GINKGO E INSUFICIENCIA ARTERIAL PERIFÉRICA El alivio

GINKGO E INSUFICIENCIA ARTERIAL PERIFÉRICA
El alivio sintomático de los trastornos circulatorios leves cerebrales (vértigos, mareos) y
de las extremidades (calambres y sensación de frío en las piernas) es la indicación oficialmente aceptada para un conjunto de especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP)
que contienen en su composición extracto de Ginkgo biloba.
Este tipo de trastornos están relacionados más habitualmente con alteraciones de la circulación arterial periférica, mientras que los cuadros de insuficiencia venosa periférica
suelen cursar como varices o venas varicosas, consistentes en dilataciones y tortuosidades de las venas superficiales de las extremidades inferiores, preferentemente en las zonas de las venas safenas interna y externa.
Farmacología del Ginkgo biloba
Los primeros estudios farmacológicos y clínicos se realizaron con un extracto de hojas de
ginkgo, que en un principio, se definió como una mezcla compleja de glucósidos flavónicos y otros productos naturales. Hoy en día se sabe que los dos principales grupos de
compuestos con posible utilidad clínica son los glucósidos flavónicos y los terpenos, los
cuales han sido ya identificados y cuantificados. El extracto estandarizado de ginkgo (Egb
761) aceptado por la Comisión Europea de Monografías contiene aproximadamente un
24% de flavonoides (mayoritariamente glucósidos de flavonas o ginkgoflavonas) y un
6% de terpenos (ginkgólidos y bilobálido) (Amri et al., 1996; Hasenohrl et al., 1996;
Nemecz and Combest, 1997).
Se han publicado hasta la fecha más de 300 trabajos originales sobre las acciones farmacológicas de los extractos de Ginkgo biloba (Rupalla et al., 1995; DeFeudis, 1998). La
Comisión Europea resume las acciones farmacológicas documentadas experimentalmente
del extracto EGb 761 de la siguiente manera: incrementa la tolerancia frente a hipoxia,
especialmente en el tejido cerebral; inhibe el edema postraumático o inducido por toxinas y acelera su resolución; reduce el edema y las lesiones retinales; inhibe la disminución edad-dependiente de receptores colinérgicos muscarínicos y receptores α2adrenérgicos, promotores de la recaptación de acetilcolina en el hipocampo; produce un
incremento de la memoria y de la capacidad de aprendizaje y ayuda a compensar los
trastornos del equilibrio, actuando particularmente a nivel de la microcirculación; mejora
las propiedades reológicas de la sangre; capta radicales libres derivados de oxígeno y,
por último, actúa inhibiendo al factor de activación plaquetaria (PAF) y ejerce un efecto
neuroprotector.
Se asume que los constituyentes presentes en los extractos de Ginkgo biloba contribuyen
en su totalidad al efecto terapéutico, sin embargo algunas acciones farmacológicas pueden relacionarse con grupos específicos de compuestos. Por ejemplo, los flavonoides son
los principales responsables de los efectos derivados de la captación de radicales libres;
los ginkgólidos inhiben el factor de activación plaquetaria, y los ginkgólidos y el bilobálido
son responsables del efecto neuroprotector demostrado en varios modelos farmacológicos (Schulz et al., 2000).
Insuficiencia cerebrovascular
Las manifestaciones clínicas de esta patología incluyen pérdida de memoria y de otras
funciones cognitivas, síntomas afectivos, como ansiedad y depresión, y trastornos físicos
como tinnitus, vértigo y dolor de cabeza. Las características clínicas de esta patología del
sistema nervioso central se corresponden con el síndrome de demencia. Se han descrito
varios mecanismos que podrían estar implicados en la acción del extracto de Ginkgo biloba en el tratamiento sintomático de la insuficiencia cerebrovascular, entre los cuales se
pueden destacar el incremento de la tolerancia frente a hipoxia en el tejido cerebral, la
captación de radicales libres, la inhibición del factor de activación plaquetaria y la mejora
de las propiedades reológicas de la sangre.
Mediante estudios in vitro se ha demostrado la acción del extracto de Ginkgo biloba como
captador de radicales libres (Barth, 1991; Pincemail, 1987; Pincemail, 1989; Robak,
1988). Al parecer, los dos grupos principales de compuestos, flavonoides y terpenos, intervienen en esta actividad (Robak, 1988). Por otra parte, el extracto de ginkgo ejerce
un efecto protector sobre el tejido cerebral frente al daño producido por hipoxia, in vitro,
hecho que puede ser debido a su capacidad de actuar como antagonista de receptores
del factor de activación plaquetaria (PAF) (Braquet, 1987; Oberpichler, 1990; Prehn,
1993). Los ginkgólidos y el bilobálido parecen ser los componentes responsables de esta
acción.
El extracto de Ginkgo biloba (20-100 µg/ml) ejerce un efecto protector sobre las células
endoteliales frente a los efectos lesivos provocados por especies de oxígeno inducidos por
el sistema hipoxantina/xantina oxidasa, por inhibición de la peroxidación lipídica. El extracto se comporta como la superóxido dismutasa, captando aniones superóxido (Sellak
et al., 1994).
La administración oral de extracto de G. biloba ejerce un efecto protector frente a isquemia cerebral inducida en ratas (Larssen, 1978; Rapin, 1986; Le Poncin-Lafitte, 1980).
Esto se debe, no sólo al aumento significativo en el flujo sanguíneo cerebral, sino también a un incremento en los niveles de glucosa y ATP (Rapin, 1986; Le Poncin-Laffite,
1982; Iliff, 1982). La infusión intravenosa de extracto de ginkgo aumenta significativamente el diámetro arteriolar en gatos y mejora el flujo sanguíneo cerebral en ratas
(Krieglstein, 1986). Los constituyentes responsables del incremento del flujo sanguíneo
cerebral parecen ser los compuestos no flavónicos (Krieglstein, 1989; Oberpichler,
1988). Los ginkgólidos, y en particular el ginkgólido B son conocidos antagonistas del
PAF; inhibiendo de forma competitiva la unión del PAF a su receptor en la membrana
(Kleijnen and Knipschild, 1992; Nemecz and Combest, 1997; Chavez and Chavez, 1998).
Este efecto antagonista del PAF se traduce en un aumento del metabolismo cerebral y
una protección del tejido cerebral frente al daño producido por hipoxia en varios modelos
animales de isquemia cerebral (Newall et al., 1996).
La administración de extracto de ginkgo en humanos produce un aumento del flujo sanguíneo cerebral y de la microcirculación (Költringer, 1989a y b; Jung, 1990); protege
frente a la hipoxia (Schaffler, 1985); mejora las propiedades reológicas de la sangre, incluyendo inhibición de la agregación plaquetaria (Witte, 1989; Artmann, 1993; Ernst,
1992); aumenta el metabolismo tisular (Rudofsky, 1987) y reduce la permeabilidad capilar (Lagrue, 1986).
Un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en sujetos sanos de edades
comprendidas entre 25 y 35 años, a los cuales se administró una mezcla estandarizada
de ginkgólidos (80 mg y 120 mg), demostró, dos horas después de la ingestión de la
mezcla, una inhibición del PAF dependiente de la dosis administrada. Ambas dosis inhibieron significativamente la agregación plaquetaria inducida por PAF en plasma rico en
plaquetas (Chung, 1987).
Pietri (1997) realizó un estudio doble ciego en el que participaron 20 pacientes a los
cuales se debía implantar una válvula aórtica, se administró extracto de ginkgo (320
mg/día) por vía oral durante cinco días, antes de la operación. Los pacientes tratados
manifestaron una cierta protección frente al estrés oxidativo durante la operación. Se
comprobó que el extracto reducía significativamente el contenido de radicales libres en
sangre en pacientes tratados (Culcasi, 1993).
Un meta-análisis realizado sobre 11 estudios clínicos randomizados doble ciego, en pacientes de edad avanzada con insuficiencia cerebral, a los cuales se administró extracto
de ginkgo (150 mg por vía oral/día), demostró que sólo ocho de dichos estudios habían
sido realizados de forma correcta. Los resultados mostraron diferencias significativas en
todos los síntomas analizados, indicando la superioridad del extracto en comparación con
el placebo (Hopfenmüller, 1994).
En la década de los 80, el criterio utilizado para comprobar la eficacia del extracto de
ginkgo era la atenuación de los síntomas característicos de la demencia y el mayor rendimiento en los tests psicométricos realizados a los pacientes; sin embargo a partir de
1997 se establecieron nuevos criterios para determinar la eficacia de los fármacos en el
tratamiento de la demencia (Lovestone et al., 1997). Además de la atenuación de los
síntomas de la demencia, los nuevos criterios requeridos para comprobar la eficacia de
estas sustancias incluían una mejora en la realización de las actividades diarias, así como
una reducción de la necesidad de atención y cuidado por parte de los pacientes. Estos
tests se realizaban a tres niveles de actuación independientes: sobre las actividades dia-
rias del paciente (relaciones sociales, necesidad de atención), sobre el rendimiento en los
tests psicométricos y a nivel psicopatológico (dolencias y síntomas).
En resumen, los ensayos clínicos realizados demuestran que el extracto de ginkgo es capaz de mejorar moderadamente los síntomas de la insuficiencia cerebral, como dificultad
en la concentración y pérdida de memoria, confusión, falta de energía, disminución del
rendimiento físico, tinnitus y dolor de cabeza (Kleijnen, 1992). Se han descrito varios
mecanismos de acción en este sentido: los efectos sobre la circulación sanguínea tales
como la actividad vaso-reguladora de las arterias, capilares y venas (incremento del flujo
sanguíneo); efectos reológicos (disminución de la viscosidad por antagonismo sobre el
receptor-PAF); cambios metabólicos tales como el incremento de la tolerancia frente a
anoxia; la influencia beneficiosa en caso de alteraciones en la neurotransmisión y prevención del daño producido en las membranas por la presencia de radicales libres.
Enfermedad de Alzheimer
En 1998, Oken et al. realizaron un meta-análisis para determinar el efecto del tratamiento con extracto de ginkgo sobre las funciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
1) Los pacientes eran diagnosticados por uno de los siguientes criterios: Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, National Institute of Neurological Disorders o
Related Disorders Association.
2) Los criterios de exclusión estaban claramente establecidos, por ejemplo, quedaban
excluidos del estudio los pacientes con depresión y los que estaban en tratamiento
con fármacos activos sobre el SNC.
3) La utilización de extractos estandarizados de ginkgo y con dosis establecidas.
4) Ensayos aleatorizados doblemente ciegos y controlados con placebo.
5) Ensayos que incluyen al menos una medida objetiva de las funciones cognitivas.
6) Ensayos que proporcionan información suficiente como para desarrollar el metaanálisis.
De los 50 artículos revisados, la mayoría de ellos no incluían los criterios de inclusión;
sólo 4 de ellos fueron aceptados para el estudio, los cuales implicaban un total de 212
pacientes en cada grupo (placebo y extracto de ginkgo). En base al análisis cuantitativo,
existe un pequeño, pero significativo efecto en tratamientos de 3 a 6 meses con 120-240
mg de extracto de ginkgo, sobre las medidas objetivas de la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer.
Un ensayo realizado recientemente compara el efecto del extracto de ginkgo con tacrina,
en 18 sujetos de edad avanzada. Los resultados muestran que el extracto de ginkgo (240
mg) actúa como activador cognitivo en más individuos (8 de 18) que 40 mg de tacrina (3
de 18) (Itil et al., 1998).
Un estudio doble ciego con 31 voluntarios que recibieron dosis de 120-300 mg de extracto de ginkgo durante dos días, mostró efectos positivos sobre las funciones cognitivas, fundamentalmente en individuos de edades comprendidas entre 50-59 años (Rigney
et al., 1999).
Le Bars et al. (2000) llevaron a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo con
309 pacientes con demencia leve a severa tipo Alzheimer, diagnosticada según las escalas ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) y GERRI (Geriatric Evaluation by Relative´s Rating Instrument). El grupo tratado con extracto de ginkgo recibía dosis diarias de 120 mg de extracto Egb 761 (40 mg, 3 veces/día). Todos los
pacientes (309) fueron tratados durante un periodo de 52 semanas. El resultado obtenido a las 26 semanas y especialmente a las 52 semanas de tratamiento mostró beneficios
estadísticamente significativos en los pacientes tratados con extracto de ginkgo, según
las escalas de valoración de la enfermedad utilizadas. Los mejores resultados se obtuvieron a nivel de las actividades de la vida diaria, comportamiento social y funciones
cognitivas.
Globalmente y en base a los resultados de algunos ensayos clínicos, podría considerarse
que el extracto de ginkgo ejerce efectos positivos sobre la función cognitiva en pacientes
con enfermedad de Alzheimer; sin embargo es necesariode realizar nuevas investigaciones para determinar con claridad los efectos del ginkgo y las dosis óptimas. Por otra
parte deben realizarse estudios adicionales que ayuden a determinar cuales son los componentes del extracto de ginkgo responsables de esos efectos positivos en individuos con
enfermedad de Alzheimer.
Enfermedad arterial oclusiva periférica (claudicación intermitente)
Generalmente, los pacientes con este tipo de patología sienten dolor al andar distancias
del rango de 30 a 300 metros. Cuando se alcanza este límite, el déficit de oxígeno en los
músculos de la pierna provoca dolor y claudicación intermitente. En casos en los que no
es viable el tratamiento quirúrgico, la terapia física (caminar) es la medida terapéutica
más efectiva. El ejercicio físico mejora la enfermedad arterial periférica principalmente
por aumento del calibre de las arterias colaterales y por incremento de la actividad metabólica. Los agentes farmacológicos que promueven el flujo sanguíneo actúan principalmente mejorando las propiedades reológicas de la sangre. El extracto de ginkgo actúa
en este sentido, produciendo efectos beneficiosos en el tratamiento sintomático de la
enfermedad arterial oclusiva periférica (Schulz et al., 2000)
Pittler y Ernst (2000) realizaron un meta-análisis de 8 ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos, controlados con placebo, para determinar la eficacia del extracto de
ginkgo en el tratamiento de la claudicación intermitente. Los resultados mostraron diferencias significativas en el incremento de la distancia que el enfermo era capaz de recorrer sin dolor, a favor del extracto de ginkgo. Todos los ensayos se realizaron bajo condiciones metodológicas similares. Se sugiere por tanto, que la actividad del extracto de
Ginkgo biloba es superior a la del placebo en el tratamiento sintomático de esta enfermedad.
Hasta la fecha, numerosos estudios aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con
placebo han demostrado una cierta utilidad terapéutica de los extractos de ginkgo en pacientes con esta patología. En la mayoría de estos ensayos los pacientes fueron tratados
durante periodos de 3 a 6 meses con dosis diarias de 120-160 mg de extracto de ginkgo.
En algunos de estos estudios, la terapia con extracto de ginkgo proporcionaba al paciente
un incremento de la distancia que era capaz de recorrer sin sentir dolor. Los resultados,
en la mayoría de los casos, son significativos desde el punto de vista estadístico y clínicamente relevantes (Schulz et al., 2000).
En definitiva, puede afirmarse que el extracto de ginkgo es eficaz en el tratamiento de la
enfermedad arterial oclusiva periférica (Fontaine, estadío II), ya que promueve el flujo
sanguíneo actuando principalmente sobre las propiedades reológicas de la sangre.
Actividad antiisquémica y efectos hemorreológicos
En un ensayo doblemente ciego realizado con 20 pacientes de edades comprendidas entre 44 y 73 años, con enfermedad arterial oclusiva periférica, la administración de extracto de ginkgo (320 mg/día, durante cuatro semanas) redujo en un 38% el área si quémica, mientras que en el grupo placebo se observó únicamente una reducción del
5%. La actividad anti-isquemia del extracto de ginkgo se determinó por oximetría transcutánea durante el ejerc icio (Pietri, 1997).
Asimismo, el extracto es capaz de inhibir la agregación eritrocítica y plaquetaria, y mejorar la viscosidad plasmática y de sangre total, tras la administración intravenosa (50200 mg) y posteriormente oral, en pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo arterial.
Estos efectos positivos sobre la microcirculación de la piel y sobre la viscosidad sanguínea se han demostrado tras la realización de un ensayo randomizado llevado a cabo con
48 pacientes con demencia de origen vascular (Költringer, 1995).
Sin embargo, todavía están sin determinar los constituyentes responsables de la actividad anti-isquemia del extracto de Ginkgo biloba. Se ha sugerido que dicha acción puede
ser debida a los flavonoides, ginkgólidos y también al bilobálido, sin embargo es posible
que otros componentes presentes en el extracto participen en dicha acción.
Efectos vestibulares y sobre la audición
La administración oral y parenteral de extracto estandarizado de Ginkgo biloba a ratas (2
mg/Kg) produce un aumento de las cualidades ultraestructurales del epitelio vestibular
sensorial cuando el tejido es fijado por perfusión vascular (Raymond, 1986). Este au-
mento es debido al efecto del extracto sobre la permeabilidad capilar y la microcirculación general (De Feudis, 1991; Raymond, 1986).
También se han observado efectos positivos sobre la compensación vestibular tras la
administración de extracto de ginkgo (50 mg/Kg por vía intraperitoneal) a ratas y gatos
que habían sido sometidos a neurectomía vestibular unilateral (Lacour, 1991).
No se dispone de datos clínicos que justifiquen la eficacia de los extractos de ginkgo en el
tratamiento de trastornos vestibulares y de la audición.
Otros usos del ginkgo
El extracto de ginkgo biloba ha sido utilizado en medicina tradicional para el tratamiento
de afecciones venosas y edemas de miembros inferiores. En la medicina popular china se
utiliza en asma, tinnitus, angina de pecho y afecciones inflamatorias. También se ha empleado para tratar el dolor causado por el frío, degeneración macular y malestar ocasionado por un constante zumbido de oídos (PDR for Herbal Medicines, second edition).
Aunque también descritos en medicina tradicional, carecen por completo de justificación
usos tales como vermífugo y en los tratamientos de bronquitis, rinitis crónica, sabañones,
artritis, glaucoma y edema.
Precauciones con el ginkgo
Tras la administración parenteral se han detectado complicaciones gastrointestinales e
lves, alteraciones de la presión arterial, reacciones alérgicas y flebitis (PDR for Herbal Medicines, second edition). Se han detectado efectos secundarios potencialmente serios en
personas con trastornos de la coagulación sanguínea. Inquietud, náuseas, vómitos y diarreas. Asimismo, si aparecen erupciones cutáneas debe suspenderse la administración
(Herbal Medicine, Blumenthal, Goldberg, Brickmann. Expanded Comisión E Monographs).
Por otro lado, el ginkgo biloba es capaz de interaccionar con agentes antitrombóticos,
pudiendo producirse hemorragias debidas a la acción del ginkgo sobre el PAF (PDR for
Herbal Medicines, second edition).
Especialidades Farmacéuticas Publicitarias con Ginkgo biloba
Fitokey Ginkgo 160 mg 40 cápsulas.
- Ginkgo biloba Leo 40 mg 60 grageas
- Ginkgo biloba Madaus 40 mg/ml 100 ml solución
- Ginkgo biloba Orto 70 mg 30 comprimidos.
- Ginkgold 40 mg 60 comprimidos recubiertos
- Ginkokan 40 mg 60 comprimidos recubiertos
- Normocir 40 mg/ml 20 ampollas bebibles.
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