Causa mas prevalente de Trombofilia familiar

Revisión
6- Trombosis arterial en pacientes
menores de 35 años.
7- Familiares de pacientes con trombofilia.
Resistencia a la
Proteína e activada:
Causa mas
prevalente de
Trombofilia familiar
8- Pacientes con historia familia r de
trombosis venosa profunda.
La trombofilia familiar (TF) se caracteriza por presentar anomal ías o deficiencias de proteínas anticoagulantes naturales (antitrombina-III, proteína e , prote ína
S,... ) que alteran el balance hemostatico
en favor del estado protrombótico . Su
incidencia se estima aproximadamente de
1/7.500 personas, con una mayor incidencia en pacientes menores de 40 años.
Hasta ahora, se habían identificado
diversas alteraciones hemostaticas hereditarias que a diferencia de la trombofilia
adquirida, afectan a un solo factor de la
coagulación o fibrinolisis . Son situaciones
caracterizadas por defecto o disfunción de
algunas de las proteínas involucradas en
estos sistemas:
a) Déficit de antitrombina-III
b) Déficit de proteína e
c) Déficit de proteína S
d) Disfibrinogenemias
e) Displasminogenemias
eon la identificación de estos déficits
solamente lIegamos a diagnosticar un 610% de los pacientes con TF (3) Y si
restringimos el estudio a la población de
riesgo esta cifra aumenta hasta el 15%
(4) .
Sin duda, mas pruebas son necesarias
para poder diagnosticar a un mayor núme ro de pacientes.
La prevalencia de trombosis en la TF
es del 54%. La mitad de estos sufren mas
de un episodio de trombosis . Ambos sexos son afectados por igual (5).
Martín Mascaró, Nieves Forner, María
Antonia Duran , Miguel Morey , Juan
Bargay, Andrés Novo , Elena Gonzalez ,
Juan Besalduch (*)
La trombofilia es una condición ca racterizada por defectos o anomalías congénitas o adquiridas de componentes del
macanismo hemostatico que van a favorecer la formación , persistencia y extensión
del trombo. euando el defecto es congénito hablamos de trombofilia familiar (TF) .
AI interrogar a pacientes jóvenes con
trombofilia, muchas veces presentan historia familiar de trombosis , pero en la
mayoría de las ocasiones no lIegamos a
encontrar la causa .
Se debe investigar estado trombofílico
congénito en (1 ,2) :
1- Trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar en personas de
menos de 45 años de edad .
2- Trombosis venosa recurrente .
3- Trombosis en lugares de localización inusual.
4- Trombosis neonatal inexplicada.
5- Necrosis cutanea en pacientes que
estan en tratam iento con anticoagulantes
orales .
VIA DE LA PROTEINA
e
La proteína e (pe) es el zimógeno
precursor de una serín proteasa (peA) ; se
(*) Servicio Hematología y Hemoterapia .
Hospital Son Dureta
203
trata de una proteína vitamino-K
diente y que posee dos
1) F U N C I Ó N
depen-
E n 1 9 9 3 , D a h l b á c k d e s c r i b i ó el déficit
acciones:
de un factor a n t i c o a g u l a n t e no r e c o n o c i d o
p r e v i a m e n t e , i n d e p e n d i e n t e d e la p r o t e í n a
ANTICOAGULANTE
2) F U N C I Ó N F I B R I N O L Í T I C A
S,
: Por in-
tisular del
que
está
presente
en
el p l a s m a
de
personas normales, pero que estaba au-
hibición del PAI-1 (Inhibidor del activador
sente o era inactivo en 3 familias trombo-
plasminógeno-1)
fílicas y que a d e m á s f u n c i o n a b a c o m o
L a r e g u l a c i ó n s e e f e c t ú a g r a c i a s al P A I -
c o f a c t o r d e la p r o t e í n a C a c t i v a d a
3 (Inhibidor del activador tisular del plas-
(6).
minógeno-3).
E n e s t a e n f e r m e d a d , la a c t i v i d a d a n t i -
L a a c c i ó n m á s i m p o r t a n t e d e la P C e s
su función
un
(PCA)
c o a g u l a n t e d e la P C A e s i n s u f i c i e n t e y l a
anticoagulante.
LA t r o m b i n a f o r m a
existencia de un n u e v o cofactor de
un complejo
equi-
fue
predecido
por
Dahlbáck
y
PCA
posterior-
m o l e c u l a r c o n la t r o m b o m o d u l i n a f i j a d a a
mente confirmado asociado con una
la s u p e r f i c i e
m a inactiva de Factor V. Es s o r p r e n d e n t e
endotelial, en presencia
de
c a l c i o , la p r o t e í n a C ( P C ) s e activa ( P C A ) ,
o b s e r v a r el c o m p o r t a m i e n t o b i v a l e n t e
la P C A s e f i j a a s u c o f a c t o r , l a p r o t e í n a S ,
factor
p e r o ú n i c a m e n t e s e u n e a la P S q u e c i r c u -
procoagulante, pero también
l a l i b r e e n e l p l a s m a y n o lo h a c e c o n la
una
que va unida covalentemente a proteínas
Dahlbáck
( PS- C4b
acción anticoagulante
PCA-PS
binding
protein).
El
complejo
inactiva a los cofactores
activa-
dos V a y V i l l a por proteolisis limitada
V, c o n
función
una
acción
una
del
principalmente
presentando
anticoagulante.
describió
for-
Por
tanto,
resistencia
d e la P C A
a
la
(Resis-
t e n c i a a la p r o t e í n a C a c t i v a d a - R P C A - ) .
en
En
el
año
siguiente,
Bertina
con
su
presencia de calcio y fosfolípidos, ejercien-
grupo de colaboradores de Leiden, descri-
do de esta m a n e r a su acción
b e n la p r e s e n c i a d e u n a m u t a c i ó n e n
anticoagu-
lante.
el
g e n d e l f a c t o r V (el n u c l e ó t i d o d e l a p o s i ción
E n la f i g u r a 1 o b s e r v a m o s e l m e c a n i s -
1691
sufre
la
sustitución
de
una
G u a n i n a p o r a d e n i n a , c o n la s u b s i g u i e n t e
m o d e a c c i ó n d e la P C .
s u s t i t u c i ó n e n la p o s i c i ó n 5 0 6 d e la a r g i n i n a p o r g l i c i n a , lo q u e d e t e r m i n a la s í n t e s i s
de una molécula de factor V anómala, que
es i n c a p a z de s e r d e g r a d a d a p o r la P C A ,
a e s t e g e n s e le c o n o c e c o m ú n m e n t e c o m o
Factor V Leiden o Factor V Q506). Este es
el d e f e c t o
molecular
del factor V por
el
cual se r e d u c e la a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e
d e la P C A ( 9 ) .
Fueron excluidas otras causas:
de p r o t e í n a S, p r e s e n c i a de
inhibidores
contra
la
PC,
déficit
anticuerpos
presencia
de
inhibidores de proteasas de acción rápida
c o n t r a la P C A y d e f e c t o s m o l e c u l a r e s
los g e n e s
d e los factores
VIII y
F.
en
Von
Willebrand.
Estudios
mediante
Figura
purificación
de
del
plasma
afinidad
con
a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s c o n t r a el f a c t o r
1
Vía de la Proteína
de
cromatografía
V, d e m o s t r a r o n q u e la f r a c c i ó n d o n d e
C
se
l o c a l i z a el f a c t o r V c o r r i g e e s t a r e s i s t e n c i a
204
(7). D e e s t a m a n e r a , s e c o n s i d e r a q u e e s t a
h a c e de f o r m a insuficiente los t i e m p o s de
resistencia se debe a una alteración fun-
coagulación (6).
cional del f a c t o r V ( la a c t i v i d a d p r o c o a g u -
Al
lante del factor V es n o r m a l ) .
utilizar
diferentes
instrumentos
de
c o a g u l a c i ó n se o b s e r v ó u n a gran diferencia en los resultados
Sin d u d a , se trata del déficit del m i s m o
entre
los
diversos
cofactor e n t o d a s las p e r s o n a s c o n R P C A ,
c e n t r o s . En un intento d e e s t a n d a r i z a r los
y a q u e al m e z c l a r p l a s m a de 2
d i f e r e n t e s v a l o r e s , s e o b s e r v ó q u e la v a -
personas
c o n R P C A , e l s u b s i g u i e n t e v a l o r d e la r a t i o
riación
P C A e s s i e m p r e inferior al p r e v i o y n u n c a
e s t a m a n e r a , la r a t i o P C A e s u n
superior (8).
seguro, fácilmente reproducible y simplifi-
plasma de personas
RPCA
el
cada
huma-
laboratorio d e t e r m i n e su p r o p i a ratio
PCA
no corrige
(11).
PS de origen bovino (8).
Ratio P C A = T T P A - P C A / T T P A
K o s t e r o b s e r v ó q u e 9 de c a d a 10 patenían
por
lo m e n o s
un
familiar
RPCA (10). De
basal
T T P A - P C A : Tiempo de cefalina
tante
con R P C A . M i e n t r a s , 9 de c a d a 10 c o n t r o les no p r e s e n t a b a n
De
método
todas m a n e r a s , es a c o n s e j a b l e que
n a , t a m b i é n l o s o n a la m e z c l a d e P C A y
cientes
era limitada.
ca comparaciones entre instrumentos. De
La a d i c i ó n d e PS h u m a n o p u r i f i c a d o a
defecto y los p a c i e n t e s c o n R P C A
d e la r a t i o - P C A
después
de
la a d i c i ó n
de
resul-
PCA
al
medio.
igual
N o se s a b e la c o n c e n t r a c i ó n
adecuada
m a n e r a , S v e n s s o n o b s e r v ó q u e el 4 5 % d e
de
los f a m i l i a r e s
presenta-
coagulación, en presencia de PCA, a u m e n -
ban R P C A , d e d u c i é n d o s e de esta m a n e r a
t a m u c h o la i m p r e c i s i ó n y n o s o r p r e n d e la
de primer grado
PCA
para todos
los i n s t r u m e n t o s
de
q u e la h e r e n c i a s i g u e u n p a t r ó n a u t o s ó m i -
presencia de largos tiempos de c o a g u l a -
co d o m i n a n t e (8).
ción.
del
T é c n i c a d e d e t e r m i n a c i ó n d e la R P C A
Debido
test
de
a la s e n s i b i l i d a d
la
RPCA,
se
inherente
recomienda
muestras de control con respuesta normal
E s u n a t é c n i c a s e n c i l l a . C o n s i s t e e n la
y b a j a r e s p u e s t a a la P C A p a r a la v a l i d a -
a d i c i ó n d e P C A al p l a s m a , lo c u a l p r o v o c a
c i ó n d e l o s a n á l i s i s . E n la m a y o r í a d e l o s
una prolongación
del tiempo
de
laboratorios, los individuos n o r m a l e s
cefalina
pre-
sentan una ratio> 2 (11).
( T T P A ) , q u e s e c o m p a r a c o n el T T P A b a s a l
del m i s m o individuo. En los pacientes c o n
S e han observado valores diferentes de
R P C A , la a d i c i ó n d e P C A n o p r o l o n g a o l o
la r a t i o s e g ú n s e x o y e d a d ( 1 0 ) . ( v e r f i g . 2 )
ratio PCA
4
3,5
2,5
<25
25-34
45-54
35-44
>54
— Varones
+" M u j e r e s
Edad (años)
Figura
205
2
T a m b i é n se ha visto q u e los individuos
con
RPCA
suelen
presentar
TTPA
ta el r i e s g o d e t r o m b o s i s a r t e r i a l
más
c o r t o s q u e los c o n t r o l e s ( 2 8 , 7 +/ - 3,3 s)
La R P C A
v s (32.6+/-4.1 s) ( 1 1 ) .
Ha sido descrito por diversos
por
tiene en general
un
menor
r i e s g o d e t r o m b o s i s q u e el d é f i c i t d e a n t i -
métodos
t r o m b i n a - l l l o el déficit d e P S (8).
trabajos
q u e la d e t e r m i n a c i ó n d e p r o t e í n a S
funcional
(Infarto
a g u d o de m i o c a r d i o , ...) ( 8 ) .
(PS)
El e s t u d i o q u e h a r e u n i d o m a y o r n ú m e -
coagulométricos
p u e d e i n t e r f e r i r c o n e l t e s t d e la
ro d e p a c i e n t e s
de los r e a l i z a d o s
hasta
RPCA,
a h o r a h a s i d o el d e S v e n s s o n , q u e r e u n i ó
p o r lo c u a l , s o n p r e f e r i b l e s t e s t s c o n d i l u -
a 104 pacientes con trombofilia familiar y
ciones
altas
en
técnicas
con
plasma
mejor, técnicas de extracción del
o
130 controles, evaluó a 211 m i e m b r o s de
plasma
34 familias con
(12).
RPCA.
La
supervivencia
libre de t r o m b o s i s fue m e n o r en los individuos
con
RPCA
que
en
los
no
RPCA
( p < 0 . 0 0 0 1 ) . El 6 0 % d e l o s p a c i e n t e s R P C A
Incidencia
que
presentaron
factor
Ha
sido
diferente
según
los
diversos
de
trombosis
riesgo
previo
(
tuvieron
un
encamaiento,
anticonceptivos orales, ...).
estudios, oscilando entre un 20 y un 5 0 %
E n la f i g u r a 3 o b s e r v a m o s q u e l a s u -
d e R P C A en los p a c i e n t e s c o n T F :
pervivencia
libre
de
trombosis
en
los
S v e n s s o n ( 4 5 % ) (8)
p a c i e n t e s c o n R P C A es m e n o r q u e e n los
Koster(21%)
controles no R P C A de f o r m a
Rosen (40%)
(10)
mente significativa
(11)
Griffin ( 5 2 % ) (13)
Estas
estadística-
(p<0.001).
En la f i g u r a 4 p o d e m o s o b s e r v a r
diferencias
obedecen
una
principal-
vez
retirados
los
casos
que
propositus
m e n t e a los diferentes criterios de selec-
(34), esta diferencia continúa siendo signi-
c i ó n e n t r e los d i v e r s o s g r u p o s de t r a b a j o .
ficativa (p<0.002).
La
oscila
prevalencia
entre
en
la p o b l a c i ó n
el 2 y 5 %
La
sana
(8), se trata
respuesta
menores
de
a la
PCA
fue
concentraciones
de
a
personas homozigotas o dobles heterozi-
vitamino-K
g o t a s p a r a el f a c t o r V L e i d e n . e s t a p r e v a -
ratios u n i f o r m e m e n t e m á s altas en p a c i e n -
lencia en sujetos sanos, sugiere que
tes
es
bajo
dependientes,
mayor
proteínas
tratamiento
obtuviéndose
anticoagulante
oral
improbable que este defecto sea suficien-
(ratios > 4 en controles) (15). S i e m p r e q u e
te p a r a p r o d u c i r t r o m b o s i s .
s e a p o s i b l e , e s p r e f e r i b l e r e a l i z a r el test
de
RPCA
cuando
por
lo
menos
hayan
p a s a d o 2 s e m a n a s d e la f i n a l i z a c i ó n
tratamiento
Características clínicas
mos
RPCA
El f a c t o r
incrementa
dicho
sente
el
en
el
V Leiden
19%
de
precon
ticos. Se ha observado una relación inver-
al)
entre
el t e s t
de
la
RPCA
y
el
Rpca
produce
pacientes
(Koeleman
et
(17):
* 7 3 % p a d e c e n t r o m b o s i s si p r e s e n t a n
riesgo trombótico (8).
La
y
repetirse
se encuentra
déficit de PC sintomáticos
clara
tratamiento
los
riesgo por 7 de p a d e c e r episodios t r o m b ó sa
del
realizára-
a l f i n a l i z a r el t r a t a m i e n t o .
individuos
j ó v e n e s (menores de 40 o 45 años).
La presencia de
el t e s t d u r a n t e
Si
resultara negativo, éste debería
El s i g n o p r i n c e p s d e e s t e t r a n s t o r n o e s
la t r o m b o s i s , h a b i t u a l m e n t e e n
anticoagulante,
f a c t o r V L e i d e n y m u t a c i ó n d e l g e n d e la
PC.
fundamentalmente
trombosis venosa, aunque algunos traba-
* 3 1 % d e t r o m b o s i s si s o l a m e n t e m u t a -
jos parecen sugerir que también incremen-
ción gen
206
PC
* 1 3 % d e t r o m b o s i s si s o l a m e n t e
sentan Factor V
forma individualizada. También se realiza-
pre-
rá p r o f i l a x i s e n s i t u a c i o n e s d e r i e s g o .
Leiden
E s t e e s t u d i o s u g i e r e q u e e l g e n d e la
En E s p a ñ a se h a n e m p e z a d o a p u b l i -
PC y el del F a c t o r V L e i d e n s e e n c u e n t r a n
car r e c i e n t e m e n t e los primeros resultados,
en desequilibrio de unión.
e n l o s c u a l e s la p r e v a l e n c i a d e R P C A
en
la p o b l a c i ó n e s p a ñ o l a c o i n c i d e p l e n a m e n te c o n las s e r i e s e x t r a n j e r a s ( 2 - 5 % )
Tratamiento
(16-
17).
El t r a t a m i e n t o s e r á e l m i s m o q u e e n e l
En c o n c l u s i ó n ,
resto d e las T F , esto es:
la R P C A
es
la
causa
m a s prevalente de trombofilia familiar (diez
* Pacientes con dos o más
episodios
veces mas frecuente), se hereda de forma
de trombosis recibirán tratamiento anticoa-
autosómica
gulante oral
riesgo
indefinidamente.
* Pacientes asintomáticos no
ningún tratamiento específico.
de
dominante,
padecer
conlleva
trombosis
un
alto
venosa,
y
p r o b a b l e m e n t e también arterial. Las prue-
recibirán
b a s d e s c r e e n i n g b a s a d a s e n la r a t i o P C A
Solamente
profilaxis en situaciones de riesgo de t r o m -
dan resultados consistentes y
bosis ( cirugía, politraumatismos, encarna-
bles en diferentes
miento,...)
reproducí-
laboratorios.
P o r t a n t o , la R e s i s t e n c i a a la P r o t e í n a
* P a c i e n t e s c o n un e p i s o d i o t r o m b ó t i c o
C A c t i v a d a d e b e entrar a formar parte del
no r e c i b i r á n a n t i c o a g u l a c i ó n oral indefini-
protocolo de estudio de trombofilias fami-
d a m e n t e . D e b e r á valorarse c a d a caso de
liares.
100
80
60
40
20
0
Figura
3. Supervivencia
libre
de trombosis
en personas
RPCA
- no RPCA
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
con
RPCA
y no RPCA
p<0.001
%
101
80
60
40
20
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
— RPCA
— No RPCA
Edad ( años )
_
Figura
4. Supervivencia
libre
de trombosis
RPCA
una
vez
p<0.002
retirados
los
casos
propositus
de
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