistema de
una manera autoreverberante, mientras que la estimulación de la vía indirecta (con
tres conexiones inhibitorias) tenderán a inhibir tal activación (Baxter et al., 1996;
Brody y Saxena, 1996). En otras palabras, las vías directas son circuitos de feedback
positivo y las indirectas lo son de feedback negativo (Insel, 1992).
2. Concepción neuroanatómica actual del TOC
Estudios neuroanatómicos recientes han demostrado que el circuito clásico no se
ajusta estrictamente a la realidad ya que las conexiones entre los ganglios basales y
otras estructuras son más complejas de lo que inicialmente se pensó. De este forma,
el modelo actual plantea la existencia de un sistema de control indirecto gobernado
por los ganglios basales y compuesto por dos estructuras: la parte externa del globus pallidus y el núcleo subtalámico. Como se muestra en la Figura 2, la corteza
frontal mantiene conexiones excitatorias directas con las estructuras del circuito
basal indirecto. Estos datos permiten considerar a los elementos del sistema basal
indirecto como un sistema regulatorio interactivo y no simplemente como proyecciones en su sentido estricto (Brody y Saxena, 1996). Sin embargo, —y sean cuales
sean los elementos concretos del circuito—, la estimulación del circuito indirecto
provoca un incremento de la activación en el complejo formado por el globus pallidus y la sustancia negra reduciendo, finalmente, la actividad talámica.
Baxter et al. (1996), y Brody y Saxena (1996), han propuesto que la función del
circuito basal directo es la ejecución de una conducta específica de respuestas corporales que son adaptativas y deben tener lugar en respuesta a un estímulo específico. Por ejemplo, ante la detección de suciedad aparece una conducta normal de
lavado. Igualmente, la activación del circuito basal indirecto modera o amortigua las
conductas dependientes del circuito directo, cuando ha llegado el momento de
suprimirlas o anularlas (algo a lo que los obsesivos son bastante reticentes).
Numerosos hallazgos experimentales y clínicos han demostrado la participación
de la corteza orbitofrontal en las preocupaciones y rumiaciones mentales de orden,
higiene, violencia o sexo (Baxter et al., 1987; Baxter, 1991). En sujetos normales,
85
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
Figura 2.
Concepción actual del circuito frontal-subcortical.
CORTEZA
FRONTAL
ESTRIADO
(+)
(–)
(+)
(+)
(+)
VIA DIRECTA
G.P. int. y
S.N.
TALAMO
VIA INDIRECTA
G.P. ext.
(–)
(–)
(+)
N. SUBTALAMICO
G.P. int. y S.N. = globus pallidus interno y sustancia negra.
B.P. ext. = globus pallidus externo.
estos pensamientos obsesivos podrían ir a través de la corteza orbitofrontal del circuito directo, con una inhibición apropiada del circuito indirecto. Sin embargo, en
los pacientes con TOC el sistema puede tener un umbral excesivamente bajo de
detección de los estímulos que evocan la aparición de conductas relacionadas con
los comportamientos típicos de esta patología, debido probablemente a la presencia de un tono neural excesivo del circuito basal directo. En el TOC parece existir,
pues, una sobreactivación del circuito orbitofrontal-basal-talámico.
Modelo de Rapoport
Rapoport (1991) ha propuesto un modelo de liberación innato ubicado en los
ganglios basales, donde resultan necesarios dos tipos de mecanismos: (1) un mecanismo de detección que reconoce aspectos específicos del estímulo (estímulo llave
o signo), y (2) un mecanismo de ejecución de respuestas, típicas de la especie, conocidas como patrones de acción fija.
En circunstancias normales, la detección de los estímulos signo provoca la ejecución de una conducta apropiada a la situación. La clave del modelo de Rapoport
estriba en la existencia de dos tipos de importantes proyecciones que llegan al
núcleo estriado (ventromedial y accumbens): una de ellas proviene de la corteza cingulada anterior y de la corteza orbitofrontal; la otra, proviene de áreas corticales de
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NAVARRO
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asociación (áreas temporales superior e inferior), que parecen estar involucradas en
el reconocimiento de objetos y sonidos.
Según esta hipótesis, las neuronas del núcleo estriado actúan como detectoras
de estímulos, constituyendo algunas de ellas circuitos innatos. Otro tipo de asamblea celular presente en el estriado es el detector movitacional interno. Estas asambleas estriatales inhiben mediante descargas tónicas a las asambleas palidales y
éstas, a su vez, inhiben a las neuronas talámicas; de esta forma, la inhibición estriatal de los circuitos del globus pallidus provocaría la desinhibición o liberación de los
grupos celulares talámicos.
El circuito funciona de la siguiente manera: el aparato sensorial implicado
informa a la corteza y al núcleo estriado del estímulo presente en ese momento (por
ejemplo, suciedad). Si el input sensorial al estriado indica que las manos están
sucias, el grupo celular estriatal innatamente programado reconocerá este input
como suciedad. Estas neuronas iniciarán una descarga vigorosa e interrumpirán la
descarga tónica en las células palidales. La supresión de los inputs inhibitorios al
tálamo liberará a los circuitos talamocorticales y posibilitará la realización de una
respuesta conductual normal (lavado).
Rapoport (1991) defiende que en el TOC existiría una hiperactividad en la corteza cingulada y/o en el estriado. Para otros autores, sin embargo, el mecanismo
patogenético de los TOC se fundamenta en una alteración de los circuitos límbicoestriatales/ganglios basales. Así, se ha sugerido que la hiperactividad orbitotalámica
daría lugar a la sintomatología compulsiva, mientras que el circuito basal-límbicoestriatal sería responsable del componente inhibitorio (control vs pérdida de control). Según Modell et al. (1989), los síntomas del TOC aparecerían cuando la
actividad estriatal-palido-talámica se encuentra anormalmente reducida, o bien
cuando la actividad recíproca orbitotalámica se encuentra anormalmente aumentada.
3. Pruebas experimentales y clínicas
Existen numerosas investigaciones experimentales y clínicas que apoyan el
modelo neuroanatómico propuesto y que, en definitiva, subrayan una influencia
determinante de variables biológicas en la génesis del TOC. Las modernas técnicas
de neuroimagen estructural y funcional han posibilitado el estudio y análisis de las
áreas y sistemas cerebrales que participan en el TOC. Asimismo, los efectos terapeúticos beneficiosos constatados en algunos pacientes con TOC sometidos a psicocirugía y a otros tratamientos no farmacológicos refuerzan la hipótesis de un origen
orgánico para esta enfermedad.
A) Alteraciones estructurales
En la Tabla 2 se presenta un cuadro-resumen de los estudios sobre posibles anormalidades estructurales en pacientes con TOC utilizando técnicas de neuroimagen
estructural, fundamentalmente tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia
magnética (RM).
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
87
Tabla 2
Estudios con técnicas de neuroimagen estructural en pacientes con TOC
Autores
Año
Técnica
Sujetos
Resultados
Insel et al.
1983
TAC
10 pacientes con TOC
10 controles normales
TOC = controles
Behar et al.
1984
TAC
17 pacientes con TOC
16 controles normales
Mayor ratio ventrículo/cerebro en
los pacientes con TOC
Luxenberg
et al.
1988
TAC
10 adolescentes con TOC
10 controles normales
Disminución del núcleo caudado
en el TOC
Garber
et al.
1989
RM
32 pacientes con TOC
tratados
14 controles normales
Alteraciones en T1 en el giro cingulado anterior en los pacientes con
TOC e historia familiar positiva
Kellner
et al.
1991
RM
12 pacientes con TOC
TOC = controles
12 controles normales
Scarone
et al.
1992
RM
20 pacientes con TOC
tratados
16 controles normales
Incremento del volumen de la zona
derecha de la cabeza del núcleo
caudado
Swoboda
y Jenike
1995
RM
1 paciente con TOC con
infarto frontal y oclusión
Confirmación de dicha lesión frontal
asociada al TOC mediante RM
de la carótida interna
Aylward
et al.
1996
RM
24 pacientes con TOC
21 controles normales
TOC = controles
Rosenbereg
et al.
1997a
RM
19 pacientes con TOC
19 controles normales
(7-19 años)
Los pacientes con TOC mostraron
volúmenes estriatales significativamente más pequeños y volúmenes
del tercer ventrículo mayores
Los estudios con TAC fueron los primeros que sugirieron la existencia de alteraciones morfológicas en pacientes diagnosticados de TOC. En la primera investigación realizada, Insel et al. (1983) no encontraron diferencias entre un grupo de 10
sujetos con TOC y el grupo control en una amplia variedad de parámetros neurológicos y neuropsicológicos, incluyendo medidas del tamaño ventricular. En contraste,
un año después Behar et al. (1984) publicaron un trabajo con adolescentes con un
cuadro clínico de TOC en el que observaron una mayor ratio ventrículo/cerebro en
estos pacientes, en comparación con los controles. En un estudio posterior, Luxemberg et al. (1988) hallaron en un grupo de diez sujetos con TOC un tamaño significativamente inferior del núcleo caudado al de los sujetos controles, aunque no
encontraron diferencias importantes entre los tamaños ventriculares.
Utilizando la RM, Garber et al. (1989) evaluaron a 32 pacientes con TOC que
fueron medicados con clomipramina (n=19) o con placebo (n=13) durante un estu-
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dio de tratamiento doble-ciego, y compararon sus registros con los de un grupo de
14 controles normales. Los autores observaron únicamente una alteración del giro
cingulado anterior en las imágenes potenciadas en T1 en los sujetos con una historia familiar positiva de TOC.
Por otro lado, Kellner et al. (1991) analizaron mediante RM a 12 sujetos con
TOC y 12 controles sanos, no encontrando diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las medidas efectuadas (área de la cabeza del núcleo caudado,
área del cuerpo calloso, grosor del giro cingulado y ratio intracaudado/asta frontal.
Por su parte, Scarone et al. (1992) se centraron en el estudio del volumen de la
cabeza del núcleo caudado de 20 pacientes con TOC tratados con clomipramina y
fluvoxamina y 16 controles sanos. Sus resultados indicaron la presencia de un
incremento significativo del volumen del lado derecho de la cabeza del caudado en
los sujetos con TOC, en comparación con los controles. No observaron, sin
embargo, correlaciones significativas entre dicho parámetro y la edad, edad de
comienzo de la enfermedad, o severidad de los síntomas utilizando la escala de
Yale-Brown.
Más recientemente, Aylward et al. (1996) examinaron los volúmenes del núcleo
caudado y putamen mediante RM en 24 pacientes con TOC y 21 controles, emparejados en edad, raza, nivel educativo y sexo. No se hallaron diferencias entre ambos
grupos en las medidas estructurales realizadas de los ganglios basales ni se observó
tampoco un alargamiento ventricular.
Aunque el TOC aparece generalmente a lo largo de la infancia tardía o la adolescencia, se han realizado pocos estudios con el fín de examinar la anatomía frontoestriatal en niños con TOC libres de medicación. En este sentido, Rosenberg et al.
(1997a) han analizado las imágenes de resonancia magnética de 19 sujetos diagnosticados de TOC (7-18 años) y 19 controles para determinar los volúmenes de la
corteza prefrontal, estriado (caudado y putamen), ventrículos laterales y tercer ventrículo, así como el volumen intracraneal. En comparación con los controles, los
pacientes con TOC mostraron volúmenes estriatales significativamente más pequeños y volúmenes del tercer ventrículo mayores. En cambio, no se apreciaron diferencias significativas en el resto de los parámetros evaluados. El volumen del
estriado correlacionaba inversamente con la severidad de los síntomas de la enfermedad, pero no con su duración.
B) Alteraciones funcionales
Practicamente todos los estudios con técnicas de neuroimagen funcional realizados hasta la fecha han utilizado la tomografía por emisión de positrones (PET) o
la tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT). En la Tabla 3
se presenta un cuadro-resumen de los principales resultados obtenidos con dichas
técnicas de neuroimagen.
Aunque la coincidencia entre los diferentes estudios dista mucho de ser total,
existe una enorme cantidad de datos que sugiere la existencia en el TOC de alteraciones en estructuras cortico-límbicas (orbital y, en menor medida, de la corteza cingulada y paralímbica), ganglios basales y tálamo (Baxter et al., 1996).
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
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Tabla 3
Estudios con técnicas de neuroimagen funcional en pacientes con TOC
Autores
Año
Técnicas
Sujetos
Resultados
Baxter
et al.
1987
PET
14 TOC (9 con depresión concurrente)
14 con depresión
unipolar
14 controles
Las tasas metabólicas de glucosa
absolutas se incrementaron en los
TOC en hemisferios cerebrales, caudado y giro orbital. Las tasas metalicas normalizadas en el caudado no
diferían de los controles
Baxter
et al.
1988
PET
10 TOC
Resultados muy similares al estudio anterior
10 controles
Zohar
et al.
1989
SPECT
10 TOC
Los sujetos fueron evaluados bajo tres condiciones: (1) relajación, (2) inundación en imaginación, y (3) exposición “in vivo”. El fsr
disminuyó significativamente en todas las regiones corticales durante la exposición “in
vivo”, excepto en la corteza temporal donde
se observó un incremento
Nordahl
et al.
1989
PET
8 TOC
30 controles
Hipermetabolismo significativo en regiones
orbitales/frontal en el TOC. No se observaron diferencias en las tasas metabólicas globales o en el metabolismo normalizado en
estructuras de los ganglios basales
Swedo
et al.
1989
PET
18 TOC
18 controles
Incremento de la actividad metabólica en la
región prefrontal derecha e izquierda, fronto-orbital izquierda, premotora izquierda,
sensoriomotora izquierda, región cingulada
anterior bilateral, tálamo derecho, región paracentral izquierda, temporoinferior izquierda
y cerebelar derecha. No se observaron diferencias en el metabolismo de los núcleos
caudados
Martinot
et al.
1990
PET
16 TOC
8 controles
Todas las regiones examinadas mostraron
tasas metabólicas absolutas más bajas en el
TOC que en los controles. Respecto al mebolismo normalizado, se hallaron tasas más
bajas en la corteza prefrontal lateral, pero no
a nivel orbital
Machlin
et al.
1991
SPECT
10 TOC
8 controles
Ratio significativamente más elevada de metabolismo en corteza medio-frontal en el
TOC, en comparación con los controles. No
se observaron diferencias a nivel orbital
Hoehn-Saric
et al.
1991
SPECT
6 TOC (tratados 3-4 meses
con fluoxetina)
Resultados muy similares al estudio anterior
90
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Horwitz
et al.
1991
PET
18 TOC
18 controles
Correlación positiva significativa entre la severidad del TOC y el metabolismo frontal orbital derecho normalizado y absoluto. Los
pacientes con elevada ansiedad durante la
prueba mostraron un aumento de la actividad prefrontal u orbito-frontal
Rubin
et al.
1992
SPECT
10 TOC
10 controles
Incremento metabólico en el TOC en la corteza parietal dorsal alta bilateral, corteza posterofrontal izquierda y corteza frontal orbital
bilateral. Descenso de actividad en el caudado, bilateralmente
Adams
et al.
1993
SPECT
11 TOC
11 controles
Perfusión asimétrica de ganglios basales en
8 de los pacientes
Edmonstone
et al.
1994
SPECT
12 TOC
12 con EDM
12 controles
Disminución bilateral de la perfusión en ganglios basales en el grupo con TOC
Lucey
et al.
1995
SPECT
30 TOC
30 controles
Reducción del flujo sanguíneo en corteza
frontal superior derecha e izquierda, corteza
frontal inferior derecha, corteza temporal izquierda, corteza parietal izquierda, núcleo
caudado derecho y tálamo derecho
Hollander
et al.
1995
SPECT
14 TOC
Marcado incremento en la perfusión cortical
global en los pacientes cuyos síntomas
empeoraron con la administración de m-CPP
Perani et
al.
1995
PET
11 TOC
15 controles
Incremento de la actividad metabólica en
corteza cingulada, tálamo y complejo pálido/
putamen en el TOC. La mejoría clínica de los
pacientes se asoció con un descenso bilateral del metabolismo en la corteza cingulada
Molina et
al.
1995a
SPECT
6 TOC
Incremento de la perfusión en ganglios basales
Molina et
al.
1995b
SPECT
1 TOC
Incremento de la perfusión en región orbitofrontal bilateral, cingulada anterior, frontotemporal y caudado derecho, antes del tratamiento con clomipramina. Durante el tratamiento se observó una reducción de los valores iniciales, que retornaron de nuevo
cuando se suprimió el tratamiento
Simpson y
Baldwin
1995
SPECT
1 TOC
Infarto parietal inferior derecho. Disminución
del flujo sanguíneo cerebral en los ganglios
basales derechos y áreas temporales. Mayor
actividad en el área orbitofrontal derecha
que en la izquierda
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
91
Rubin et
al.
1995
SPECT
8 TOC
8 controles
Incremento del flujo sanguíneo en corteza
orbital frontal, corteza posterofrontal y corteza parietal dorsal alta bilateral en el TOC, antes del tratamiento, en comparación con los
controles. Durante el tratamiento disminuyó
dicho flujo sanguíneo. En el núcleo caudado (bilateralmente) se observó una reducción del flujo sanguíneo antes del tratamiento, que persistió durante el mismo
Breiter et
al.
1996
RM-funcional 10 TOC
5 controles
Activación en el 70% o más de los pacientes
de la región orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado, núcleo lenticular y amígdala. Ningún sujeto del grupo control exhibió actividad alguna en dichas regiones
Lucey et
al.
1997
SPECT
Reducción de la perfusión cortical en caudado y corteza frontal superior en TOC y PTSD
en comparación con los controles y AP-A.
15 TOC
15 controles
15 con AP-A
16 con PTSD
AP-A: ataques de pánico con agorafobia
PTSD: Trastorno por estrés posttraumático
fsr: flujo sanguíneo regional
EDM: episodio depresivo mayor
Se ha observado una reducción de la actividad a nivel del núcleo caudado en al
menos seis estudios que han empleado SPECT (Rubin et al., 1992; 1995; Edmonstone et al., 1994; Simpson y Baldwin, 1995; Lacey et al., 1995; 1997), aunque también se ha descrito un resultado opuesto (Molina et al., 1995a y b).
En general, el tratamiento farmacológico reduce la perfusión cortical descrita con
el SPECT (Hoiehn-Saric et al., 1991; Rubin et al., 1995), pero parece persistir a nivel
del núcleo caudado con independencia de la medicación administrada (Rubin et al.,
1995). Resultados similares han sido obtenidos cuando se utilizan determinadas técnicas conductuales como tratamiento de los pacientes. Así, Zohar et al. (1989) evaluaron a 10 sujetos con TOC bajo tres condiciones: (1) relajación, (2) inundación en
imaginación y (3) exposición “in vivo”. El flujo sanguíneo regional descendió significativamente en todas las regiones corticales exploradas durante la exposición “in
vivo”, excepto en la corteza temporal donde se observó un incremento.
Los resultados obtenidos mediante PET han demostrado la existencia de un
hipermetabolismo de los ganglios basales y una implicación variable (es decir, incremento o reducción) de las regiones frontales y la corteza cingulada (Baxter et al.,
1987; Swedo et al., 1989). Sin embargo, una buena parte de los estudios se han
realizado con muestras heterogéneas de pacientes y a veces no se ha considerado
el posible papel de una depresión asociada (Perani et al., 1995).
Por su parte, Beiter et al. (1996) utilizaron la resonancia magnética funcional
(RMf), una novedosa y potente técnica de neuroimagen (Vendrell, Junqué y Pujol,
92
NAVARRO
Y
PUIGCERVER
1995), en 10 pacientes con TOC y 5 sujetos normales. Los resultados indicaron una
activación para el 70% o más de los pacientes con TOC de las regiones orbitofrontal medial, frontal lateral, temporal anterior, cingulada anterior, corteza insular, caudado y amígdala, en comparación con los controles. Dichos resultados coinciden, en
líneas generales, con los obtenidos en otros estudios que utilizaron técnicas de neuroimagen funcionales, como SPECT o PET. Sin embargo, las activaciones límbicas y
paralímbicas fueron más prominentes con la RMf.
Por otro lado, Kustowski et al. (1993) realizaron registros electroencefalográficos
(EEG) de 13 pacientes diagnosticados de TOC, no medicados y sin depresión, y 10
controles emparejados por edad. El análisis cuantitativo del EEG reveló la existencia
de una disminución de la potencia de las bandas delta, beta1 y beta2 en los pacientes con TOC a nivel frontal y en el hemisferio derecho. Los sujetos con TOC presentaron, además, una mayor asimetría hemisférica en la actividad EEG, indicativa
de una severa hipoactividad EEG en el hemisferio derecho. Igualmente, Molina et
al. (1995a) investigaron a 13 pacientes con TOC mediante cartografía cerebral y
potenciales evocados visuales y auditivos. Seis de ellos fueron también examinados
mediante SPECT. Asimismo, un grupo de cuatro pacientes fue estudiado con ambas
técnicas antes y después del tratamiento con agonistas serotoninérgicos. Los resultados indicaron un incremento global de la potencia de las bandas beta y theta,
junto con incremento de la perfusión en las regiones frontales. De igual modo, los
pacientes mostraron un incremento de la potencia delta a lo largo de las regiones
frontal y temporal derecha, acompañado de un incremento de la perfusión en los
ganglios basales y una disminución de la amplitud de las ondas P50 y N100 de los
potenciales evocados auditivos; dichas alteraciones disminuyeron sensiblemente
con el tratamiento farmacológico.
C) Efectos de la psicocirugía y otros tratamientos no farmacológicos
La psicocirugía constituye una controvertida alternativa terapéutica para aquellos pacientes con TOC que no responden a ningún tipo de tratamiento. Aunque no
abundan los estudios controlados, dos intervenciones parecen especialmente útiles:
la cingulotomía y la leucotomía límbica. Esta última técnica implica la realización de
una transección estereotáxica de los tractos nerviosos que van desde la corteza frontal a regiones subcorticales, bien mediante capsulotomía anterior o mediante tractotomía subcaudada. Conviene señalar que dichas lesiones no localizan una lesión
sino que interrumpen un circuito y disminuyen el flujo de información entre estas
estructuras (Jenike, Baer y Minichiello, 1990; Hay et al., 1993).
Biver et al. (1995) investigaron mediante PET y [18F ]fluorodeoxigluocsa la
evolución de un mujer de 37 años con un TOC, antes y después de ser tratada
con leucotomía estereotáxica bifrontal. Observaron una disminución bilateral del
metabolismo de la glucosa en la corteza frontal orbital tras la psicocirugía. Asimismo, se apreció un decremento del metabolismo cerebral, aunque en menor
grado, en el tálamo y en núcleo caudado. Por lo tanto, la mejoría clínica en el
TOC tras la tractotomía estereotáxica parece estar asociada con cambios metabólicos cerebrales, especialmente en la región orbital frontal. Más reciente-
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
93
mente, Sachdev y Hay (1996) realizaron un seguimiento de 14 pacientes con
TOC severo e intratable que fueron sometidos a neurocirugía entre 1972 y 1989
con el fín de relacionar el resultado de la psicocirugía con las localizaciones y
tamaños de las lesiones evaluadas mediante resonancia magnética. Sus resultados sugerían que el resultado de la psicocirugía no parecía estar asociado con la
extensión de las lesiones.
Por otro lado, Greenberg et al. (1997) han investigado si la estimulación magnética transcraneal recurrente afectaba la sintomatología del TOC. Las conductas
compulsivas disminuyeron significativmante durante ocho horas después de recibir
dicha estimulación en la región prefrontal lateral derecha, una región cerebral que
ha sido involucrada en esta patología.
En un interesante estudio, Schwartz et al. (1996) determinaron en un grupo de
nueve pacientes con TOC tratados mediante modificación de conducta si la mejoría clínica se acompañaba por cambios significativos en las tasas metabólicas en el
núcleo caudado, utilizando la técnica de la tomografía por emisión de positrones
(PET). Asimismo, combinando las muestras de este estudio y de otra investigación
anterior, examinaron si existían correlaciones patológicas entre la actividad cerebral
en la corteza orbital, núcleo caudado, y tálamo. Sus resultados indicaron que los
sujetos que respondían a la terapia de conducta mostraban descensos bilaterales
significativos en las tasas metabólicas del núcleo caudado, superiores a los que no
respondían apropiadamente al tratamiento. Antes del tratamiento, existían correlaciones significativas entre la actividad cerebral de los giros orbitales y de la cabeza
del núcleo caudado y tálamo derecho. Estas correlaciones disminuyeron notablemente después del tratamiento conductual.
Neuroquímica
Es un hecho bien establecido que la administración de agonistas serotoninérgicos, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, mejoran
los síntomas del TOC, lo que plantea claramente la posibilidad de que los receptores serotoninérgicos puedan estar implicados en esta enfermedad (López-Ibor, Viñas
y Saiz, 1990; Orozco, de la Fuente y Nicolini, 1995; Fineberg et al., 1997; Koran,
Salle y Pallanti, 1997).
Las pruebas de estimulación neuroendocrina (utilizando, p.ej, m-CPP o fenfluramina) representan otra de las posibles estrategias para examinar el funcionamiento del sistema serotoninérgico en sujetos humanos. Aunque los resultados no
han sido siempre coincidentes, en general la evidencia disponible señala que la
administración de agonistas serotoninérgicos empeora los síntomas del TOC. De
acuerdo con la “hipótesis de la serotonina”, estos datos han sido interpretados en
el sentido de una aumento de la sensibilidad de los receptores 5-HT (Smeraldi
et al., 1996).
El estudio de los marcadores periféricos (v.g., plaquetas) de la función del 5-HT
puede aportar también información relevante en apoyo de la hipótesis serotoninérgica. En este sentido, Pandey et al. (1993) evaluaron el papel de los receptores sero-
94
NAVARRO
Y
PUIGCERVER
toninérgicos 5HT2 en el TOC. Para ello, analizaron dichos receptores en muestras
de plaquetas obtenidas de pacientes con TOC (n=20) durante un período basal sin
fármacos, y en sujetos controles normales (n=25). Los principales parámetros determinados fueron el Bmax y la constante de disociación (Kd). En conjunto, los resultados de este trabajo no indicaron la presencia de alteraciones en los receptores
5-HT2 en las plaquetas de pacientes con TOC.
Por otra parte, diversos estudios sugieren que la oxitocina puede desempeñar
igualmente un papel destacado en la patogénesis de algunas formas de TOC. Por
ejemplo, la administración de oxitocina puede incrementar las conductas de “autoaseo” en ratas, habiéndose planteado que dichas conductas pueden ser similares a
los rituales de limpieza y de lavado de manos presentes en muchos pacientes con
TOC (Leckman et al., 1994). Por otro lado, la oxitocina está claramente involucrada
en el inicio de la conducta maternal en animales. Recientemente, se ha observado
que el 56% de las mujeres con TOC mostraron un empeoramiento de su cuadro clínico durante el embarazo o el puerperio. Sin embargo, aunque en algunos estudios
se ha demostrado que la administración de oxitocina puede producir una mejoría
de los síntomas del TOC (Ansseau et al., 1987), en investigaciones más recientes no
se ha podido confirmar la eficacia terapeútica de esta hormona (Salzberg y Swedo,
1992; Epperson, Mc.Dougle y Price, 1996).
Neuroinmunología
Se ha observado un incremento de la incidencia de TOC en pacientes con corea
de Sydenham (Swedo et al., 1989), una enfermedad autoinmune que afecta a los
ganglios basales. Asimismo, se han detectado anticuerpos para la somatostatina14 y la prodinorfina 209-240 en pacientes con TOC (Roy et al., 1994). Estas observaciones sugieren la existencia de posibles alteraciones en el sistema inmune en el
TOC.
Los resultados de los escasos estudios neuroinmunológicos en pacientes con
TOC son, sin embargo, contradictorios. Así, Weizman et al. (1996) no encontraron
alteraciones en la producción de citoquinas (IL-1ß, IL-2 y IL-3-LA) en un grupo de 11
pacientes no depresivos con TOC, en comparación con los controles. En contraste,
Brambilla et al. (1997) hallaron concentraciones más bajas de interleucina 1-ß (Il-1ß)
y del factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) en 27 pacientes no medicados diagnosticados de TOC, en comparación con el grupo control.
Otros parámetros
El estudio de los movimientos oculares constituye una las técnicas más sensibles
para la detección de los mecanismos de integración sensoriomotora. La evaluación
de la función oculomotora permite investigar la posible alteración en la integración
sensoriomotora en el TOC, sugerida por la presencia de signos neurológicos “blandos” (Nickoloff et al., 1991), así como por los resultados de los estudios neuropsi-
95
Bases biológicas del trastorno obsesivo-compulsivo
Tabla 4
Estudios sobre movimientos oculares de “seguimiento” en pacientes con TOC
Autores
Año
Muestra
Fármacos
Movim. seguimiento
Sacadas anticipatorias
Nickoloff
et al.
1991
8 TOC
12 controles
Tratados (7)
TOC=controles
TOC=controles
Tien et al.
1992
11 TOC
14 controles
Tratados (10)
TOC=controles
——
Sweeney
et al.
1992
17 TOC
25 controles
No tratados
TOC < controles
——
Pallanti
et al.
1993
14 TOC
14 controles
Tratados (12)
TOC < controles
TOC > controles
Gambini
et al.
1993
23 TOC
27 controles
Tratados (13)
TOC < controles
——
Pallanti
et al.
1996
21 TOC
21 controles
No tratados
TOC< controles
TOC > controles
cológicos (Arnedo, Roldán y Morell, 1996). Esta disfunción de los movimientos oculares ha sido también descrita en otras patologías que afectan a los ganglios basales y/o a la corteza frontal, tales como la enfermedad de Parkinson y la corea de
Huntinghton (Pallanti et al., 1996). En la Tabla 4 se presenta un cuadro-resumen con
los principales estudios sobre los movimientos oculares de “seguimiento” en
pacientes con TOC.
Como se observa en la Tabla 4, los resultados derivados de los estudios sobre
movimientos oculares en sujetos con TOC son claramente inconsistentes. Así, en
cuatro de los seis estudios documentados se aprecia una disminución de los movimientos de seguimientos en los pacientes con TOC, en comparación con los controles (Sweeney et al., 1992; Tien et al., 1992; Gambini et al., 1993; Pallanti et al.,
1993, 1996), asociado a un incremento del número y amplitud de los movimientos
sacádicos anticipatorios.
Los circuitos frontocorticales y de los ganglios basales parecen ser críticos para
llevar a cabo conductas dirigidas hacia un objetivo. Diversos estudios realizados en
primates y en sujetos humanos han identificado regiones del lóbulo frontal específicamente relacionadas con los movimientos oculares conjugados (sacádicos) rápidos. Rosenberg et al. (1997b) han evaluado la inhibición de la respuesta
oculomotora en 18 pacientes con TOC (8-17 años) y 18 controles, observando un
porcentaje significativamente más elevada de fallos de supresión de respuesta en los
sujetos con TOC, particularmente en los más jóvenes, en comparación con los controles.
96
NAVARRO
Y
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