una formulacion de acido valproico solida, estable frente a la

k
REGISTRO DE LA
PROPIEDAD INDUSTRIAL
19
k
ES 2 026 198
kInt. Cl. : A61K 31/20
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
k
A61K 9/20
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea : 87810611.1
kFecha de presentación : 23.10.87
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 300 111
kFecha de publicación de la solicitud: 25.01.89
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Compuesto a base de ácido valproico sólido, estable a la humedad y método para su
preparación.
k
73 Titular/es: Farvalsa AG
k
72 Inventor/es: Ortega, Aracelis M. y
k
74 Agente: Durán Moya, Luis Alfonso
30 Prioridad: 22.07.87 US 76634
Baarerstrasse, 2
CH-6304 Zug, CH
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.04.92
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.04.92
Aviso:
k
k
de Pérez, Pilar Martin
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
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La presente invención se refiere a un compuesto a base de ácido valpróico, que es un lı́quido, en forma
farmacéuticamente sólida, en particular tabletas. Las formulaciones de la invención proporcionan ácido
valpróico en una forma sólida, estable contra la humedad sin recurrir a recubrimientos protectores.
El ácido valpróico o sus sales tienen utilidad conocida como anticonvulsivo. No obstante, hay una
serie de problemas asociados con su formulación en forma sólida.
10
15
El ácido valpróico se da a conocer en la Patente US-A-3.325.361. De acuerdo con el Indice Merck
se trata de un lı́quido que tiene actividad anticonvulsiva y antiepiléptica. Como lı́quido adolece de la
dificultad propia de cualquier formulación lı́quida; es decir, es poco conveniente en su utilización puesto
que el volumen necesario preciso para la administración de la dosis apropiada debe ser medido para cada
administración y es menos fácil de transportar que una forma de dosificación sólida.
20
Se han hecho esfuerzos para solucionar los problemas de administración de ácido valpróico convirtiéndolo en sus sales. No obstante, tal como se indica en la Patente US-A-4.301.176, la sal sódica
del ácido valpróico es higroscópica, impidiendo por lo tanto la consecución de una formulación compacta
para tabletas. Esta patente sugiere el recurrir a valproato cálcico como tableta de mascar para superar
el problema asociado con la preparación de tabletas de valproato sódico.
25
En la Patente US-A-4.558.070 la forma lı́quida del ácido valpróico y el carácter higroscópico de la sal
sódica del mismo son indicados nuevamente como limitadores de la utilidad de estos materiales en formas
de dosificación oral. En dicha patente se consigue un compuesto no higroscópico estable al combinar
cantidades equimolares del ácido y de su sal sódica o cálcica para formar un oligómero.
La presente invención da a conocer el ácido valpróico como formulación sólida, estable contra la humedad, capaz de ser comprimida constituyendo tabletas.
30
35
40
En la patente DE-A-1.938.108 se observa que los glucofuranósidos aceitosos o lı́quidos pueden ser
convertidos en material granular al tratarlos con una considerable cantidad de trisilicato magnésico, de
manera que los glucofuranósidos son adsorbidos sobre aquéllos. La gran cantidad de trisilicato magnésico
necesario para la adsorción del ingrediente activo es inapropiada en casos en los que el ingrediente activo
tiene que ser administrado en grandes cantidades para alcanzar niveles terapéuticos tal como es el caso
con el ácido valpróico.
Por el método de la presente invención, el ácido valpróico puede ser formulado constituyendo un
producto en polvo seco y no higroscópico. El producto en polvo es adecuado para su utilización en la
constitución de tabletas compactadas o para el llenado de cápsulas. No son necesarios recubrimientos
protectores u otro tipo de embalaje especial o de medidas de protección para mantener la estabilidad de
la formulación contra la humedad.
La presente invención se refiere a una formulación de ácido valpróico estable contra la humedad que
comprende:
45
a) 55 a 65 por ciento en peso de ácido valpróico,
b) 10 a 25 por ciento en peso de, como mı́nimo, un producto de carga,
c) 10 a 20 por ciento en peso de, como mı́nimo, un desintegrante,
50
d) 3 a 6 por ciento en peso de, como mı́nimo, un aglomerante, y
e) 0,5 a 1,2 por ciento en peso de, como mı́nimo, un lubricante.
55
60
Los productos de carga utilizados en la presente invención incluyen óxidos de metales alcalino térreos
tales como óxido magnésico y óxido cálcico, óxidos de metales terrosos tales como óxido de aluminio,
óxido de cinc, arcillas tales como silicatos magnésicos y silicatos de aluminio y dióxido amorfo de silicio.
El producto de carga preferente es óxido magnésico. Es preferible que el producto de carga se encuentre
presente a un nivel de 15 a 20 por ciento en peso.
Los desintegrantes se encuentran presentes en la formulación para facilitar la desintegración en el
estómago. Polisacáridos, tales como almidón de maı́z, almidón de patatas, dextrinas y azúcares, que se
hinchan promoviendo, por lo tanto, la desintegración, son preferentes. Son desintegrantes preferentes el
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almidón de maı́z o el almidón de patatas, preferentemente en niveles de 10 a 20 por ciento en peso. El
almidón de maı́z a un nivel de 15 por ciento en peso es el más preferible.
5
Los aglomerantes utilizados en la formulación son preferentemente polı́meros formadores de gel hidrófilo solubles en agua. Las gomas de celulosa hidrófilas tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona y goma xantano son aglomerantes adecuados. El aglomerante preferente es una combinación de polivinilpirrolidona y carboximetilcelulosa sódica. Estos compuestos se combinan preferentemente en una proporción 3:1 y la combinación se encuentra preferentemente presente en la formulación
a un nivel de 3 a 6 por ciento en peso.
10
Entre los lubricantes que se pueden utilizar se incluyen el talco, preferentemente talco USP, ácidos
grasos tales como ácido esteárico y sales de ácidos grasos tales como estearato magnésico y estearato
cálcico. En la práctica preferente, los lubrificantes se utilizan con un nivel de 0,5 a 1,2 por ciento en peso.
El lubrificante más preferente es estearato magnésico a un nivel de 1 por ciento en peso.
15
La formulación más preferente comprende:
a) 60 ± 5 por ciento en peso de ácido valpróico
20
b) 20 ± 5 por ciento en peso de óxido de magnesio
c) 15 ± 1 por ciento en peso de almidón de maı́z
d1 ) 3 ± 0,2 por ciento en peso de polivinilpirrolidona
25
d2 ) 1 ± 0,4 por ciento en peso de carboximetilcelulosa sódica, y
e) 1 ± 0,2 por ciento en peso de estearato magnésico.
30
35
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45
50
55
60
Las formulaciones se preparan del modo siguiente: el ácido valpróico es mezclado con un disolvente,
preferentemente alcohol etı́lico. El producto de carga es añadido lentamente con mezcla y la masa resultante es secada y sometida a continuación a molturación. A continuación se añade el desintegrante
con mezcla. La mezcla resultante es granulada en húmedo con una solución alcohólica del aglomerante.
Los gránulos son secados y galgados. Se añaden a continuación lubrificantes, opcionalmente junto con
un desintegrante adicional y/o aglomerante, con los gránulos secos. La mezcla resultante lubrificada,
se puede comprimir formando tabletas o se puede colocar en cápsulas en cantidades apropiadas a una
dosificación unitaria habitualmente de 500 mg o inferior por tableta o cápsula.
Como ejemplo de la fabricación de la formulación de la invención, la formulación preferente indicada
anteriormente se puede fabricar del modo siguiente. Los ingredientes se utilizan en las siguientes proporciones en peso: ácido valpróico, 500 partes; óxido de magnesio, 140 partes; alcohol etı́lico, 100 partes;
almidón de maı́z, 122 partes; polivinilpirrolidona, 25 partes; carboximetilcelulosa sódica, 5 partes; estearato de magnesio, 5 partes.
El ácido valpróico es mezclado con alcohol etı́lico (de manera óptima en proporción 5:1). El óxido
magnésico se añade lentamente con agitación, preferentemente con un mezclador planetario. La masa
húmeda producida es secada, por ejemplo, a 50o C en un horno durante 16 horas. El material seco es
sometido a molturación, preferentemente por medio de una criba, más preferentemente una criba de malla
16 ó 32. A la mezcla molturada se añade el almidón de máiz con acción de mezclado, preferentemente por
medio de un mezclador de alto esfuerzo cortante. La mezcla es granulada en húmedo con una solución de
polivinilpirrolidona al 25% en alcohol etı́lico. Los gránulos son secados, a tı́tulo de ejemplo, en un horno
a 60o C durante un tiempo comprendido entre 10 y 12 horas.
Los gránulos secados son galgados, preferentemente mediante una criba de malla 16. La carboximetilcelulosa sódica y el estearato magnésico, de manera óptima con una cierta cantidad de almidón de maı́z,
se añaden y se mezclan, por ejemplo en un mezclador en V durante diez minutos.
La granulación resultante lubrificada puede ser constituı́da en unidades de dosificación estable de
forma sólida. Por ejemplo, la granulación puede ser colocada en cápsulas de gelatina o se puede compactar formando tabletas. La cantidad de material utilizado en cada tableta o cápsula depende de la
dosificación deseada. De manera regular, las formas de dosificación unitaria contienen 500 mg o menos
por tableta. Los niveles de dosificación y la programación se harán de acuerdo con prácticas conocidas.
La formulación es estable contra la humedad y no necesita recubrimiento de protección.
3
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Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención. Los datos de mallas lo son en malla ASTM.
Ejemplo 1
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10
15
20
Fabricación de una formulación de ácido valpróico
26 kilos de ácido valpróico se mezclaron con 5 kilos de alcohol etı́lico. A continuación se añadieron lentamente 7,5 kilos de óxido de magnesio con mezcla mediante un mezclador planetario. La masa húmeda
fue transferida a bandejas y secada en el horno a 50o C durante 16 horas. Los materiales secos fueron
reducidos al tamaño adecuado mediante una criba de malla 30 y luego se transfirieron a un mezclador
de alto esfuerzo cortante. Se añadieron 6,4 kilos de almidón de maı́z con mezcla durante 5 minutos. La
mezcla resultante fue granulada en húmedo con 5,2 kilos de una solución al 25% de polivinilpirrolidona
en etanol. La mezcla fue realizada durante 10 minutos. La masa en humedo fue secada en un horno
a 60o C durante 12 horas. La granulación seca fue reducida al tamaño adecuado mediante una criba de
malla 16 y transferida a un mezclador en V. Se añadieron con mezcla durante 15 minutos 0,25 kilos de
carboximetilcelulosa sódica y 0,25 kilos de estearato magnésico.
La granulación lubrificada resultante fue comprimida utilizando una prensa convencional de tableta
hasta una dureza de tableta comprendida entre 6 y 8 g/k (comprobador de dureza Scheleuniger). El
anterior lote proporciona cien mil tabletas de ácido valpróico de 250 mg o cincuenta mil de 500 mg. La
granulación puede ser colocada en cápsulas de gelatina dura como alternativa.
Ejemplo 2
25
Estabilidad de la formulación de ácido valpróico del Ejemplo 1
Se comprobaron en cuanto a estabilidad las tabletas fabricadas de acuerdo con el Ejemplo 1 en
condiciones de temperatura y humedad drásticas y normales. Las tabletas fueron envasadas en bolsas de
PVC y se almacenaron en tres situaciones distintas:
30
45o C y estado seco en horno
37o C y 75% de humedad relativa
35
25o C - 28o C (temperatura ambiente)
Periódicamente las tabletas fueron comprobadas en cuanto a aspecto fı́sico, propiedades fı́sico-quı́micas
y contenido de ácido valpróico.
40
45
50
La tabla siguiente muestra el contenido de ácido valpróico en forma de porcentaje de la cantidad
indicada en la etiqueta después de almacenamiento de 6 meses en condiciones drásticas y durante tres
años a temperatura ambiente:
Tiempo (meses)
45◦ C
37o C/75% H.R.
Temperatura ambiente
0
3
6
12
24
36
100.0
100.0
95.6
-
100.0
99.2
95.3
-
100.0
100.1
100.5
97.3
97.6
97.2
55
60
4
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El tiempo de desintegración de las tabletas en la prueba de estabilidad fue el siguiente:
Tiempo de desintegración (minutos)
5
10
15
Tiempo (meses)
45◦ C
37o C/75% H.R.
Temperatura ambiente
0
3
6
12
24
36
25
35
35
-
25
35
35
-
25
25
25
26
25
20
Ejemplo 3
20
25
30
Biodisponibilidad del ácido valpróico para la formulación del Ejemplo 1
Se prepararon tabletas de ácido valpróico de 500 mg según el Ejemplo 1 y se comprobaron en cuanto a
biodisponibilidad en un estudio al azar, de 3 perı́odos cruzados, utilizando jarabe de ácido valpróico como
control y comparándolo con tabletas recubriertas con valproato sódico entérico disponibles en el comercio.
Se seleccionaron para el experimento nueve adultos voluntarios sanos de edades comprendidas entre
18 y 35 años. Los productos fueron administrados al azar a los individuos sometidos a ayuno con una
dosis equivalente a 500 mg de ácido valpróico. Se recogieron muestras de sangre a las 0.25, 0.50, 0.75,
1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 25 y 36 horas después de la dosificación. Se dejó transcurrir un perı́odo de
espera de una semana entre tratamientos. Se mantuvieron las muestras de plasma en congelación hasta
el momento del análisis. Se determinaron las concentraciones de ácido valpróico en el plasma por el
método de ensayo E.M.I.T. (un inmunoensayo por enzima homogénea comúnmente utilizado para medir
la concentración del ácido valpróico en fluidos biológicos).
35
40
45
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60
5
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La siguiente tabla representa los valores promedio de la concentración del ácido valpróico en el plasma
que se hallaron para los tres productos.
5
Tiempo
A
B
C
(Horas)
µg/ml
(± S.E.)
µg/ml
(± S.E.)
µg/ml
(± S.E.)
0.25
0.50
0.75
0.75
1.00
1.50
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
25.00
36.00
49.39
64.17
68.94
68.94
61.94
62.39
60.88
51.56
48.38
42.00
34.13
32.14
26.17
12.89
5.50
(6.98)
(7.35)
(4.81)
(4.81)
(3.80)
(3.26)
(3.52)
(4.26)
(2.71)
(2.44)
(2.12)
(2.88)
(3.92)
(1.95)
(1.49)
13.56
39.83
62.33
62.33
72.78
76.83
72.61
65.17
58.39
49.28
43.11
38.22
31.78
16.44
7.50
(3.43)
(4.86)
(9.80)
(9.80)
(8.69)
(6.16)
(4.91)
(4.23)
(4.16)
(4.82)
(4.55)
(3.87)
(3.22)
(2.19)
(1.59)
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
8.00
14.44
48.56
57.78
56.72
47.57
45.11
37.56
17.11
6.80
(4.32)
(6.32)
(8.64)
(4.06)
(4.26)
(2.32)
(3.22)
(2.77)
(1.35)
(0.67)
10
15
20
25
30
Producto A: Jarabe de ácido valpróico 250 mg/5 ml
Producto B: Tabletas de 500 mg de ácido valpróico según esta invención
35
Producto C: Tabletas recubiertas de modo entérico de valproato sódico 300 mg
La tabla siguiente representa los parámetros farmacocinéticos calculados para cada uno de los tres
productos.
40
Producto∗
tmax
(h)
Cmax
(µg/ml)
AUCo → ∞∗∗
(µgh ml−1)
Biodisponibilidad
%
A (500)
B (500)
C (520)
0.75
1.50
4.00
68.94
76.83
57.78
972.86
1,148.28
1,037.44
100.0
118.0
106.6
45
50
(∗ ) El número entre paréntesis es ácido valpróico, mg/dosis.
55
(∗∗ ) El área bajo el nivel sanguı́neo con respecto a la curva de tiempo desde cero hasta el momento en el
que el nivel en la sangre no se puede medir (t = infinito).
60
6
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REIVINDICACIONES
1. Método para la composición de ácido valpróico como polvo estable a la humedad que comprende:
5
a) mezcla de 55-65 por ciento en peso de ácido valpróico y un disolvente,
b) añadidura lenta de 10-25 por ciento en peso de un mı́nimo de un producto de carga seleccionado
entre óxidos de metales alcalino térreos, óxidos de metales térreos, óxido de cinc, arcillas y dióxido
amorfo de silicio a la mezcla resultante de la fase a), con mezcla,
10
c) secado de la masa húmeda resultante de la fase b),
d) reducción a tamaño conveniente del material seco resultante de la fase c),
15
20
e) añadidura de 10-20 por ciento en peso de un desintegrante seleccionado entre polisacáridos que
tienen propiedades desintegrantes para el producto de la fase d) y mezcla,
f) granulación en húmedo de la mezcla resultante de la fase e) con una solución alcohólica de 3-6 por
ciento en peso de, como mı́nimo, un aglomerante seleccionado entre los polı́meros formadores de
geles hidrofı́licos y
g) secado del granulado húmedo resultante de la fase f) y combinación con 0,5 a 1,2 por ciento en peso
de, como mı́nimo, un lubrificante seleccionado entre talco, ácidos grasos y sales de ácidos grasos.
2. Método según la reivindicación 1, en el cual se encuentran presentes:
25
a) 55 a 65 por ciento en peso de ácido valpróico,
b) de carga seleccionado entre óxido magnésico, óxido cálcico, óxido de aluminio y óxido de cinc,
30
c) 10 a 20 por ciento en peso de, como mı́nimo, un producto desintegrante seleccionado entre almidón
de maı́z y almidón de patatas,
d) 3 a 6 por ciento en peso de, como mı́nimo, un aglomerante seleccionado entre goma de celulosa
hidrófila, polivinil pirrolidona y goma xantano y
35
e) 0,5 a 1,2 por ciento en peso de, como mı́nimo, un lubrificante seleccionado entre talco, estearato
magnésico y estearato cálcico.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el producto de carga es óxido magnésico.
40
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el desintegrante es almidón de maı́z.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aglomerante es una combinación
de polivinilpirrolidona y carboximetil celulosa sódica.
45
6. Método según la reivindicación 5, en el que la polivinilpirrolidona y la carboximetilcelulosa sódica
están combinados en una proporción 3:1.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el lubrificante es estearato magnésico
o estearato cálcico.
50
8. Método según la reivindicación 1, en el que se encuentran presentes:
a) 60 por ciento en peso de ácido valpróico
b) por ciento en peso de óxido magnésico
55
c) por ciento en peso de almidón de maı́z o almidón de patatas
d1 ) 3 por ciento en peso de polivinilpirrolidona
60
d2) 1 por ciento en peso de carboximetilcelulosa sódica, y
e) 1 por ciento en peso de estearato magnésico.
7