Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina crónica
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Módulo de 3 laFascículo 1 2008 Enfermedad coronaria crónica: tratamiento angina deNº pecho estable 19 Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina crónica estable DR. DOMINGO TURRI1, MTSAC Y DR. JUAN GAGLIARDI2, MTSAC ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Contenidos – La estrategia médica – Tratamiento de la placa aterosclerótica – Tratamiento farmacológico de la isquemia miocárdica – La estrategia invasiva – Cirugía de revascularización miocárdica – Angioplastia coronaria frente al tratamiento médico – Angioplastia coronaria frente a la cirugía de revascularización – Relación entre riesgo, pronóstico y tratamiento – Distribución, evolución y mortalidad de la angina estable – Estratificación del riesgo y decisión del tratamiento en la angina I-II – La evaluación periódica y el cruce de tratamientos – Decisión del tratamiento en la angina grado III-IV – Angina con infarto previo – El costo-beneficio en la elección del tratamiento – Referencias ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ Abreviaturas ACE Angina crónica estable ACV Accidente cerebrovascular AIT Accidente isquémico transitorio AT II Angiotensina II CPTA Comportamiento paradójico de la tensión arterial CRM Cirugía de revascularización miocárdica ECG Electrocardiograma HDL Lipoproteínas de alta densidad ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ La angina de pecho es la manifestación clínica más relevante de la isquemia miocárdica. Constituida como cuadro clínico de angina de pecho estable, su tratamiento aborda los objeti- ○ HOMA Homeostatic Model Assessment IAM Infarto agudo de miocardio IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IMC Índice de masa corporal LDL Lipoproteínas de baja densidad PEG Prueba de ejercicio graduada VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ vos terapéuticos básicos perseguidos en la enfermedad coronaria crónica, que son prolongar la expectativa de vida, aliviar o anular los síntomas para permitir mejor calidad de vida y pre- Jefe del Servicio de Cardiología, Departamento de Medicina Interna del Hospital Universitario Austral Médico de Planta, División Cardiología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich 2 Coordinador de Unidad Coronaria. Clínica del Sol, Buenos Aires 2 Secretario Técnico Administrativo. Consejo de Investigación en Salud. Ministerio de Salud. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología 1 2 20 servar la función contráctil del ventrículo izquierdo. Las metas del tratamiento son eliminar o atenuar la isquemia miocárdica, evitar la progresión anatómica de la enfermedad, ya sea en su modo de avance lento o rápido, por ulceración, hemorragia intraplaca o trombosis, e influir positivamente sobre las consecuencias de la isquemia existente o la necrosis instalada. Evitar dichas consecuencias consiste en prevenir o tratar las arritmias peligrosas, la remodelación del miocardio ventricular y la insuficiencia cardíaca. El control estricto de todos los factores de riesgo coronario es parte esencial del tratamiento, tiene influencia positiva en el control del síntoma y de la isquemia y, fundamentalmente, se dirige a reducir la progresión (muchas veces asintomática) de la aterosclerosis coronaria. La permanencia de la estabilidad clínica se define por la permanencia, durante los últimos tres meses, de las crisis de angor, sin que cambien la frecuencia, la duración y las circunstancias desencadenantes ni en el grado de restricción de la capacidad funcional. Tendremos en cuenta la clasificación de la New York Heart Association en cuatro grados o la de la Sociedad Canadiense de Cardiología, ya que la categorización de la gravedad clínica tiene importancia terapéutica. En la angina estable coinciden una variedad de situaciones clínicas que tornan indispensable considerar su contexto particular. Puede ser el de una angina oligosintomática, con diversos grados de limitación e intensidad, regresiva, con umbral fijo, con umbral variable o con precalentamiento que dificultan catalogar la gravedad, con mucho monto de isquemia inducible pero con déficit en el sistema de alarma del dolor, con infarto previo o sin él, ligada a disfunción ventricular izquierda avanzada, a hibernación, insuficiencia cardíaca, instalada después de una revascularización, o grave, terminal y sin opción terapéutica convencional. En este trabajo se describe brevemente cada recurso terapéutico, se fundamentan los beneficios fisiopatológicos, los cambios positivos sobre el riesgo futuro, con especial énfasis en sus es- Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 trategias de aplicación. Están disponibles dos grandes modalidades terapéuticas y son comunes a otras formas de enfermedad coronaria. Una comprende la estrategia médica y otra, la estrategia invasiva. Estrategia es lo que determina un plan de acción y en su decisión recae la mayor responsabilidad de que el tratamiento logre a largo plazo los objetivos terapéuticos. Preferimos considerar las grandes conductas terapéuticas como estrategias antes que tratamientos. En algún momento, el médico priorizará la conveniencia de una sobre la otra. Se resuelve con información y evaluación del riesgo. La estrategia invasiva siempre comprende además el tratamiento médico, pero decide que el plan de acción es restablecer el flujo coronario en el entendimiento de que así se beneficia la supervivencia del paciente. La estrategia médica concibe que el riesgo de vida no es alto, es potencialmente favorecido por el tratamiento médico y, por lo tanto, carece de beneficio exponer al riesgo o consecuencias de un procedimiento invasivo, aunque no lo descarta en el futuro. El tratamiento médico óptimo actúa beneficiosamente sobre la estructura aterosclerótica: sus consecuencias locales, como la predisposición al accidente, los fenómenos trombogénicos y la alteración del tono vasomotor coronario, y su repercusión tisular, como la isquemia miocárdica. El efecto antianginoso resulta de atenuar o eliminar el desequilibrio isquémico, sin eliminar la obstrucción arterial. Logra suprimir o disminuir significativamente el número de crisis y aumentar la capacidad funcional en las pruebas de inducción y en la vida cotidiana. En los pacientes adecuados, seleccionados mediante estratificación de riesgo, el tratamiento médico implica la decisión responsable de brindar mayor supervivencia y calidad de vida. El tratamiento médico óptimo requiere máxima adherencia por parte del paciente y revaluación periódica; su rendimiento a largo plazo dependerá de mantener un nivel de alarma adecuado ante los cambios de modalidad sintomática y de Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable las manifestaciones isquémicas en las pruebas de inducción. La gran mayoría de los pacientes con angina estable tienen probabilidad cercana baja de muerte, pero es parte esencial de la estrategia considerar la conveniencia y la oportunidad para restablecer el flujo sanguíneo normal en el árbol coronario. Al decir de Carlos Bertolasi, probablemente todo coronario necesite en su vida una cinecoronariografía; el arte del médico reside en decidir cuándo. La estrategia médica ___________ La estrategia médica trata en forma no invasiva los dos ejes de la cardiopatía isquémica: la placa aterosclerótica y la isquemia miocárdica. Sobre la placa, con intervenciones directas (pleiotrópica en su estructura y antiagregante en su superficie) e indirectas (normalización y adecuación de todos los factores de riesgo). Sobre la isquemia, las acciones se enfocan en disminuir el consumo miocárdico de oxígeno y producir relajación del músculo liso vascular coronario para inducir vasodilatación. En ambos sentidos actúa también el control de los factores de riesgo. La estrategia médica se ocupa de las complicaciones de la cardiopatía isquémica en etapa crónica, especialmente referidas al infarto de miocardio y a las arritmias. El conjunto comprende recursos farmacológicos y no farmacológicos, que cuando se aplican según la recomendación sistematizada de las guías, la necesidad individual de cada paciente, y el trabajo para concitar la adhesión sostenida, se denomina tratamiento médico óptimo. La estrategia médica está integrada por: 1. Drogas que actúan sobre la placa aterosclerótica. 2. Drogas que mejoran el desequilibrio de isquemia miocárdica (drogas antiisquémicas, también llamadas antianginosas). 3. Recursos no farmacológicos que modifican el estilo de vida y en distinto grado apuntan simultáneamente a la isquemia, a la placa y a los factores de riesgo. 21 Esta estrategia persigue estabilizar el ateroma, obtener regresión en el grado que sea posible, evitar la aparición de lesiones nuevas y prevenir las complicaciones. En esto tienen un papel importante las estatinas, la aspirina en dosis bajas y los recursos no farmacológicos. Cada factor de riesgo se puede tratar mediante drogas y una implementación no farmacológica particular, como por ejemplo la diabetes, las dislipidemias, la hipertensión arterial, el síndrome disglucémico, la obesidad, el tabaquismo y la hiperhomocisteinemia. El tratamiento médico óptimo implica drogas antianginosas con la dosificación apropiada para eliminar los síntomas y medidas no farmacológicas dirigidas que también influyen positivamente sobre la isquemia, además de otras medidas específicas, como las recomendaciones acerca la exposición al frío, controlar situaciones de disgusto o hiperemotividad, ingestas copiosas, coito, entre otras. En esta etapa, los factores que fueron riesgo de aparición de coronariopatía son ya un factor de agravamiento, por lo que es imprescindible controlarlos con más intensidad, atenuarlos o erradicarlos. El tratamiento debe cumplir metas exigentes: la presión arterial debe estar por debajo de 130/85 mm Hg, el colesterol LDL debe ser inferior a 100 mg/dl o 70 mg/dl en los casos más graves, el colesterol HDL debe estar por sobre 50 mg/dl en varones y 40 mg/dl en mujeres y la trigliceridemia debe ser inferior a 150 mg/dl; control glucémico estricto y abstención completa de fumar. Las estrategias de adherencia merecen una consideración especial; el médico debe influir sobre la motivación y la concientización, con información en el grado indispensable, y mantener consejo sostenido para acatar la toma regular de medicamentos, la selección de alimentos, el entrenamiento físico regular y el control de situaciones de estrés. El abandono del hábito tabáquico puede requerir consulta especializada o incluso la utilización de drogas como el bupropión y la vareniclina que son de ayuda; la suspensión del hábito ha demostrado que puede 22 reducir entre el 20% y el 40% el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal.(1) El control de la presión arterial es un punto clave. En un análisis de más de 1 millón de pacientes se demostró que, independientemente de la edad, el sexo y otros factores de riesgo, existe una relación lineal entre presión arterial y eventos cardiovasculares. Por cada incremento de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica y 10 mm Hg en la diastólica se duplica el riesgo en todo el rango de valores (de 115/75 a 185/115 mm Hg).(2) El descenso de peso en aquellos que están excedidos es muy favorable, pues existe una relación lineal entre el índice de masa corporal (IMC) y la incidencia de eventos cardiovasculares.(3) En cuanto a la vacunación antigripal, un análisis observacional muestra que sería útil para reducir eventos como la necesidad de hospitalización por cardiopatía isquémica y la mortalidad, si bien no contamos aún con evidencia aleatorizada.(4) Así encaminados a tratar el síntoma, la isquemia y la lesión, los recursos actúan con sinergia beneficiosa. Drogas antiisquémicas como los bloqueantes betaadrenérgicos, los antagonistas de los canales del calcio y los nitratos actúan sobre los determinantes del consumo miocárdico de oxígeno; por otro lado, favorecen también el tratamiento de la hipertensión arterial. Las estatinas controlan la dislipidemia y también actúan en el núcleo ateromatoso con efecto pleiotrópico. Los fármacos antihipertensivos reducen el estrés parietal ventricular izquierdo y el consumo miocárdico de oxígeno; asimismo, moderan el estrés de rozamiento en la superficie de la placa, y si son del grupo IECA o AT II, instalan un efecto antiproliferativo en la pared del vaso y del ventrículo izquierdo, que contrabalancea la remodelación adversa. En mayor o menor grado, la alimentación sana, el entrenamiento físico y el control apropiado del estrés influyen sobre el desequilibrio isquémico, el futuro de la placa y los factores de riesgo presentes. La aplicación de una prevención secundaria eficaz es parte de la estrategia del tratamiento antiisquémico. Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 Tratamiento de la placa aterosclerótica La angina estable es un concepto clínico, al que corresponde ordinariamente el de placa estable. Esta estructura contiene un núcleo lipídico circunscripto, menor cantidad de células y cubierta fibrosa gruesa, a diferencia de lo que ocurre en los síndromes coronarios agudos, donde la acumulación de lípidos en la placa es abundante, la cubierta es delgada y presenta gran cantidad de células inflamatorias, migración de células de músculo liso y activación de los macrófagos que producen enzimas como las metaloproteinasas, que digieren la matriz extracelular y favorecen las fisuras, las ulceraciones, las hemorragias subintimales y los hematomas dentro del ateroma. Cuando se produce la rotura de la placa, la exposición del factor tisular y del factor de von Willebrand al flujo sanguíneo genera condiciones trombogénicas, lo que sumado al desequilibrio del tono vascular culmina en la inestabilidad del cuadro que se expresa de diversas maneras, como cambios en la modalidad de los síntomas o directamente con aparición de síndromes coronarios agudos.(5, 6) La placa estable tiene otro escenario. No hay disrupción de la placa ni formación de trombo. El hecho fisiopatológico dominante es una estenosis de grado avanzado que limita el flujo sanguíneo, que ante un incremento de los determinantes del consumo de oxígeno, como por ejemplo la actividad física, promueven sufrimiento del miocárdico; en otras palabras, isquemia. Está demostrado que estas placas denominadas estables presentan una tasa de complicaciones baja, por lo que en general el paciente evoluciona libre de eventos y permanece sin manifestaciones isquémicas durante mucho tiempo. Varios años de angina estable pueden transcurrir con igual restricción de actividades o incluso con períodos libres de síntomas. Placa estable no es sinónimo de placa inactiva. El crecimiento lento del núcleo ateromatoso por acumulación de colesterol, el engrosamiento de la íntima y la hiperplasia de la capa media en función de la remodelación vascular aumentan Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable lentamente el volumen de la placa, en primera instancia hacia el interior de la pared y luego hacia la luz vascular. Las plaquetas contribuyen con mediadores fibrogénicos, especialmente el factor transformador del crecimiento, de la trombina y del factor X activado, de los que también depende la proliferación de células musculares lisas. Con una frecuencia que se desconoce suceden disrupciones mínimas, agregación plaquetaria que termina en pequeñas trombosis con cicatrización y organización, o trombólisis espontáneas, o trombos pequeños transitorios. Hay cambios desde adentro y desde afuera de la placa que favorecen de a poco el estrechamiento luminal. Es importante recordar que la activación de la ciclooxigenasa en las plaquetas convierte el ácido araquidónico en tromboxano A2, que se une a receptores específicos de otras plaquetas para iniciar su adhesión; este proceso puede ser antagonizado por el ácido acetilsalicílico. La estructura también puede alterarse rápidamente y producir un accidente grave, pero por lo general son las lesiones nuevas, jóvenes y predominantemente lipídicas las que desencadenan un síndrome coronario agudo en el curso de una angina estable. Un vaso coronario se puede ocluir sin que la angina pierda su carácter estable debido a que existe desarrollo de circulación colateral, lo que evita la necrosis aguda, o ésta se produce en forma asintomática hasta que se pone de manifiesto en un electrocardiograma de control. En pacientes con seguimiento mediante ergometrías seriadas se observó que aquellos que padecieron un evento agudo grave, en su mayoría, no tuvieron empeoramiento en la última prueba de esfuerzo (PEG), lo que sugiere que el evento es un accidente de placa de progresión reciente y rápida. En cambio, la progresión de la angina suele estar precedida por un empeoramiento notorio de los signos de isquemia en la PEG, lo que plantea una progresión lenta de lesiones responsables.(7) El estudio INTACT(8) analizó, en pacientes con angina estable de bajo riesgo, lesiones coronarias luego de 3 años de evolución sin que el segundo estudio dependiera de un nuevo even- 23 to clínico. Al cabo de ese tiempo, el 10,2% de las lesiones iniciales progresaron, el 1,8% se ocluyeron y hubo regresión en el 3,6%; la progresión fue más frecuente en las estenosis menos significativas y la regresión en las más avanzadas. Resultó interesante que las lesiones iniciadas más recientemente tuvieran una tendencia tres veces mayor a ocluirse en comparación con las lesiones antiguas: se produjo la oclusión del 6,5% de las lesiones nuevas y del 1,8% de las antiguas, y de 25 oclusiones nuevas sólo 4 derivaron en infarto de miocardio. Durante la angina estable cierto número de placas no sólo tienen actividad de crecimiento, sino que además se inestabilizan. Por lo tanto, mantener la placa menos activa y más quiescente debe ser un objetivo terapéutico primordial. Aunque parezca ambicioso, hoy el objetivo terapéutico además de detener el avance de la enfermedad debe perseguir la regresión anatómica de lesiones ateroscleróticas y prevenir la aparición futura de nuevas. Esto parecería ocurrir en un número limitado de pacientes, pero hay evidencias de que el tratamiento intensivo puede lograr ese beneficio y el desafío es trasladar a la práctica corriente la optimización terapéutica, que incluye la adherencia de los pacientes y la perseverancia para alcanzar el valor de las metas recomendadas en las guías. Las estatinas disminuyen la concentración sanguínea del colesterol total y LDL. En pacientes coronarios hay evidencia firme de que este efecto se asocia con una incidencia menor de eventos cardíacos graves, como lo demostró con simvastatina el estudio escandinavo 4S, en el que con una reducción del colesterol del 25% el riesgo de muerte coronaria más infarto disminuyó el 37%. El beneficio parece comenzar al año y luego va en aumento, tanto en hombres como en mujeres, y a cualquier edad adulta.(9) Un resultado similar se conoció con el estudio REGRESS, en el que la reducción del colesterol sanguíneo total del 20%, del colesterol LDL del 29%, de triglicéridos del 7% y el aumento del colesterol HDL en un 10% con el empleo de pravastatina 24 coincidió con una reducción significativa de la tasa de eventos a los 2 años. En la misma población se demostró angiográficamente el retraso de la progresión de las lesiones con pravastatina mediante el cálculo del diámetro medio y del diámetro mínimo de la estenosis, con respecto a los tratados con placebo.(10) La desaceleración de la aterosclerosis coronaria desde el punto de vista angiográfico se constató también en el estudio MAAS, que empleó simvastatina, expresada como reducción significativa en el número de lesiones en progresión, menor aparición de nuevas lesiones y menos oclusiones totales, lo que determinó una cantidad menor de pacientes derivados a cirugía de revascularización o angioplastia, con tendencia a menor mortalidad en el grupo tratado.(11) ¿Es apropiado esperar que el control clínico con una recurrencia menor de eventos isquémicos a largo plazo coincida mayoritariamente con reducción visible de las lesiones anatómicas? Hay que aceptar que un buen número de casos evolucionan mejor clínicamente con la estabilización de la placa y con disminución del crecimiento del núcleo ateromatoso, que promueve una cubierta fibrótica más densa y una matriz con menor cantidad de macrófagos, circunstancias que reducen la incidencia de complicaciones y la progresión del volumen del ateroma.(12) Las drogas inhibidoras de la HMG CoA reductasa también son efectivas por efectos pleiotrópicos. Inhiben la respuesta inflamatoria de los monocitos en el ateroma,(13) reducen el estrés oxidativo y mejoran la disfunción endotelial. Su indicación tiene gran valor terapéutico en pacientes diabéticos, ya que la disfunción endotelial propia de la hiperglucemia es un estímulo para el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis vascular.(14) El efecto pleiotrópico de las estatinas también podría mejorar la disfunción endotelial al aumentar la producción de óxido nítrico o disminuir el estrés oxidativo en estos pacientes. Un aval clínico para el mecanismo antiinflamatorio de las estatinas es la constatación de que pueden reducir la trombosis aguda que sigue al implante de un stent.(15) Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 Antes que la estatina, la combinación de colestipol y niacina brindó evidencia angiográfica de que el árbol coronario nativo enfermo y los puentes injertados pueden reducir la cantidad de lesiones en progreso y la proporción de pacientes con lesiones nuevas.(16) Esto ocurrió sin efectos pleiotrópicos, tras descender la concentración sanguínea del colesterol total el 26%, la del colesterol LDL el 46% y aumentar el colesterol HDL el 37%. Es decir, en principio, cualquier recurso que logre concentraciones adecuadas de grasas sanguíneas obtendría esos resultados. También otras drogas hipolipemiantes son efectivas, pero siempre debe tenerse en cuenta que un tratamiento intensivo es más eficaz que otro laxo en la obtención de mayor sobrevida libre de eventos y regresión anatómica de la enfermedad arterial coronaria.(17) Las estatinas son imprescindibles para afianzar la estabilización de la placa y facilitar la posibilidad de regresión; por lo tanto, son una parte insustituible del tratamiento médico óptimo. Los beneficios de la terapéutica con estatinas sobre la evolución alejada están comprobados; hasta el momento, los modelos clínicos sobre resultados de ensayos señalan que es la disminución del colesterol LDL el indicador visible de la reducción del riesgo cardíaco atribuido al uso de estas drogas. Por lo tanto, debe titularse muy bien la dosis diaria, lograr la adherencia sostenida del paciente y asegurar todas las medidas no farmacológicas con impacto en el estilo de vida para mantener la concentración de colesterol LDL por debajo de 100 mg/dl, o de 70 mg/dl en cuadros de mayor riesgo clínico. Hay esperanza en demostrar un efecto positivo sobre el estrechamiento luminal de puentes venosos con el uso precoz, sistemático e intensivo de estatinas. En el estudio Life Style Heart Trial, en pacientes coronarios sin drogas hipolipemiantes, la reducción del colesterol total en el orden del 24% y del colesterol LDL del 37% se correlacionó con reducción significativa en el diámetro promedio de las estenosis coronarias. El grupo activo lo- Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable gró abandonar el hábito tabáquico, realizar caminatas programadas de al menos tres horas por semana, cumplir una dieta pobre en grasas y rica en vegetales y se brindó apoyo psicológico para control del estrés.(18) En el estudio Framingham, el nivel de HDL colesterol inferior a 35 mg/dl se correlacionó con un riesgo ocho veces mayor de padecer enfermedad coronaria.(19) Su efecto protector se atribuye al transporte inverso de colesterol desde las células periféricas y desde el interior de la placa hacia el hígado. El tratamiento del paciente anginoso requiere también aumentar el colesterol HDL y controlar la hipertrigliceridemia, si el perfil lipídico tiene esas alteraciones. No existe un fármaco específico para elevar el colesterol HDL y siempre requiere el cambio en el estilo de vida, especialmente el entrenamiento físico. En los pacientes con enfermedad coronaria comprobada asociada con HDL igual o menor de 40 mg/dl, colesterol LDL normal e hipertrigliceridemia, la dosis de 1.200 mg diarios de gemfibrozil al cabo de 5 años en el estudio VA-HIT redujo la tasa combinada de muerte cardíaca o infarto de miocardio no fatal, y la combinada de ellos con inclusión además de ACV y AIT.(20) El bezafibrato en personas con angina de pecho o infarto previo elevó el colesterol HDL y redujo la trigliceridemia, pero no disminuyó significativa-mente la tasa de infarto de miocardio fatal o no fatal. (21) La administración de ácidos grasos poliinsaturados omega 3 en pacientes que sufrieron infarto de miocardio produjo un beneficio en la reducción de la mortalidad cardiovascular.(22) Si existe hipertrigliceridemia siempre debe tratarse primero la normalización del colesterol LDL con estatinas y procurar el uso de alguna que también tenga efecto sobre la reducción de los triglicéridos, como la rosuvastatina. Colesterol HDL bajo e hipertrigliceridemia en el contexto de obesidad central plantean la investigación del síndrome metabólico; deben solicitarse glucemia e insulinemia. El tratamiento de la angina de pecho no es óptimo si no se pesquisa y se trata el hiperinsulinismo, orientado por ese contexto. 25 El cálculo del HOMA permite detectar el hiperinsulinismo, con la implicación de reducir la evolución hacia la diabetes aún no manifiesta y el agravamiento de la aterosclerosis. El hiperinsulinismo se sospecha cuando un sujeto con obesidad central posee glucemia alterada en ayunas (mayor de 100 mg/dl), se confirma si el HOMA es mayor de 2,1 y se completa la evaluación con la curva de tolerancia a la sobrecarga de glucosa en dos tiempos. Puede entonces hallarse beneficio con el empleo de metformina, que además agrega efecto cardioprotector propio al de la estatina. La metformina se utiliza actualmente en dosis útiles si una determinación al mes desciende la insulinemia al menos 50% con respecto al valor basal. En obesos, el rimonabant puede indicarse para controlar la hipertrigliceridemia, sin necesidad de suspender las estatinas, y las metas a corto plazo son la normalización del peso corporal, la selección de alimentos adecuados y especialmente el entrenamiento físico. Si la concentración sanguínea de triglicéridos continúa elevada, se relegan transitoriamente las estatinas para indicar fibratos, cuya asociación con los inhibidores de la HMG CoA reductasa debe evitarse. Debe haber contraindicación fundada para no usar estatinas y sólo entonces admitir su reemplazo por fibratos. Las estatinas son preferibles a otros hipolipemiantes por el despliegue pleiotrópico y junto con la terapia antiplaquetaria constituye uno de los mayores avances firmemente establecidos para mejorar el pronóstico de pacientes en riesgo isquémico. Si bien las estatinas tendrían un efecto de clase, algunos estudios indican que la atorvastatina sería la droga más efectiva.(23, 24) La intervención sobre el ateroma se completa con la inhibición del receptor del tromboxano A2 de las plaquetas con dosis bajas de aspirina para inhibir el inicio de adhesión. El beneficio de la aspirina para prevenir el infarto, la muerte y el ACV está definitivamente fundamentado en un metaanálisis que reunió más de 100.000 pa- 26 cientes de diferente riesgo.(25) Todos los pacientes con angina crónica estable deben recibir una dosis pequeña de aspirina, salvo cuando exista contraindicación absoluta. La aspirina en dosis tan bajas como 75 mg/día redujo entre el 12% y el 34% la incidencia de infarto de miocardio o de muerte súbita y el 32% la incidencia de eventos vasculares secundarios.(26) Otros antiagregantes plaquetarios no han superado el beneficio de la aspirina. El clopidogrel, de estructura similar a la ticlopidina pero con un perfil de mayor seguridad, puede reemplazarla en caso de contraindicaciones. Un estudio que evaluó la asociación clopidogrel y aspirina versus aspirina-placebo en pacientes con angina crónica estable no mostró diferencias en los puntos finales principales, tuvo ligera reducción en los eventos secundarios (aparición del primer infarto, ACV, muerte CV u hospitalización por angina inestable) y aumento significativo de las hemorragias moderadas.(27) Tratamiento farmacológico de la isquemia miocárdica Los bloqueantes betaadrenérgicos disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno, aumentan el intervalo diastólico con el consiguiente aumento del flujo coronario, bloquean el efecto perjudicial de las catecolaminas, reducen la poscarga, aumentan el umbral de fibrilación ventricular y atenúan la respuesta al ejercicio. Por su potente efecto antiisquémico, todos los pacientes con angina crónica estable deberían recibir bloqueantes beta salvo contraindicaciones como bradicardia significativa, hipotensión arterial, asma bronquial, bloqueo AV de segundo y tercer grado, enfermedad vascular periférica grave o diabetes no controlada dependiente de insulina. La evidencia para la utilización de estas drogas surgió fundamentalmente de estudios posinfarto con seguimientos de hasta 3 años en los que se demostró una disminución de la mortalidad del 22% y de la incidencia de muerte súbita del 35%.(28) El efecto beneficioso es un efecto de clase, salvo para aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca. Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 Los nitratos se utilizan para controlar los síntomas y reducir el monto de isquemia. No hay estudios prospectivos en angina crónica estable para demostrar efecto a largo plazo sobre mortalidad e incidencia de eventos isquémicos. Los antagonistas de los canales del calcio son drogas antiisquémicas de segunda elección, se usan cuando no hay respuesta o cuando están contraindicados los bloqueantes beta. La combinación de ambas drogas mejora la respuesta ante las pruebas de esfuerzo. Deben evitarse las dihidropiridinas de acción corta pues tienden a aumentar la mortalidad y el reinfarto en pacientes que han padecido un infarto de miocardio. La amlodipina, el diltiazem o el verapamilo son de primera elección en la angina vasoespástica y hallan clara indicación cuando el mecanismo predominante es la vasomotilidad. Deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad del sistema de conducción, especialmente diltiazem y verapamilo. Un solo estudio evaluó el efecto de la nifedipina en angina estable, con un seguimiento de hasta 4,9 años; no hubo diferencias en los puntos finales principales (muerte, infarto, angina refractaria, insuficiencia cardíaca, ACV o revascularización periférica), aunque podría disminuir la necesidad de coronariografía e intervención.(29) Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) en estudios de prevención primaria y en pacientes con enfermedad coronaria establecida mostraron reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares de alrededor del 20%,(30, 31) pero el estudio PEACE con trandolapril en pacientes con enfermedad coronaria crónica y función ventricular normal no demostró diferencia a 5 años de seguimiento. Una de las explicaciones postuladas dice que el grupo placebo del estudio PEACE tuvo un riesgo de eventos mucho menor que el grupo tratado del estudio HOPE, lo que refleja a su vez un mejor control de la presión arterial, la indicación de revascularización y la utilización combinada de otras drogas para reducir el riesgo como los antiplaquetarios, los betabloqueantes y los hipolipemiantes.(32) Todos Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable los pacientes con enfermedad coronaria, sobre todo si además tienen diabetes y/o disfunción ventricular izquierda deben recibir IECA. La trimetazidina y la ranolazina son drogas de efecto metabólico cardioprotector. Inducen enlentecimiento de las demandas energéticas del miocardio, tienen menos productos glicolíticos tóxicos y se relacionan con menor daño miocárdico luego de un estrés isquémico. La trimetazidina aumenta la glucólisis aeróbica, disminuye la acidosis manteniendo la función mitocondrial y reduce la formación de radicales libres. La ranolazina inhibe parcialmente la oxidación de los ácidos grasos elevados durante la isquemia a favor de una oxidación de carbohidratos más eficiente, con lo que se minimiza la acumulación de lactato y su consecuencia de acidosis tisular. Si bien ambas drogas no demostraron que reduzcan la incidencia de eventos cardiovasculares, aumentan de manera significativa la tolerancia al ejercicio y disminuyen los episodios de angina.(33-35) En pacientes con angina crónica estable (ACE), el ejercicio físico que logra entrenamiento muscular es un estímulo para el desarrollo de circulación colateral, y con la administración crónica previa de heparina ha demostrado que tiene un efecto favorable, manifestado por incremento del doble producto y de los niveles de ejercicio.(36, 37) Un mecanismo propuesto es el estímulo de angiogénesis, que facilita un aumento endógeno del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)(38) y un incremento de los niveles del células progenitoras endoteliales.(39, 40) En general, el ejercicio físico leve a moderado se asocia con un riesgo menor de eventos cardiovasculares y muerte(41) e incluso cuando se comparó con la angioplastia coronaria en pacientes con lesión de un vaso, los pacientes del grupo ejercicio tuvieron mejor sobrevida libre de eventos.(42) Tomando como base las recomendaciones de la Task Force de la American Heart Association y el American College of Cardiology(43) y el consenso SAC de Enfermedades Cardiovasculares en el Geronte en la sección Angina de Pecho Esta- 27 ble, el tratamiento farmacológico de la angina crónica estable se resume como sigue: CONSENSO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES DEL GERONTE SAC 1. Aspirina en ausencia de contraindicaciones. 2. Bloqueantes beta como tratamiento inicial en pacientes con infarto o sin infarto previo. 3. Antagonistas del calcio o nitratos de acción prolongada cuando los bloqueantes beta están contraindicados, o cuando el tratamiento con bloqueantes beta tiene efectos colaterales inaceptables. 4. Antagonistas del calcio o nitratos de acción prolongada en combinación con bloqueantes beta cuando el tratamiento inicial con éstos no ha sido exitoso. 5. Nitroglicerina sublingual para alivio inmediato de la angina. 6. Inhibidores de la enzima convertidora en pacientes con enfermedad establecida, sobre todo si son diabéticos y/o tienen disfunción VI. 7. Hipolipemiantes en pacientes con enfermedad coronaria y colesterol LDL > 130 mg/dl (objetivo: colesterol LDL < 100 mg/dl). La estrategia invasiva ___________ La estrategia invasiva persigue el restablecimiento del caudal normal de flujo sanguíneo a las áreas isquémicas del corazón de un modo esencialmente mecánico y no farmacológico. Presenta una morbimortalidad propia de cada procedimiento y un cambio en el pronóstico de supervivencia que persigue que sea mayor que el de la estrategia médica. Contempla esencialmente la intervención percutánea para dilatación de las lesiones coronarias y emplazamiento de stent coronario y la cirugía de revascularización por técnica de bypass. Cirugía de revascularización miocárdica Desde sus inicios y hasta aproximadamente los años noventa, la cirugía se dedicó con preferencia a la enfermedad de múltiples vasos en pa- 28 cientes con sintomatología más grave y con predominio de disfunción ventricular menos grave, en comparación con la población en tratamiento médico.(44) Con respecto al estado de la función ventricular y a la calidad del árbol coronario, desde la incorporación del intervencionismo percutáneo la situación ha cambiado; se ha incrementado notablemente el número de injertos en pacientes con deterioro grave del ventrículo izquierdo y se ha mejorado la técnica para realizar implantes en arterias coronarias más enfermas y con procedimientos previos. Se evidenció pronto que la cirugía de revascularización beneficia notablemente la supervivencia de quienes tienen peor función ventricular izquierda. En 1973, Brushke, Proudfit y Sones, refiriéndose a fracción de eyección menor del 35%, dieron a conocer la mortalidad a los 7 años de 192 casos: 5,8% por año en operados y 9,4% por año en no operados; y en aquellos con fracción de eyección inferior al 25%, la mortalidad anual fue del 7,7% y del 12,1%, respectivamente. Se sabe desde entonces que los pacientes con miocardio isquémico y función ventricular deteriorada evolucionan con mejor supervivencia alejada gracias al tratamiento de revascularización. No todos los pacientes operados presentan este beneficio, y esto puede discriminarse a través de la fracción de eyección de esfuerzo obtenida después: si continúa deprimida, la mortalidad alejada es mayor, especialmente si el valor no supera el 35%.(45, 46) El término enfermedad de múltiples vasos aplicado a la necesidad de revascularización es muy general y simplificador: la enfermedad de dos vasos no es igual a la de tres porque ésta involucra siempre a la arteria descendente anterior. La supervivencia de la enfermedad de dos vasos es más parecida a la de un vaso que a la de tres vasos.(47) Cuando la angina crónica estable es refractaria al tratamiento médico o se demuestra enfermedad del tronco de la coronaria izquierda o enfermedad proximal de los tres vasos epicárdicos, sobre todo si tiene compromiso de la arteria des- Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 cendente anterior proximal y/o deterioro de la función ventricular izquierda, está indicada la revascularización miocárdica con cirugía de bypass coronario.(45) Los datos que avalan estas indicaciones surgen fundamentalmente de tres estudios: Veterans Administration Coronary Artery Bypass Surgery Cooperative Study Group (VACS),(48) European Coronary Surgery Study (ECSS)(49) y Coronary Artery Surgery Study (CASS).(47) Si bien estos estudios tienen limitaciones como el tamaño limitado de las muestras, la escasa inclusión de mujeres, la incorporación predominante de jóvenes y la mayoría de los pacientes con función sistólica conservada, fueron la base para la indicación de la cirugía de revascularización. El metaanálisis de Yusuf y cols.(45) sobre los siete estudios aleatorizados que compararon cirugía y tratamiento médico reveló que el mayor beneficio de la revascularización se encuentra en la enfermedad de tres vasos y en la obstrucción del tronco de la arteria coronaria izquierda. Es prioritario lograr una revascularización completa y debe elegirse una técnica que lo permita, pues con ella la supervivencia alejada es mayor; la diferencia entre revascularización completa e incompleta es notoria en los pacientes con angina grave (CCS III o IV).(50) El estado prequirúrgico de la contractilidad y el grado de revascularización logrado son decisivos para el pronóstico. La fracción de eyección de esfuerzo después de la cirugía parece tener el mayor valor pronóstico. Los puentes más usados en la actualidad son del tipo arterial (extensión de la arteria mamaria interna o bypass de la arteria radial), especialmente para la arteria descendente anterior, en tanto que el venoso se reserva para completar la revascularización. El progreso en la técnica, como son las mejoras en la perfusión y la protección miocárdica, la utilización de conductos arteriales, el empleo de drogas antiagregantes y la disponibilidad de los hipolipemiantes, permite estimar un beneficio mayor a largo plazo. El beneficio absoluto de la cirugía de bypass coronario está en el grupo de riesgo alto para Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable tratamiento médico (mortalidad > 20% a los 5 años); depende de la gravedad de la enfermedad coronaria y de la presencia de disfunción ventricular izquierda. El beneficio de la cirugía para prevenir el infarto de miocardio no es de la misma magnitud.(51) En algunos seguimientos, la incidencia de infarto de miocardio después de la cirugía está aumentada con respecto al tratamiento médico a pesar de que la supervivencia es mejor;(52) el hecho puede deberse a que cuando los pacientes intervenidos con cirugía de bypass sufren un infarto, generalmente se presenta en forma no fatal. Angioplastia coronaria frente al tratamiento médico Si bien el desarrollo de la angioplastia coronaria ha sido muy intenso en los últimos años, son pocos los estudios aleatorizados y prospectivos que evaluaron ambas estrategias de tratamiento en los pacientes con angina crónica estable. Estudios como ACME,(53) MASS(54, 55) y RITA-2,(56) realizados a fines de la década de los ochenta y principios de los noventa, incluyeron en general pacientes de riesgo bajo y demostraron que la angioplastia coronaria sólo fue beneficiosa en términos de calidad de vida, pero no modificó el pronóstico ni redujo la incidencia de infarto no fatal. Además, los pacientes sometidos a angioplastia tuvieron una necesidad de nueva revascularización significativamente mayor. Si bien la técnica de la angioplastia ha mejorado notablemente desde la época de estos estudios, la incorporación de stents, que redujeron la incidencia de reestenosis, drogas como los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, que mejoraron los resultados iniciales y a mediano plazo, y la mejora concomitante en las estrategias de tratamiento médico, obligan a la evaluación clínica y funcional periódica para indicar la angioplastia coronaria ante la presencia de síntomas refractarios al tratamiento médico y no sólo ante la mera presencia de isquemia o la presencia de estenosis coronarias sin síntomas o isquemia miocárdica significativa. Más recientemente se publicó un estudio que parece ser definitivo en este aspecto. El estudio 29 COURAGE(57) incluyó más de 2.000 pacientes, comparó un grupo con estrategia combinada que consiste en angioplastia seguida del mejor tratamiento médico versus otro grupo sólo con el mejor tratamiento médico. No se observaron diferencias significativas, pues al cabo de 4,6 años promedio de seguimiento, el punto final combinado de muerte o infarto no fatal fue similar en ambas estrategias (19% para el grupo con angioplastia y 18,5% para el tratamiento médico). La mortalidad total en el período fue similar en ambos grupos (7,6% y 8,3%, respectivamente) y la mortalidad de causa cardíaca fue del 0,4% por año. Tampoco hubo diferencias en la necesidad de hospitalizaciones por síndrome coronario agudo. Hubo una mejoría clínica inicial en el grupo angioplastia que se pierde a lo largo del seguimiento y una tasa menor de necesidad de nueva revascularización. Los aportes del estudio COURAGE son diversos y valiosos. Tras el objetivo de comparar el resultado de una angioplastia coronaria y agregado de stent (el 94% del grupo invasivo recibió al menos un stent) versus el resultado del tratamiento médico, sitúa en el máximo de tensión actual a las estrategias y complementa la primera con el mejor tratamiento médico. Significó que ambos grupos recibieran sistemáticamente aspirina (o clopidogrel ante su intolerancia), solos o en combinación metoprolol, amlodipina y mononitrato de isosorbide, además lisinopril o losartán, y un tratamiento agresivo para lograr un colesterol LDL menor de 85 mg/dl con simvastatina (sola o con ezetimibe); y logrado este objetivo, procurar el aumento de HDL (mayor de 40 mg/dl) y el descenso de triglicéridos debajo de 150 mg/dl con ejercicio físico, niacina o fibratos. La sistematización del tratamiento médico en un ensayo terapéutico aleatorizado resulta una referencia de enorme utilidad actual, ya que se dispone de datos de la historia evolutiva actual y con tratamiento médico óptimo de una cohorte representativa a un plazo mediano (4 o 5 años) de lo que podemos concebir como riesgo bajo o moderado. Para entender esto basta con ver al grupo excluido: enfermedad del tronco de la 30 coronaria izquierda, fracción de eyección menor del 30%, enfermedad de tres vasos si la fracción de eyección era inferior al 35%, prueba de esfuerzo fuertemente positiva, insuficiencia cardíaca refractaria, angina clase IV refractaria, revascularización dentro de los 6 meses previos y anatomía inadecuada para angioplastia. Por esas características de inclusión, el grupo parece de un riesgo no tan bajo y lo que puede verse como un sesgo de cruzamiento (al 32,6% de las personas en el grupo médico se les indicó una revascularización durante el período) transparenta la realidad de que incluyeron pacientes con riesgo isquémico al menos moderado. El cruzamiento revela que ante un empeoramiento clínico se revea la decisión de revascularizar. En el grupo de estrategia invasiva hubo el 21,1% de nuevas revascularizaciones, que mantiene el porcentaje habitual de repetición de procedimientos. La cantidad total de procedimientos merece una lectura al final del seguimiento. Los autores informan la realización de 228 nuevas revascularizaciones en el grupo de 1.077 pacientes que recibieron inicialmente una angioplastia, y de 348 revascularizaciones durante el seguimiento en los 1.137 pacientes bajo el único tratamiento médico. La comparación figura como una diferencia significativa a favor de más revascularizaciones en el grupo médico (p < 0,001), pero la mirada real de un simple cálculo indica que en el grupo invasivo se realizaron en total 1.305 procedimientos y en el grupo médico 348. La diferencia representa un exceso del 89% de procedimientos en el grupo invasivo, para obtener una mortalidad igual, una tasa similar de hospitalizaciones (12,4% y 11,8%) y una tasa similar de infarto de miocardio (13,2% y 12,3%). El uso de stents liberadores de droga ha sido muy bajo en el estudio COURAGE. Sin embargo, no parece fácil superar la mortalidad cardíaca del 0,4% anual con un stent mejorado, al menos en ese período acotado de seguimiento y observación. El avance de la tecnología en el intervencionismo endoluminal sin duda irá produciendo mejores resultados, pero en poblaciones como la presente su problema no es tanto Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 mejorar el resultado inmediato, sino la mortalidad intrínsecamente baja que se logra con la estrategia inicial de tratamiento médico. Se debe enfatizar en que los resultados de la estrategia médica dependen de un seguimiento clínico muy cauto sobre los síntomas. Los autores son claros al decir se efectuó revascularización (durante el seguimiento) para la angina refractaria al tratamiento médico máximo o cuando había evidencia objetiva de empeoramiento de la isquemia en las pruebas no invasivas, a discreción del médico de cabecera. Es la estrategia combinada la que logra los mejores resultados. Pretender que no existan cruzamientos es ignorar la forma en que evoluciona la angina estable y dirigir la investigación clínica a resolver la eficacia de un método más que su aplicación para obtener los mejores resultados clínicos. Finalmente, ¿la mortalidad al final del período caracteriza el riesgo inicial del grupo? La pregunta plantea el hecho de que si por tener una mortalidad baja al final no se trataba realmente de que el grupo era de riesgo inicial bajo. Resulta impensable que con las características de inclusión el grupo médico evolucionara con una mortalidad del 0,4% por año y el logro se debe tanto a la estrategia de cruzamiento oportuno como a la eficacia del tratamiento médico óptimo. Sobre la base de las características de inclusión no se puede plantear que ése era el riesgo que caracterizaba inicialmente al grupo y que la angioplastia no revela mejores resultados porque se aplicó a la población equivocada. Está reconocido hoy que la buena aplicación de la estrategia médica en los pacientes adecuados tiene efectos positivos sobre la evolución de las lesiones coronarias, el equilibrio isquémico del miocardio y la mejoría de los síntomas. Esto sin duda beneficia la supervivencia. Con revascularización o sin ella, el tratamiento médico debe ser óptimo: completo en todos los recursos farmacológicos y no farmacológicos, y durante el seguimiento forzado a alcanzar y mantener las metas de la prevención secundaria. Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable Si bien prácticamente no hay estudios con la utilización de stents con drogas, datos disponibles hacen suponer que sólo beneficiarían a la necesidad de nueva revascularización, mientras que el riesgo de muerte o infarto no se afectaría por su empleo. A esto se debe agregar el hecho del riesgo de trombosis tardía y que los stents liberadores de droga podrían alterar la vasomoción en las zonas adyacentes al stent(58) y el desarrollo de la circulación colateral mediante la inhibición de la producción de citocinas, proteínas quimiotácticas y factores de crecimiento,(59) por lo que su utilización no aportaría un beneficio pronóstico adicional. Se esperan en este campo nuevos resultados. En resumen, en pacientes candidatos tanto para tratamiento médico como para angioplastia coronaria, la intervención precoz se asocia con mayor mejoría sintomática (sobre todo en pacientes con angina más grave y peor clase funcional) y mayor tolerancia al ejercicio. Este beneficio podría ser aún mayor en los pacientes con lesión proximal de la arteria descendente anterior. Sin embargo, como se trata de población de riesgo bajo debe balancearse este beneficio con el exceso de riesgo asociado con el procedimiento de angioplastia. Angioplastia coronaria frente a la cirugía de revascularización En pacientes con enfermedad de un vaso se han realizado pocos estudios y con escaso número de pacientes. En ellos, tanto la cirugía de revascularización como la angioplastia coronaria se mostraron efectivas para mejorar la sintomatología, sin diferencias en la incidencia de infarto de miocardio o muerte. La angioplastia coronaria se asoció con mayor necesidad de repetir procedimientos, cuya incidencia hoy ha disminuido por los progresos de la técnica.(60, 61) Cuando se consideran los pacientes con enfermedad de múltiples vasos, son varios los trabajos que han comparado ambas estrategias en más de 7.000 pacientes, sin encontrar diferencias significativas en la incidencia de infarto de miocardio o de muerte, excepto en los pacientes diabéticos en los que se observó mayor beneficio 31 con la cirugía de revascularización. Es común a todos los estudios que los pacientes tratados mediante angioplastia coronaria, si bien tienen una morbilidad inicial menor, tienen mayor necesidad de nueva revascularización por reestenosis a corto y mediano plazo.(62) Se concluye que la angioplastia y la cirugía son formas equivalentes de revascularización para enfermedad de múltiples vasos en pacientes angiográficamente elegibles para ambos métodos y que en general se prefiere la angioplastia coronaria para los pacientes de riesgo bajo y cirugía de revascularización para los pacientes de riesgo mayor. Relación entre riesgo, pronóstico y tratamiento ___________ La estrategia para establecer pronóstico se basa sobre la evaluación de la exposición al riesgo de muerte. La angina de pecho estable no tiene un valor único de mortalidad porque concurren, y con grandes variaciones, los determinantes fisiopatológicos naturales de la coronariopatía, los cuales se enumeran en el Cuadro 1. Las condiciones mencionadas están integradas e interrelacionadas para determinar gran parte del pronóstico. La asociación de los factores de riesgo cardiovascular, principalmente la diabetes, la hipertensión, la dislipidemia y el tabaquismo, impulsan el genio evolutivo de las placas al futuro. La edad, el sexo y la antigüedad de la enfermedad desempeñan un papel importante. Como la aterosclerosis tiende naturalmente a progresar en la mayoría de las personas, a más tiempo transcurrido cabe esperar un grado de progresión mayor y cuando la evolución supera los 5 años, hay disminución significativa de la supervivencia.(63) Supervivencia es la probabilidad de sobrevivir un tiempo dado, conocida por observar una población en seguimiento. La tasa de mortalidad anual es la forma más sencilla de expresar el pronóstico de vida y se calcula dividiendo el porcentaje de mortalidad acumulada por los años de 1. Vasos coronarios enfermos - Región a la que irriga el vaso - Número de vasos enfermos Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 32 Cuadro 1. Determinantes fisiopatológicos de la evolución de la angina estable - Grado de estenosis, oclusión - Dominancia y desarrollo del vaso - Localización de la lesión en el recorrido del vaso - Lesión única o multilesión en un mismo vaso - Grado de vulnerabilidad - Enfermedad en el lecho distal - Presencia y eficacia de circulación colateral 2. Isquemia miocárdica - Extensión (superficie del VI, cantidad de segmentos) - Precocidad o facilidad con que un estímulo la provoca - Disfunción contráctil transitoria inducida - Arritmias - Falla en sistema de alarma del dolor 3. Necrosis concomitante - Disfunción contráctil permanente en reposo 4. Tendencia a la inestabilidad eléctrica - Arritmias ventriculares malignas seguimiento. Sin embargo, los pacientes no fallecen con una tasa anual fija año tras año: la evolución real es la de las curvas actuariales. Con la técnica de Kaplan-Meier se aprecia la probabilidad de supervivencia en cada momento del seguimiento y se independiza del tiempo de permanencia. Se presume que la probabilidad de muerte es la misma para todos, pero existen muchos factores, difíciles de homogeneizar por completo, que influyen en el pronóstico y determinan diferencias individuales en la probabilidad de morir. Para discriminar la variabilidad evolutiva de la angina de pecho, el riesgo se estratifica con información de datos clínicos y de exámenes complementarios. Recoger y procesar información estratificada concluye en identificar la probabilidad de muerte en riesgo alto o riesgo bajo-moderado. El riesgo (de muerte) bajo integra dos conceptos: equivale a una mortalidad igual o un poco más alta que la de la población general de la misma edad y sexo y difícilmente modificable de manera favorable y significativa por un procedimiento invasivo. El modo de comenzar a elaborar el pronóstico individual de cada paciente es conocer la tasa de supervivencia atribuible a la angina, de modo que la primera información proviene del interrogatorio. Éste es uno de los atributos más importantes del médico clínico: ser experto en evolución de la enfermedad. Afortunadamente, datos muy sencillos que surgen del interrogatorio son los que brindan la primera orientación pronóstica con fines terapéuticos. ¿Cómo se atribuye un valor de riesgo de muerte a un caso particular? El mecanismo consiste en que determinada información se asimila a un valor de mortalidad futura, resultado de seguimientos clínicos y sobre criterios ergométricos, de perfusión miocárdica, de cantidad de segmentos comprometidos, de comportamiento de la fracción de eyección ventricular izquierda y de arritmias. Como la angina de pecho tiene base fisiopatológica en la isquemia miocárdica, lo que se trata es de evaluar es la gravedad de la isquemia. Las pruebas de evocación revelan el sufrimiento tisular a través del propio angor, de Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable alteraciones electrocardiográ-ficas, metabólicas, de visualizar la hipoperfusión y de cuantificar el grado en que se compromete transitoriamente la función contráctil. La medición de estas alteraciones tiene correlación con incidencia futura de eventos graves; la exposición a la probabilidad futura de muerte cardíaca, de infarto fatal o no fatal se denomina riesgo. En definitiva, se trata de conocer el pronóstico. Como la exposición al riesgo es variable, se estratifica la gravedad actual de la isquemia para elaborar un pronóstico confiable. Estratificar el riesgo es el modo de comenzar a elaborar una decisión terapéutica. El próximo paso es entonces abordar el pronóstico de la angina estable por aproximación a su cuadro clínico y luego se perfecciona la información indagando la isquemia miocárdica técnicamente. Distribución, evolución y mortalidad de la angina estable Conocer la mortalidad natural o al menos aquella no alterada por intervenciones mecánicas sobre la circulación coronaria es la base principal para construir una decisión terapéutica. Bajo la pauta de estabilidad hay situaciones clínicas que imponen diferente conducta terapéutica. Hay pacientes con estabilidad sostenida, mientras que otros propenden a la inestabilidad y a los eventos graves. El grado de restricción que impone la angina en la vida diaria establece una diferencia importante, pues cuando es leve o moderada (grado I o II en la clasificación de la NYHA) hay una tasa menor de eventos mayores que cuando ocurre ante esfuerzos menores o en reposo (grado III-IV).(64) Con síntomas más leves se esperan largos períodos de estabilidad, pero esto depende, entre otros factores, del grado de compromiso y adherencia al cumplimiento de la prevención secundaria. La mayor proporción de anginosos corresponde al grado I-II y esto tiene implicación sobre el volumen de población que decida o no solicitar estudios más complejos. Si se corre el corte de la indicación hacia la angina más benigna, aquél aumenta significativamente. La distribución de gravedad depende en parte de la eficacia del tra- 33 tamiento médico disponible en cada momento histórico. En efecto, en la década de los sesenta, Proudfit(65) comunicaba 3% en grado I, 50% en grado II y 47% en grado III-IV. Antes de la angioplastia coronaria, en un centro con alto volumen de coronariopatía crónica de la Argentina como el Hospital Argerich, sobre 1.282 pacientes con angina estable se registraba el 84% con angina leve o moderada, el 16% con angina III-IV y 26% del total con infarto previo.(66) A fines de los noventa, en una nueva serie consecutiva de 212 anginosos en el mismo centro el 32,5% se encontraba en grado I, el 57% en grado II, el 10,5% en grado III y ninguno en grado IV puro.(67) La angina de reposo como episodio breve y transitorio es común en la angina de Prinzmetal, en la angina de reciente comienzo y en la angina posinfarto agudo de miocardio, pero cuando aparece durante la angina estable debe ser investigada cuidadosamente y no concluir rápidamente que se trata de un grado IV. En la citada experiencia, hubo episodios de reposo en el 5% de los anginosos, pero ninguno tenía angina grado IV; estaba presente en el 3% de los pacientes con grado I, en el 5% de los de grado II y en el 14% cuya restricción funcional era grado III. Se ha considerado que la angina crónica tiene una mortalidad anual promedio de alrededor del 2% y probablemente hoy el valor esté más cercano al 1% por año.(68) Si no hay infarto previo, el valor se mueve hacia abajo y si lo hay, hacia arriba. Si el grado es III-IV, la mortalidad anual tiene un piso del 3-4% por año y esto ya constituye mal pronóstico de vida. El infarto previo se constata por ECG, que si es normal predice con alta probabilidad función ventricular conservada. El dato se confirma con un ecocardiograma que aprecia los trastornos de la motilidad regional y estima la fracción de acortamiento y la fracción de eyección. Haber sufrido un infarto de miocardio imprime un carácter más grave a la evolución de la angina estable.(64) La angina estable tiene una mortalidad global baja porque predomina ampliamente la angina de grado I-II, que es de buen pronóstico. 34 Los que padecen angina estable tienen aproximadamente un riesgo de infarto y de muerte tres veces mayor que la población sin antecedente de coronariopatía. (69) El estudio Framingham,(70) que analizó anginosos desde su inicio clínico, informó una mortalidad del 2,8% por año, igual en los primeros dos años (2,7% por año) que a los 10 años (2,8% por año); las mujeres tuvieron mejor evolución: 1,9% a dos años y 1,7% a los 10 años, aunque el dato no es compartido por otros autores. El Plan de Seguro de Salud de los Estados Unidos también analizó la angina desde su aparición y en el seguimiento a 4,5 años halló una mortalidad global del 3,8% por año; en los anginosos sin infarto previo, la mortalidad fue menor (3% por año) y la incidencia de infarto fue del 5% por año.(69) Estos datos se examinan hoy con la perspectiva histórica de que en esos años no existía la misma eficacia en el tratamiento médico de la isquemia ni de los factores de riesgo. Algunos grupos de anginosos reconocidos por su extrema gravedad permanecen actualmente con mal pronóstico, como quienes sufren depresión grave de la función ventricular izquierda sin viabilidad, o los que aun con territorio viable significativo, no se revascularizan; se ha comunicado para estos pacientes una mortalidad anual del 13%.(71) Hoy no son posibles los estudios de evolución natural. En su reemplazo, y de la misma eficacia para tomar decisiones, contamos con el conocimiento de cohortes observadas bajo tratamiento médico. Casi todas excluyen la angina grave y muy limitante, por lo que conforman poblaciones de menor mortalidad; en algunos pocos estudios se admitieron anginas más graves o mejoradas con tratamiento médico. Pacientes menores de 65 años con angina grado I-II y fracción de eyección mayor del 35% integran el subestudio aleatorizado del CASS,(72) cuya rama de tratamiento médico tuvo una mortalidad del 1,6% por año y una tasa anual de infarto de miocardio del 2,2%. En el mismo seguimiento, el corte a 5 años evidenció una mortalidad del 1,4% en la enfermedad de un vaso, del 1,2% en la de dos vasos y del 2,1% por año en la de tres vasos; el grupo con fracción de eyección Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 inferior a la normal presentó el 3,3% por año. Datos de la misma época pertenecientes a un estudio europeo(73) otorgan una mortalidad algo mayor a los pacientes con enfermedad de dos vasos (2,3% por año) y de tres vasos (3,2%), influida seguramente porque admitieron pacientes con angina grado III (y grado IV con respuesta positiva al tratamiento médico) y porque se excluyó la enfermedad de un vaso. Ese estudio mostró la importancia de la lesión ubicada en la arteria descendente anterior: su asiento más allá del tercio proximal coincidió con una mortalidad del 0,8% por año, y su ubicación proximal en los pacientes con enfermedad de dos vasos se asimiló a la mortalidad de los pacientes con tres vasos. Además, avaló un dato clínico sobre el que ya había alguna evidencia: la comprobación de arteriopatía periférica coincide con evolución más grave de la angina estable. En un seguimiento durante 38 meses promedio, iniciado en 1988, de pacientes con angina estable, que incluyó enfermedad de uno, dos o tres vasos, y en el grado III, la mortalidad fue del 1,7% por año.(74) El estudio MASS(54) se dedicó a la angina de pecho estable con lesión única, grave y proximal de la arteria descendente anterior, y en 214 pacientes con esas características no hubo mortalidad a 3,5 años promedio, con desarrollo de infarto de miocardio en el 2,7% (0,7% por año). En otro seguimiento de pacientes con enfermedad única de la arteria descendente anterior y función ventricular normal, la supervivencia a 17 meses fue del 97%, equivalente a una mortalidad del 1,9% por año.(75) El estudio RITA-2(56) tiene la particularidad de que los pacientes se admitieron y comenzaron el seguimiento después de controlar médicamente la angina. Esta selección conformó una población global de angina leve o moderada, o de síntomas controlados hasta la remisión, y seguramente fue determinante para que el 60% tuviera enfermedad de un vaso y sólo el 7% de tres vasos. Ese proceder reproduce la mejor conducta que debe adoptarse en la práctica diaria, que es la de instituir primero el tratamiento farmacológico y esperar su resultado. El grupo aleatorizado a continuar con tratamiento médico tuvo un porcentaje acumulado de muer- Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable te o infarto agudo de miocardio del 3,3% al cabo de 2,7 años promedio de seguimiento, equivalente al 1,2% por año para ambos eventos mayores en conjunto. La mortalidad de los pacientes con tratamiento médico fue del 0,6% por año. En comparación con otros estudios con rama de tratamiento conservador, el estudio COURAGE(57) incluyó coronariopatía estable con un tipo de riesgo no observado en otras investigaciones. En su población con tratamiento médico admitió angina clase I-III (clasificación de la Sociedad Canadiense de Cardiología), donde el 68% de los pacientes presentó defectos isquémicos múltiples en cámara gamma, el 39% infarto previo, el 31% enfermedad de tres vasos y el 37% lesión proximal en la arteria descendente anterior; también incluyó pacientes con angina estable clase IV estabilizada con drogas. Éstas son características infrecuentes en ensayos clínicos que aleatorizan tratamiento médico, pero usuales en la consulta diaria. En el estudio COURAGE, la mortalidad cardíaca anual con tratamiento médico fue del 0,4% (1,8% por año de mortalidad total) y la tasa anual de infarto no fatal fue del 2,6%. Por lo visto hasta ahora con la información provista por el interrogatorio, siempre deberíamos diferenciar la angina grado I-II de la de grado III-IV, pero a veces no es posible, especialmente cuando hay umbral variable con fuerte componente del tono vascular y del ritmo circadiano; en ciertas ocasiones, la información clínica es suficiente para decidir el pronóstico y el tratamiento. ¿No conviene entonces detener la evaluación? Si no es así, ¿cuál es el próximo paso? Si hay que avanzar, lo que interesa es el monto de incertidumbre que despeja el nuevo procedimiento, es decir, la forma en que modifica significativamente las probabilidades previas. Será la hora de solicitar una prueba de esfuerzo graduada, una gammagrafía o un ecocardiograma con apremio. Estratificación del riesgo y decisión del tratamiento en la angina I-II Como orientación general, la estrategia médica es la más apropiada en la angina leve o modera- 35 da sin infarto previo. Pero algunos pacientes con angina grado I-II tienen más riesgo que el resto, en las curvas actuariales fallecen antes, por lo que identificar este pequeño grupo de riesgo alto dentro del gran grupo de riesgo bajo constituye un desafío. La evaluación siempre debe avanzar hasta que la información sea suficiente para confirmar el riesgo bajo o revelar el riesgo alto. La prueba de esfuerzo graduado (PEG) proporciona indicadores de escaso valor pronóstico, pero el procedimiento no puede obviarse debido a la importancia de identificar tanto el riesgo alto como el riesgo bajo, y en este campo un examen sencillo como la PEG tiene alto valor predictivo negativo, sin olvidar que algunos predictores ergométricos son muy específicos, como la isquemia precoz con detención temprana y la hipotensión intraesfuerzo. Pero cuando la prevalencia del hecho que se investiga (mortalidad) es baja, el número de resultados falsos positivos es alto, por lo que se requerirán entonces exámenes más específicos que sensibles, como por ejemplo la perfusión miocárdica con radionúclidos, la ecocardiografía para evaluar la motilidad parietal ventricular y la fracción de eyección durante pruebas de inducción de isquemia. La angina grado I-II puede evaluarse en pruebas de inducción sin necesidad de tratamiento antiisquémico, especialmente el paciente se encuentra virgen de tratamiento, pero aun con drogas en ocasiones es aconsejable discontinuarlas gradualmente para evaluar la isquemia miocárdica en su real magnitud.(76) Una PEG negativa identifica riesgo bajo porque señala con alta probabilidad enfermedad de un vaso (en general arteria coronaria derecha o circunfleja);(77) independientemente de no demostrar isquemia, concluir el esfuerzo con una frecuencia cardíaca máxima de 160 latidos por minuto o arribar al estadio IV de Bruce equivale a una mortalidad anual del 1,7%, que corresponde al 1% al final del primer año. Si la PEG es positiva, hay que pensar primero en enfermedad de tres vasos, o de dos vasos 36 que involucra a la arteria descendente anterior. Cuando además de depresión ST isquémica el esfuerzo graduado induce angor, la enfermedad de múltiples vasos es mucho más frecuente(78) y a futuro evoluciona con una incidencia mayor de progresión de angina, de aparición de infarto y de muerte cardíaca.(79) La isquemia precoz en la PEG (4 METS) duplica la tasa de eventos en comparación con la aparecida a los 8 o 9 METS(79) y se correlaciona con enfermedad de tres vasos en el 70% y de tronco de la coronaria izquierda hasta casi en el 30% de los casos.(80) En el estudio observacional del Hospital Argerich, la isquemia precoz definida como aparición de angina o de depresión ST -1 mm en el precalentamiento sin carga o a los 150 kgm/min evolucionó con una mortalidad anual del 4%. Es un valor de riesgo alto que merece tratamiento invasivo sin demora, porque la curva actuarial le adjudica el 8% de mortalidad al primer año y el 15% al segundo año. En los pacientes con infarto previo, en el primer año de evolución la mortalidad es del 15%, si la isquemia precoz permite ejercitar hasta cargas elevadas (450 kgm/min o más) o no hay infarto previo, la curva actuarial adjudica una mortalidad al primer año del 4%. Casi toda la mortalidad de la isquemia precoz se concentra en los pacientes con angina grado III-IV y esa combinación es de muy alto riesgo pues equivale a mortalidad promedio anual del 6,3% y al fin del primer año, del 16%. El comportamiento paradójico de la tensión arterial (CPTA) también denominado hipotensión intraesfuerzo o comportamiento inotrópico negativo, expresa deterioro acentuado de la función ventricular y se ha comunicado con una frecuencia de hallazgo variable, entre el 2,7% y el 24%,(81, 82) lo cual probablemente se deba a diversas formas de definirlo. En la experiencia del Hospital Argerich constituyó el 4,5% de 2.136 pacientes coronarios consecutivos que realizaron una PEG; se presentó en el 12% de los anginosos grado III-IV, en el 4,5% de los de grado I-II y con más frecuencia en la angina con infarto previo (10%) que sin éste (4,2%). Su hallazgo es indicación directa de cinecoronariografía con intención Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 de revascularizar, debido a que en el primer año la mortalidad es del 7% y al segundo, del 19%.(83) Las arritmias ventriculares graves no parecen tener peor supervivencia si no se asocian con isquemia demostrable ni con CPTA o con infarto previo. La depresión ST de gran magnitud no tendría una mortalidad alta en ausencia de isquemia precoz, CPTA o de arritmias graves. La asociación de dos de estas respuestas presenta escasa supervivencia, ya que al año de seguimiento la mortalidad es del 8% y al segundo es del 11%; y cuando esta combinación se relaciona con el grado clínico, la angina grado I-II adquiere muy mal pronóstico, pues su mortalidad anual equivale al 10,5%. El valor pronóstico de la asociación de dos variables ergométricas estaría muy vinculado al antecedente de infarto, pues en este subgrupo falleció el 58% y sólo el 19% de quienes no lo tenían. De un modo u otro, el infarto previo es un agravante del pronóstico en la angina estable. Los pacientes con la respuesta hipertensiva hiperdolora que se observa en el primero o segundo minuto de la recuperación, casi siempre acompañada de elevación de la presión arterial por encima del valor registrado en el máximo esfuerzo, si bien se presentan con escasa frecuencia (en 26 años registramos 44 casos), tiene alta prevalencia de hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda, umbral de isquemia precoz, angina III-IV, infarto previo, insuficiencia cardíaca y coronariopatía grave. A dos años y medio se encontró una mortalidad del 68%. Hipotensión intraesfuerzo o isquemia precoz con detención temprana son indicación directa de cinecoronariografía con intención de revascularizar. Muchos datos comentados pertenecen a un análisis observacional retrospectivo del Hospital Argerich, de 313 pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad coronaria y con criterios de alto riesgo ergométrico.(84) Los incorporaremos al proceso de evaluar gravedad, con las conclusiones de otra cohorte prospectiva de 148 pacien- Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable tes con angina I-II seguida por el mismo grupo durante 38 ± 23 meses promedio.(85) En este último estudio, casi la mitad de la población anginosa tuvo algún criterio de alto riesgo ergométrico y evolucionó con una mortalidad del 2,8% por año y el resto, del 1,4%. ¿Es posible una aproximación más selectiva en los primeros o todos requieren una cinecoronariografía? Con ventriculografía radioisotópica, el 12% de esta población tuvo depresión inducida de la fracción de eyección menor del 36% y se correlacionó con una mortalidad anual del 5,3% (significativamente mayor que la del 1,4% de aquellos con fracción de eyección mayor del 36%). Éste es uno de los datos más importantes que avalan la estrategia invasiva. La gammagrafía con perfusión miocárdica revela que durante el esfuerzo son de mal pronóstico la caída significativa de la fracción de eyección, la dilatación ventricular izquierda, la captación pulmonar del radiotrazador y un número de segmentos con hipoperfusión transitoria.(86, 87) Después de la ergometría, ¿a qué pacientes indicar gammagrafía con la expectativa de agregar información? De aquí en adelante deberíamos tener orientación para identificar el grupo selecto (12% de la angina I-II) que evoluciona mal. ¿Hay manera de no indicar cámara gamma a todos? Veamos que el grado de angina, la existencia de infarto previo y el resultado ergométrico construyen un valor predictivo para orientar la pesquisa de una cámara gamma de riesgo alto. La dificultad estriba en que cuando el hecho que se investiga tiene baja prevalencia (12%), el valor Cuadro 2. Identificación de anginosos con riesgo bajo 37 predictivo positivo es bajo porque el número de falsos positivos es alto. En efecto, la PEG con riesgo ergométrico alto y el infarto previo concentraron los casos con caída grave de la fracción de eyección, pero como el valor predictivo positivo es bajo, a todos ellos se les debe efectuar una gammagrafía radioisotópica. Por el contrario, el valor predictivo negativo es muy alto (98%), indicativo de que anginosos grado I-II sin ningún criterio de riesgo ergométrico alto y sin infarto previo tienen probabilidades mínimas de caída grave de la fracción de eyección. El dato es muy importante: constituyen un tercio de la población y no necesitan de cámara gamma porque la mortalidad anual (0,5%) es un riesgo muy bajo. El mayor valor de la ergometría residiría no tanto en indicar directamente una cinecoronariografía, sino en indicar directamente el cese de estudios que identifican una angina estable que evoluciona con la mortalidad anual más baja. En el Cuadro 2 se muestran tres seguimientos con porcentajes similares de población identificada con criterios ergométricos, que evolucionan con mortalidad anual baja. Ésta y otras experiencias(86) indican que una estrategia de evaluación basada en información incruenta brinda igual o mayor información pronóstica que el número de vasos enfermos y, por lo tanto, el cateterismo cardíaco no es imprescindible para evaluar el riesgo coronario, sino que debe abordarse luego de evaluar la isquemia miocárdica y cuando su estratificación de gravedad sugiera intención de estrategia invasiva. CASO CLÍNICO DE ACE La mortalidad que sufren los pacientes con CPTA torna innecesaria la gammagrafía y es indicación directa de cinecoronariografía. En el Criterio en la PEG Prevalencia Mortalidad anual Universidad de Duke Índice > 5 34% 0,6% Registro del CASS Etapa ≥ 3 32% 1,0% 33% 0,5% Depresión ST < 1 mm Hospital Argerich Clase ergométrica I-II Sin CPTA; DPU > 17.000 CPTA: Comportamiento paradójico de la tensión arterial. DPU: Doble producto al umbral de isquemia. Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 38 seguimiento prospectivo, repite el valor de 8% por año, equivalente a una mortalidad 11,4 veces más alta que la de quienes no tuvieron esa respuesta (0,7% por año). El umbral de isquemia durante el precalentamiento o 150 kgm/min tuvo una mortalidad anual del 2,5% (riesgo relativo de muerte 1,6) y el doble producto al umbral menor de 17.000 tuvo una mortalidad anual del 2,8% (riesgo relativo de muerte 2,3). La elaboración del riesgo toma una vía diferencial cuando existen circunstancias que obligan a armonizar el riesgo isquémico objetivo con la exposición a otros riesgos particulares. Se exponen en el Cuadro 3 y pueden llevar a una conducta terapéutica diferente de la de su estratificación. La evaluación periódica y el cruce de tratamientos En la angina estable bajo tratamiento médico, algunos pacientes empeoran las crisis y se instala una angina progresiva, bajo la forma de lentamente progresiva o rápidamente progresiva, tal como solía describirlo el Dr. Pujadas. Puede estar influida por la exacerbación de la vasomotilidad coronaria y el aumento del consumo miocárdico de oxígeno, como en el estado hipertensivo, la fibrilación auricular con frecuencia ventricular elevada, el hipertiroidismo, la anemia, la estación invernal, los períodos de hiperemotividad, entre otras, pero si esas condi- - Carga genética - Asociación de factores de riesgo - Edad mayor de 70 años - Antigüedad de la coronariopatía mayor de 5 años - Arteriopatía periférica - Internaciones repetidas por angina inestable - Desempeño laboral con responsabilidad sobre la vida de terceros - Depresión ST en el ECG de reposo - Empeoramiento de la isquemia miocárdica en PEG o en cámara gamma Cuadro 3. Moduladores de la conducta terapéutica ciones se corrigen o no existen, es probable que el cuadro sea la manifestación de progresión de una lesión coronaria y es el momento de considerar una alternativa diferente de tratamiento. El estudio CASS,(88) también el de Veteranos(89) y el Europeo(73) han sido criticados por el cross-over de pacientes desde el tratamiento médico hacia el tratamiento quirúrgico. Sin dudas, se alteró la pureza metodológica de llegar al final del seguimiento con todas las asignaciones fieles a la aleatorización inicial. Al concluir el seguimiento, en el primer estudio el 23,5% de los pacientes, en el segundo el 25% y en el tercero el 24% habían abandonado el tratamiento médico y recibido cirugía de bypass y esto había sido más frecuente en la enfermedad de tres vasos. Inicialmente fue el estudio CASS el que escapó del paradigma de la investigación convencional y eligió la estrategia de tratar con cruzamiento según la gravedad presentada. En la práctica diaria, pensar que el momento de resolver el pronóstico siempre es uno solo y coincide con el que el paciente consulta por primera vez es una simplificación. Estratificar, decidir y revaluar al tiempo es parte de la estrategia no invasiva para que el momento de cada terapéutica sea el adecuado. En los estudios mencionados, la tasa de pacientes en tratamiento médico que requieren revascularización por empeoramiento de la angina evoluciona a un ritmo del 4-5% por año. El resultado es una enseñanza de aplicación clínica: atendiendo a un evento menor y cruzando a tiempo se logra un grupo de tratamiento médico sin más mortalidad que el invasivo. Ocurre también en la enfermedad de tres vasos, donde esta estrategia no produjo mortalidad adicional. En el estudio RITA-2, la tasa de cruzamiento fue del 9% por año(56) y en el seguimiento del Hospital Argerich fue del 2,7% por año (el menor valor en un hospital público puede atribuirse a la dificultad de que todos los pacientes con necesidad de tratamiento invasivo puedan concretarlo). El seguimiento clínico cercano del paciente anginoso debe estar atento a la progresión del síntoma. En una observación de 1.214 pacientes con tratamiento médico durante 5 años efectuada en la Universidad de Duke,(90) la angina pro- Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable gresiva resultó un predictor independiente de riesgo. El 48% de los pacientes con angina progresiva fallecieron o sufrieron un infarto, en tanto que esto sólo ocurrió en el 29% de quienes no tenían el antecedente de angina; la mortalidad de quienes tuvieron angina progresiva fue del 29% (5,8% por año) y la de los que no la tuvieron fue del 18% (3,6% por año). La incidencia de infarto no fatal a los 3 años fue del 24% con angina progresiva versus el 5% sin ella. Es importante entender a la angina progresiva como un evento menor altamente predictivo de un evento mayor. En el seguimiento de la angina estable con ergometrías anuales se observa que bajo la apariencia de una evolución sin cambio en los síntomas hay empeoramiento asintomático de la isquemia. Reducciones del doble producto al umbral de isquemia, aumentos de la magnitud de la depresión ST y del comportamiento paradójico de la presión arterial durante el esfuerzo predicen la progresión de angina y plantean fuertemente la indicación de una cinecoronariografía con intención de revascularizar. Decisión del tratamiento en la angina grado III-IV Ante la angina grado III-IV no conviene sino una cinecoronariografía con intención de revascularizar, luego de instaurar tratamiento médico óptimo; la conducta puede modificarse si coincide con disfunción ventricular izquierda significativa, donde es aconsejable evaluar la existencia de hibernación y el grado de viabilidad miocárdica. Orientarse hacia la estrategia invasiva de entrada es lo más apropiado en la angina grave. La angina grado III es sintomática en los pequeños esfuerzos habituales, pero a veces ocurren algunos pocos episodios en reposo, habitualmente al acostarse de noche o posprandiales, o sin motivo desencadenante aparente, en cuyo caso se considera angina grado III-IV. 39 La concomitancia de infarto introduce la necesidad de saber en qué grado afecta la función ventricular izquierda. Mediante ecocardiograma con Doppler se estiman la fracción de eyección ventricular izquierda y el estado de la motilidad parietal. La función contráctil con deterioro grave en reposo (fracción de eyección por debajo del 30%) en pacientes con angina e isquemia hace pensar que la hibernación miocárdica puede ser un mecanismo fisiopatológico involucrado y la viabilidad del miocardio debería investigarse mediante ecocardiografía con dobutamina o gammagrafía con reinyección de talio. La viabilidad significativa y la isquemia remota a la zona de necrosis constituyen una información valiosa de la que se debe disponer antes de entrar en la sala de cateterismo para ayudar a la decisión intervencionista de las arterias que se han de abordar o a la decisión de revascularización quirúrgica. El tratamiento médico antiisquémico se instala prontamente, basado en la combinación de bloqueantes betaadrenérgicos, antagonistas de los canales lentos del calcio y nitratos. Está indicada la interrupción de las crisis anginosas con nitroglicerina o dinitrato de isosorbide sublingual, y en ocasiones el uso profiláctico cuando la circunstancia desencadenante produce siempre angina y no se puede prevenir con drogas de acción prolongada. En los cuadros más graves, especialmente cuando no hay opciones para revascularizar, los parches transdérmicos de nitroglicerina con aplicación discontinua brindan alivio a la isquemia transitoria recurrente. La trimetazidina completa el arsenal farmacológico usual y también tiene mayor indicación en la isquemia grave y persistente. En todo tipo de angina, pero especialmente en la de grado III-IV, el tratamiento de concausas agravantes de la isquemia es un punto crítico. Entre las más frecuentes están la hipertensión arterial no controlada, la fibrilación auricular con respuesta ventricular acelerada, los ritmos bradicárdicos, la anemia y el hipertiroidismo. Estas condiciones incrementan el consumo miocárdico de oxígeno y bajan el umbral de isquemia; muchas veces, al tratarlas se advierte 40 que la sintomatología cede para dar lugar a una nueva evaluación del cuadro. En ocasiones, una vez excluidas las causas agravantes mencionadas, el tratamiento médico transforma a la angina III-IV en grado I-II, o raramente en muy oligosintomática. Es posible que en estos casos el tratamiento farmacológico, además de haber adecuado el consumo miocárdico de oxígeno al aporte, haya sido muy efectivo sobre el vasotono o el vasoespasmo coronario. No son casos frecuentes, pero si ello ocurre y todavía no se ha realizado la cinecoronariografía, se puede dar lugar a una valoración gammagráfica para conocer la situación isquémica real. La posposición del cateterismo cardíaco no debería ocurrir si existe infarto previo, si hubo signos de insuficiencia cardíaca o está establecida la existencia de fracción de eyección baja con viabilidad miocárdica. El cateterismo cardíaco habitualmente debe realizarse a los pocos días de conocerse el diagnóstico y la revascularización percutánea o por cirugía de bypass es el tratamiento indicado, con el tratamiento farmacológico antianginoso y estabilizador de la placa ya instalado. La angina estable grado IV es muy rara en la actualidad. Es donde predominan los episodios de reposo, diurnos y sin circunstancias desencadenantes aparentes; además, la capacidad de emprender pequeños esfuerzos está visiblemente afectada. Se observaba con mayor frecuencia hace más de tres décadas, cuando el acceso a la revascularización era limitado. El desequilibrio isquémico es tan grave que en la mayoría de los casos la situación no adquiere cronicidad: o se resuelve con la revascularización o sufre un evento grave. Hoy permanecen estables en grado IV muy pocos casos, refractarios al tratamiento médico, porque tienen escasas chances de revascularización. También ocurre en pacientes muy añosos, con muchas comorbilidades y riesgo elevado para intervenciones invasivas, o con enfermedad coronaria y estenosis valvular aórtica impedida de abordaje quirúrgico; suelen desempeñar un papel la intolerancia o el efecto adverso al uso completo de las drogas antiisquémicas. Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 En pacientes con una historia de varias angioplastias coronarias o cirugía de bypass con puentes obstruidos y/o con nuevas lesiones distales y sin probabilidad de éxito en nuevos procedimientos, muchas veces se trata de una anatomía muy adversa (oclusiones de troncos epicárdicos, lechos distales muy enfermos o angiográficamente inexistentes; a veces, la circulación colateral no existe, otras veces está muy desarrollada pero altamente ineficiente); a este difícil escenario está arribando actualmente un número creciente de personas, debido a la gran cantidad de revascularizaciones efectuadas desde hace tiempo. El aumento de la esperanza de vida determina un futuro en el que algunos llegan, con mayor edad, a la etapa final con progresión más difusa y grave de la aterosclerosis, y cuando además comienza a ser más frecuente el cuadro clínico de insuficiencia cardíaca. Estos pacientes (no option patients) desafían la inventiva para hallar tratamientos que de alguna manera restablezcan el desequilibrio miocárdico de oxígeno; con diferente éxito se están investigando la neoangiogénesis, la tunelización transmiocárdica con láser y la autorretroperfusión coronaria.(91) Angina con infarto previo Cuando además de la isquemia hay necrosis, el riesgo se complica de dos maneras: primero, porque habitualmente está aumentado el número de vasos con obstrucción u oclusión y, segundo, porque en forma permanente está afectada en algún grado la contractilidad ventricular. Ambos elementos se combinan para agravar el pronóstico. Hace más de treinta años que Bruschke, Proudfit y Sones advirtieron que la presencia de hipocinesia generalizada o acinesia difusa determina una mortalidad del 12% por año en la enfermedad de uno y dos vasos, del 17% por año en la enfermedad de tres vasos y del 20% por año en el compromiso grave del tronco de la coronaria izquierda. Piggot, Kouchoukos y Oberman comunicaron una mortalidad anual del 9% para la fracción de eyección menor del 35%, y del 12% por año para la inferior al 25%. En comparación con los años en los que no se distinguía la viabilidad Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable en la cardiopatía isquémico-necrótica, los datos actuales de mortalidad, salvando diferencias de progreso en el tratamiento farmacológico, son igualmente graves en los pacientes con fracción de eyección deteriorada y sin viabilidad o con viabilidad tratada médicamente. Se calcula en un 10% anual la mortalidad de la angina con fracción de eyección inferior al 30%(92) y en el 13% por año en pacientes sin viabilidad o con viabilidad no revascularizada.(71) Probablemente no requieran una cinecoronariografía algunos pacientes con angina crónica que han sufrido en su historia un infarto pequeño, sin transmuralidad y sin compromiso de la función ventricular izquierda. El costo-beneficio en la elección del tratamiento ___________ En apreciación de conjunto, al terminar de evaluar la angina leve o moderada se habrá identificado una proporción grande de pacientes con buen pronóstico, utilizando recursos de baja complejidad y bajo costo, y un grupo pequeño que habrá usado toda la tecnología y más gasto, porque tenía mayor riesgo de muerte o infarto. Si el paradigma terapéutico es que siempre es mejor restablecer el flujo sanguíneo que convivir con obstrucciones coronarias, la estrategia es objetivar isquemia y revascularizar. Este pensamiento requiere poca elaboración clínica y descansa en la presunta tranquilidad de que la terapéutica radical siempre es mejor. Obviamente, esta presunción sería absoluta si el riesgo de la intervención fuera nulo. Al no ocurrir esto, surgen nuevos paradigmas como es modular la intensidad de los recursos según el grado de exposición al riesgo de morir o de sufrir infarto de miocardio, en cuyo caso la estrategia es estratificar el riesgo para decidir el eje del tratamiento. Cuando estratificar significa riesgo de mortalidad elevada, efectuar coronariografía añade el perfil de factibilidad y conveniencia de cuál es la mejor técnica de revascularización. 41 Si para la supervivencia del paciente es irrelevante uno u otro método, se elige el de mayor ventaja relativa, que habitualmente es el procedimiento endoluminal. Las ventajas de la angioplastia derivan de su menor invasividad, del menor tiempo de internación, recuperación y reinstalación más rápida a la vida habitual, de la preservación de conductos para otra oportunidad (CRM a futuro) y de una disminución de la ansiedad que genera todo procedimiento. Las ventajas de la cirugía son remisión de la angina en un número mayor de casos, un número menor de reintervenciones y mayor probabilidad de revascularización completa. No es del todo cierto que la supervivencia es similar con cualquiera de los dos procedimientos invasivos, pues los ensayos aleatorizados que arribaron a esa conclusión seleccionaron los casos por la condición de ser igualmente aptos para ambos procedimientos, y la restricción impuesta por la factibilidad conformó grupos comparables, pero con riesgo más bajo, pues no incluyeron malos lechos distales, lesiones del tronco de la coronaria izquierda, más de una oclusión total ni función ventricular muy deprimida. En esos estudios observacionales, los pacientes intervenidos con bypass tienen indicadores más graves y evolucionan algo peor(93) y en los aleatorizados la supervivencia es similar con ambos tratamientos.(60, 94) Una inferencia práctica y obvia es que si no puede aplicarse el método menos invasivo es porque las características anatómicas son de peor pronóstico y todo el beneficio dependerá de una cirugía de bypass exitosa. En toda esta decisión hay una dinámica de costo-beneficio. La pregunta es: ¿hay modo de mejorar sensiblemente el pronóstico obtenido? Si el riesgo es bajo, la respuesta es no y el costo de la estrategia invasiva es alto. El costo se calcula en recursos invertidos, en morbimortalidad perioperatoria y en probabilidad de nuevos procedimientos alejados. Esta cuestión está muy bien representada en los resultados del estudio RITA2, que incluyó pacientes con riesgo bajo (angina de pecho farmacológicamente controlada) y comparó la evolución de los tratados con angioplastia versus los seguidos con tratamiento médico.(56) Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 42 El porcentaje acumulado de muerte o infarto de miocardio no fatal para el grupo con angioplastia fue el 6,3% y para el grupo con tratamiento médico fue el 3,3% (doble del riesgo para el grupo intervenido); la incidencia de infarto no fatal en los primeros fue del 4,1% (un tercio vinculado al procedimiento) y en los segundos, del 1,9%; la mortalidad fue similar en ambos grupos durante el período de seguimiento. El 25% de los pacientes con tratamiento médico necesitaron revascularización durante la evolución y se le efectuó angioplastia para controlar adecuadamente la angina (tasa de cruzamiento: 9% por año). Por su parte, el 20% de los tratados inicialmente con angioplastia necesitaron un procedimiento adicional después del primero, de lo que resulta que en ambos grupos se realizó casi la misma cantidad de intervenciones durante el seguimiento, pero con estrategia invasiva hubo un exceso del 78% de angioplastias, sin beneficio ulterior en la supervivencia, con una incidencia mayor de infarto de miocardio, sin disminución de la incidencia de angina inestable (9,5% en ambos grupos) ni de la derivación a cirugía coronaria (7,9% en el grupo con angioplastia y 5,8% en el grupo con tratamiento médico). No hubo mejor supervivencia por apelar de entrada a una estrategia más agresiva, sí hubo mejoría de los síntomas y mayor duración del ejercicio. La estrategia invasiva no reduce la tasa de eventos en los cuadros de riesgo bajo; lo adecuado es continuar con tratamiento médico óptimo, más aún si por ese medio se controlaron totalmente los síntomas. En la elección de una estrategia interviene la morbimortalidad del procedimiento invasivo. En realidad, conviene interpretar que este costo agudo no es alto ni bajo en sí mismo, sino en relación con el costo del riesgo isquémico actual del paciente. Existe una paradoja que debe interpretarse correctamente: los pacientes con riesgo quirúrgico (cardíaco) más elevado son los que tienen mayor beneficio relativo en la supervivencia alejada. Es así que las mismas condicio- nes cardíacas que elevan el riesgo preoperatorio están presentes entre quienes ganan más años de vida a largo plazo. Lo que se observa en los pacientes con un número mayor de vasos enfermos, con disfunción ventricular izquierda y con síntomas más graves son los más beneficiados. En los rangos de riesgos preoperatorios bajos hay menos diferencia de años ganados entre el tratamiento quirúrgico y el tratamiento médico.(95) La mortalidad perioperatoria global debe ser inferior al 4%, pero no es igual para todos los pacientes. Las variables extracardíacas que inciden desfavorablemente son la edad mayor de 70 años, el sexo femenino, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad vascular periférica, la enfermedad cerebrovascular, la insuficiencia renal, la diabetes, la anemia y la hipoalbuminemia. Cuando estratificar significa riesgo bajo, la estrategia invasiva no prolonga la vida. Se debe inquirir la opinión del paciente pues, luego de aclarar esta cuestión, si el tratamiento médico óptimo no logra un estado oligosintomático la intervención es una opción adecuada. La estrategia médica no conlleva un riesgo en sí misma, sino efectos adversos y secundarios, habitualmente previsibles o manejables; el costo que asume es el de la espera en evolución que se gobierna con la evaluación periódica de la isquemia, las alertas del paciente sobre los cambios de modalidad anginosa y el cruce oportuno de estrategia. Referencias ___________ (La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.org.ar [tres sin cargo]). 1. 2. Critchley JA, Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review. JAMA 2003;290(1):86-97. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 2002;360(9349):1903-13. Erratum in: Lancet 2003 Mar 22;361(9362):1060. Ni Mhurchu C, Rodgers A, Pan WH, Gu DF, Woodward M; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants. Int J Epidemiol 2004;33(4):751-8. Epub 2004 Apr 22. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, Lask R, Fillbrandt K, Iwane M. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J Med 2003;348(14):1322-32. Depré C, Wijns W, Robert AM. Pathology of unstable plaque: Corrrelation with the clinical severity of acute coronary síndromes. J Am Coll Cardiol 1997;30:694. Jang IK, Tearney GJ, MacNeill B, Takano M, Moselewski F, Iftima N, Shishkov M, Houser S, Aretz HT, Halpern EF, Bouma BE. In vivo characterization of coronary atherosclerotic plaque by use of optical coherence tomography. Circulation 2005;111:1551. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000. T 3, p. 2069. Lichtlen PR, Nikutta P, Jost S and the INTACT Study Group. Anatomical progression of coronary artery disease in humans as seen by prospective, repeated, quantitated coronary angiography. Relation to clinical events and risk factors. Circulation 1992;86:828. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994;344:1383. Jukema W, Burshke A. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum colesterol levels. Circulation 1995;91:2528. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicenter Anti-atheroma Study. Lancet 1994;344:633. Aengevaeren WRM, Uijen GJH, Jukema JW, et al. Functional evaluation of lipid-lowering therapy by pravastatin in the Regresión Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1997;96:429. Fildes JE, Shaw SM, Mitsidou A, Rogacev K, Leonard CT, Williams SG, Yonan N. HMG CoA reductasa inhibitors deplete circulating classical and nonclassical monocytes following human heart transplantation. Transpl Immunol 2008;19(2):152. Nakagami H, Kaneda Y, Ogihara T, Morishita R. Endothelial dysfunction in hyperglycemia as a trigger of atherosclerosis. Curr Diabetes Rev 2005;1(1):59. 43 15. Nishino M, Hoshida S, Kato H, Egami Y, Shutta R, Yamaguchi H, Tanaka K, Tanouchi J, Hori M, Yamada Y. Preprocedural statin administration can reduce thrombotic reaction after stent implantation. Circ J 2008;72(2):232-7. 16. Blankenhorn D, Nessim S, Jonson R. Colesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS). Benefitial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary venous bypass grafts. JAMA 1987;257:3233. 17. Brown G, Albers J, Fischer L. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323:1289. 18. Ornish D, Brown S, Scherwitz L. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Life Style Heart Trial. Lancet 1990;336:129. 19. Gordon DJ, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Med 1977;62:707. 20. Bloomfield H, Robins D, Collins D, et al. For the Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group (VAHIT). N Engl J Med 1999;341:410. 21. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000;102:21. 22. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary suplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after infarction: results of the GISSIPrevention Trial. Lancet 1999;354:447. 23. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350(15):1495-504. Epub 2004 Mar 8. Erratum in: N Engl J Med 2006 Feb 16;354(7):778. 24. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294(19):2437-45. Erratum in: JAMA 2005 Dec 28; 294(24):3092. 25. Antiplatelet Trialists Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - I: prevention of death, myocardial infarction and Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 44 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994;308:81-106. Jull-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) group. Lancet 1992;340:1421. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2006;354:1706. Yusuf S, Peto R, Lewis J Collins R, et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364 (9437): 817. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362(9386): 782-8. The PEACE Trial Investigators. AngiotensinConverting-Enzime Inhibition in Stable Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2004;351:2058. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003614. Koren MJ, Crager MR, Sweeney M. Long-Term Safety of a Novel Antianginal Agent in Patients With Severe Chronic Stable Angina. The Ranolazine Open Label Experience (ROLE). J Am Coll Cardiol 2007;49:1027. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, Huang IZ, Meng L, for the ERICA Investigators. Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment With Amlodipine The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J Am Coll Cardiol 2006;48:566. Fujita M, Sasayama S, Kato K, Takaori S. Prospective, randomized, placebo-controlled, doubleblind, multicenter study of exercise with enoxaparin 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. pretreatment for stable-effort angina. An Heart J 1995;129:535. Gagliardi JA, Prado NG, Marino JC, Lederer S, Ramos AO, Bertolasi CA. Exercise training and heparin pretreatment in patients with coronary artery disease. Am Heart J 1996;132:946. Sandri M, Adams V, Gielen S, Linke A, Lenk, Kränkel N, et al. Effects of exercise and ischemia on mobilization and functional activation of bloodderived progenitor cells in patients with ischemic syndromes. Results of 3 randomized studies. Circulation 2005;111-3391. Laufs U, Werner N, Link A, Endres M, Wassmann S, Jurgens K, et al. Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis. Circulation 2004;109:220. Gagliardi J, Bermejo E, Galán V, Marino J, Lazzari M, Bertolasi CA.. Evaluación de los niveles plasmáticos de células progenitoras en pacientes con enfermedad coronaria crónica. Rev Argent Cardiol 2007;75:429. Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M. Physical activity and mortality in older men with diagnosed coronary heart disease. Circulation 2000;102(12): 1358-63. Hambrecht R, Walther C, Mobius-Winkler S, et al. Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation 2004;109:1371. Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, Ferguson TB Jr, Fihn SD, Fraker TD Jr, Gardin JM, ORourke RA, Williams SV, Smith SC Jr, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA, Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW; American College of Cardiology; American Heart Association; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007;116(23):2762-72. Epub 2007 Nov 12. Muhlbaier LH, Pryor DB, Rankin JS, et al. Observational comparison of event-free survival with medical and surgical therapy in patients with coronary artery disease. 20 years of follow-up. Circulation 1992;86(II):198. Enfermedad coronaria crónica: tratamiento de la angina de pecho estable 45. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet 1994;344:563. 46. Borges Neto S, Schaw IJ, Kesler K, et al. Usefulness of serial radionuclide angiography in predicting cardiac death after coronary artery bypass grafting and comparison with clinical and cardiac catheterization data. Am J Cardiol 1997;79:85. 47. Alderman EL, Bourassa MG, Cohen LS, et al for the CASS investigators: Ten-year follow-up survival and myocardial infarction in the randomized Coronary Artery Surgery Study. Circulation 1990;82:1629. 48. The VA Coronary Artery Bypass Surgery Cooperative Study Group. Eighteen-year follow-up in the Veterans Affairs Cooperative Study of Coronary Artery Bypass Surgery for stable angina. Circulation 1992;86:121. 49. European Coronary Surgery Study Group. Long term results of prospective randomised study of coronary artery by pass surgery in stable angina pectoris. Lancet 1982;II:1173. 50. Bell MR, Gersh BJ, SCAF HV, et al and the Investigators of the Coronary Artery Surgery Study. Effect of completeness of revascularization on longtime outcome of patients with three vessel disease undergoing coronary artery bypass surgery. A report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry. Circulation 1992;86(2):446. 51. Califf R, Harrell F, Lee K, et al. The evolution of medical and surgical therapy for coronary artery disease. A 15-year perspective. JAMA 1989;261:2077. 52. Muhlbaier LH, Pryor DB, Rankin JS, et al. Observational comparison of event-free survival with medical and surgical therapy in patients with coronary artery disease. 20 years of follow-up. Circulation 1992;86(II):198. 53. Parisi AF, Folland DE, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. Veterans Affairs ACME invetigators. N Engl J Med 1992; 326:10. 54. Hueb WA, Bellotti G, de Oliveira SA, et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS): a prospective, randomized trial of medical therapy, balloon angioplasty or bypass surgery for single proximal left anterior descending artery stenoses. J Am Coll Cardiol 1995;26:1600. 55. Hueb W, Soares PR, Gersh BJ, et al. The Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS -II): a randomized, controlled clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: one-year results. J Am Coll Cardiol 2004;43:1743. 45 56. RITA-2 Trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. Lancet 1997;350:461. 57. Boden WE, ORourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503. 58. Togni M, Räber L, Cocchia R, Wenaweser P, Cook S, Windecker S, Meier B, Hess OM. Local vascular dysfunction after coronary paclitaxel-eluting stent implantation. Int J Cardiol 2007;120:212. 59. Meier P, Zbinden R, Togni M, Wenaweser P, Windecker S, Meier B, Seiler C. Coronary Collateral Function Long After Drug-Eluting Stent Implantation. J Am Coll Cardiol 2007;49:15. 60. Pocock SJ, Henderson RA, Richards AF, et al. Metaanalysis of randomized trials comparing coronary angioplasty with bypass surgery. Lancet 1995; 346:1184. 61. Aziz O, Rao C, Panesar SS, Jones C, Morris S, Darzi A, Athanasiou T. Meta-analysis of minimally invasive internal thoracic artery bypass versus percutaneous revascularisation for isolated lesions of the left anterior descending artery. BMJ 2007;334:617. 62. Hoffman SN, TenBrook JA, Wolf MP, Pauker SG, Salem DN, Wong JB. A metaanalysis of randomized controlled trials comparing coronary artery bypass graft with percutaneous transluminal coronary angioplasty: one- to eight-year outcomes. J Am Coll Cardiol 2003;41:1293. 63. Proudfit WJ, Brushke AUT, Mc Millan J. Fifteen year survival study of patients with obstructive coronary artery disease. Circulation 1983;6:986. 64. Barzilay JY, Kronmal RA, Bittner V, et al. Coronary artery disease and coronary artery bypass grafting in diabetics patients aged ≥65 years (report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry). Am J Cardiol 1994;74:334. 65. Proudfit, WL, Shirey EK, Sones FM. Selective cinecoronary arteriography, correlation of the clinical finding in 1000 patients. Circulation 1966;33:901. 66. Turri D. La prueba de esfuerzo en la cardiopatía isquémica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología Clínica. Editorial Intermédica; T 1, Cap 9, p. 525. 67. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000. T 3, p. 2052. 68. Dorgie H, Ford I, Fox K on behalf of the TIBET investigators. Total ischemic Barden European Trial (TIBET). Eur Heart J 1997;17:104. 69. Frank W, Weinblatt E, Shapiro S. Angina pectoris in men. Prognostic significance of selected medical factors. Circulation 1973;47:509. 46 70. Kannel WB, Feinleib M. Natural history of angina pectoris in the Framingham study. Am J Cardiol 1972;29:154. 71. Afridi I, Grayburn PA, Panza JA, et al. Myocardial viability during dobutamine echocardiography predicts survival in patients with coronary artery disease and severe left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 1988;32:921. 72. CASS principal investigators and their associates. Coronary Artery Surgery Study (CASS): A randomized trial of coronary artery bypass surgery survival data. Circulation 1983;68:939. 73. European Coronary Surgery Study Group: Coronaryartery bypass surgery in stable angina pectoris: Survival at two years. Lancet 1979;1:889. 74. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000. T 3, p. 2077. 75. Klein LW, Weintraub WS, Agarwal JB, et al. Prognostic significance of severe narrowing of the proximal portion of the left anterior descending coronary artery. Am J Cardiol 1986;58:42. 76. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000; T 3, p. 2069. 77. McHenry PL, Phillips JF, Knoebel SB. Correlation of computer-quantitated treadmill exercise electrocardiogram with arteriographic location of coronary artery disease. Am J Cardiol 1972;30:747. 78. Weiner DA, McCabe C, Hueter DC, et al. The predictive value of anginal chest pain as an indicator of coronary disease during exercise testing. Am Heart J 1978;96:458. 79. Cole JP, Ellestad MH. Significance of chest pain during treadmill exercise: Correlation with coronary events. Am J Cardiol 1978;41:227. 80. McNeer FJ, Margolis JR, Lee KL, et al. The role of the exercise test in the evaluation of patients for ischemic heart disease. Circulation 1978;57:64. 81. Levites R, Baker T, Anderson GJ. The significance of hypotension developing during treadmill exercise testing. Am Heart J 1978;95:747. 82. Irving JB, Bruce RA, DeRouen TA. Variations in and significance of systolic pressure during maximal exercise (treadmill) testing. Am J Cardiol 1977;39:841. Módulo 3 Fascículo Nº 1 2008 83. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000. T 3, p 2073. 84. Turri DF. La prueba de esfuerzo en la cardiopatía isquémica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología Clínica. Editorial Intermédica; 1987. Cap. 9, p. 534. 85. Turri D. Enfermedad coronaria crónica. En: Bertolasi CA, editor. Cardiología 2000. Editorial Médica Panamericana; 2000. T 3, p. 2076. 86. Lee KL, Pryor DB, Harrel FE, et al. Predicting outcome in coronary disease. Statistical models versus expert clinicians. The Am J Med 1986;80:533. 87. Lette J Bertrand C, Gossard D, et al. Long-term risk stratification with dipyridamole imaging. Am Heart J 1995;129:880. 88. Principal investigators of CASS and their associates. Nacional Heart, Lung and Blood Institute Coronary Artery Surgery Study. Circulation 1981;63(Suppl I):1. 89. Read RC, Murphy ML, Hultgren HN, et al. Survival of men treated for chronic stable angina pectoris. A cooperative randomized study. J Thoracic Cardiovasc Surg 1978;75:1. 90. Harris PJ, Lee KL, Harrell FE, et al. Outcome in medically treated coronary artery disease: Ischemic events: nonfatal infarction and death. Circulation 1980;62:718. 91. Kassab GS, Navia JA, March K, et al. Coronary venous retroperfusion: an old concept, a new approach. J Appl Physiol 2008;104:1266. 92. Di Carli MF, Maddahi J, Rokhar S, et al. Long-term survival of patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: implications for the role of myocardial viability assessment in management decisions. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;116:997. 93. Weintraub WS, Kosinski AS, Wenger NK. Is there a bias against performing coronary revascularization in women? Am J Cardiol 1996;78:1154. 94. King SB III, Lembo NJ, Weintraub WS, et al for the Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. N Engl J Med 1994;331:1044. 95. Califf RM, Harrell FE, Lee KL, et al. Changing efficacy of coronary revascularization. Implication for patient selection. Circulation 1988;78:1185.
