HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS
Bibliografía sugerida:
ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition.
Editorial Benjamin
ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren,
and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.
QUÍMICA ORGÁNICA Seyhan Ege. Ed. Reverté, 1997.
QUÍMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENO
Sustitución electrofílica. Principalmente en la posición 2.
H3C
O
CH3
O
BF3
O
O
CH3COOH
CH3COOH
O
O
CH3
Acilación de Fridel - Crafts
75% de rendimiento
NO2
HNO3
Ac2O
S
S
NO2
S
70%
5%
NO2
HNO3
N
H
Ac2O
20ºC
N
H
50%
NO2
N
H
15%
El peso de las formas canónicas para pirrol:
I
II
III
IV
V
VI
N
N
N
N
N
N
H
H
H
H
H
H
62%
1%
4%
4%
14.5%
14.5%
Entonces:
1.Estabilización adicional del anillo.
2.Anillo π excesivo susceptible al ataque electrofílico.
3.Formas iónicas III y IV más estables.
Posiciones α más susceptible al ataque electrofílico.
Estabilidad relativa del intermedio.
Sustitución en la posición 2:
NO2
NO2
N
H
H
N
H
NO2
NO2
N
H
H
N
H
H
N
H
H
NO2
Sustitución en la posición 3:
H
H
No2
H
NO2
NO2
NO2
N
H
N
H
N
H
N
H
“La reacción que involucra al intermedio más estable procede más rápidamente” (Postulado de Hammond)
E
E
∆G*
∆G*
Progreso de la reacción
Progreso de la reacción
VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIÓN (en bromación)
PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO
Además el orden de reactividad de los anillos heterocíclicos hacia la sustitución aromática electrofílica es
paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:
LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROÁTOMO PARA
DISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIÓN INTERMEDIO
>
N
H3C
>
O
CH3
S
CH3
CH3
No existe paralelismo entre el carácter aromático y la reactividadfrente a SEA
FURANO PIRROL
TIOFENO
Eres (Kcal/mol)
16
21-22
29
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN Y
DIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS
•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.
•2. Influencia directriz del heteroátomo
O
O
O
meta (1,3)
C
C
OH
C
OH
OH
Br2
AcOH
S
Br
Br
S
Rend. 69%
Procede según 1 y 2
S
No observado
Sólo según 2
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN Y
DIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS
•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.
•2. Influencia directriz del heteroátomo
para (1,4)
O
CH3
COH N(CH3)2
C
POCl3
O
H
CH3
O
Rend. 96%
Mecanismo
Reacción de
Vilsmeier
metadirectriz
O2N
HNO3
NO2
NO2
ø
S
heteroátomo dirige
posición α
O2N
NO2
S
S
56%
44%
60%
Cuando ambas posiciones están ocupadas:
O
C
H3C
C
H3C
CH3
BF3
O
O
AcOH
C
H3C
CH3
O
O
AcOH
H3C
CH3
O
Imidazol también da SEAr
Equilibrio tautomérico
El tautomerismo puede frenarse por alquilación de uno de los Nitrógenos con un electrófilo
Ejemplo
Sustituciones en anillos benzofusionados
La SEAr en indol se da en posición 3
Ataque en 3
Ataque en 2
Intermedio con el anillo bencénico no aromático
REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
Br
Br
Br2
O
H
O
CH3OH
MeO
OMe
SN1 rápido
H
H
O
H
REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
O
O
Reacciones de Diles-Alder
O
O
O
O
O
O
Dieno
Dienófilo
Rend. > 90%
O
O
O
O
N
N
H
H
O
O
REACCIONES DE ADICIÓN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
Reacciones de Diels-Alder
Br
Na amalgama
O
O
F
Mecanismo:
Reacción de Diles-Alder con bencino como dienófilo:
Br
Na
Na amalgama
F
F
F
O
O
La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en
reacción de Diels-Alder
Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad
N
LUMO
HOMO
Benceno
Piridina
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
NO2
HNO3, H2SO4
270ºC
N
N
Rend. 5%
CH3
CH3
NO2
HNO3, H2SO4(fum)
100ºC, 5hs
H3 C
N
CH3
H3 C
N
CH3
Rend. 93%
SO3H
H2SO4(conc.)
HgSO4,230ºC
N
N
Rend. 78%
Etapa lenta de la SEAr en:
Sustitución en C-3
H
H
H
H
NO2
NO2
NO2
NO2
N
N
N
I
II
III
N
Sustitución en C-2
NO2
N
NO2
NO2
N
H
N
H
N
H
H
II
I
Estructura III: ión nitronioà Desfavorable
Comparar con:
H
N
H
NO2
NO2
III
N deficitario en electrones
H
N
H
NO2
H
N
H
NO2
Aquí N posee una carga
positiva pero no es deficiente en electrones
Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos
electrónicos sobre el sustrato justifican la orientación a C-3 en las SE
aromáticas.
¿A qué se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?
•Tanto las estructuras resonantes como el valor de µ muestran el anillo deficitario de
electrones.
•En el medio ácido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.
H3O
N
N
H
N
H
N
H
NO2
N
H
NO2
H
N
H
Dos cargas positivas
muy próximas
Quinolina: anillo pirídico desactivado.
La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones α más
activas del anillo.
NO2
HNO3, H2SO4
0ºC, 30'
N
N
N
52%
H
H
H
NO2
NO2
48%
NO2
NO2
NO2
H
NO2
H
NO2
H
NO2
2
1
H
NO2
H
NO2
NO2
5
4
H
NO2
H
7
NO2
NO2
1 a 4 con anillo
bencénico intacto
6
NO2
H
1 y 2 con anillo
bencénico intacto
3
H
H
H
NO2
H
Piridina puede actuar como nucleófilo
Sal de piridinio
La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier”
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO
Analogía entre el enlace
C
de piridina con el grupo
N
C
O
H
Nu
N
Nu
N
H
H
CH3
CH3
Nu
C
O
H
O
C
H
Nu
Reacción de Chichibabin
Na+ -NH2
1) calor
NaOH
H2
2) H2O
N
N
NH2
66 - 76%
Na+
-
Na+
+
NH2 Na
NH2
N
H
N
Na+
H
NH2
NH2
N
N
H
H
HNa
N
NH2
Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.
ANÁLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIÓN
El hidruro reacciona con los protones acídicos de la amina para dar un anión e
hidrógeno gaseoso.
H
N
H
Na
N
N
H
N Na+
N
N
Na
Na+
+
H
H
Na+
N
H2
N
N
H
N
H
La salida de hidrógeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reacción.
Finalmente:
H2O
N
N
Na+
NaOH
N
NH2
H
2-amino-piridina: aromático y estable à impulso termodinámico.
Mecanismo alternativo para la producción de H2
NH2
N
Na
H
H2
H
+
N
H
NH2
H
N
N
N
N
La pérdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsión de
-:H en la reacción de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:
C
OH
R
C
H
R
C
OH
H2O
R
C
C
R
Salida de
hidruro
R
O
H
C
O
Hidrato
O
H
H
OH
OH
O
H
H
Base conjugada
Ocasionalmente
O
OH
O
O
R
C
R
C
O
H
OH
OH
Oxidación
R
Reducción
H
C
R
H
Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintéticos
NaNO2
H+
N
NH2
HBr
N
N2
N
N2
Br
2-piridinadiazonio
H2O
-N2
N
N
H
OH
1
2-hidroxipiridina
:
340
2-piridona
O
A pesar de la relación 1:340
PCl5
∅
N
H
N
O
OH
N
Cl
Nuevamente podemos establecer la relación entre:
y
N
OH
N
Cl
O
R
R
C
C
OH
O
Cl
Cloruro de
ácido
Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:
Na+ MeON
Cl
MeOH
ClNa
N
Condiciones relativamente suaves
O
CH3
Analogía de esta reacción de desplazamiento nucleofílico con el
correspondiente a un cloruro de acilo:
Nu
-ClN
Cl
N
R
R
Nu
Nu
-ClO
Cl
O
Nu
Gran diferencia
de reactividad
O
Me
OMe
N
Cl
N
N
Cl
OMe
N
OMe
OMe
N
Cl
Cl
K= h.[haluro de arilo] . [nucleófilo]
-
-Cl
N
OMe
Cl
En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad
es el ataque del nucleófilo, no la salida del grupo haluro.
La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad
como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.
Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reacción:
En SNAr
F- >> Cl- » Br- » IEn SN1 y SN2
Orden inverso F- más pobre grupo saliente
Sustituciones Nucleofílicas sobre Piridina
SN en C-2:
Nu
Y
Nu
N
Y
N
N
Nu
Y
SN en C-4:
Y
Y
Nu
Nu
Nu
Y
N
N
N
SN en C-3:
Nu
Nu
Y
Y
N
N
Nu
Nu
Y
Y
N
N
En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.
En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitución en C-2 y C-4.
Otros ejemplo de SNAr
En reacción con organometálicos: comportamiento similar a la reacción de Chichibabin
Tolueno
∅Li
N
LiH
∅
N
H
Cl
HN
H2N
HN
HCl
N
N
N
H
Cl
∅
Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas
Piridina N-óxidos reactivos frente a nucleófilos y
elctrófilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)
AcOH
H2O2
N
H2O
Piridina N-Óxido
N
90%
O
Analogía:
N
O
Piridina N-óxido
Más reactivo que piridina.
O
Fenóxido
Más reactivo que fenol.
Ambos sustituyen en la posición 4 y 2
Piridina N-óxido con una carga positiva sobre N
es mucho menos reactivo que fenol o fenóxido.
N
N
N
N
O
O
O
O
N
N
N
N
O
O
O
O
Nu
δ+
Nu
δ+
N
O
δ+
Nu
SEAr sobre N-óxido de piridina
H
NO2
H
NO2
H
NO2
NO2
N
O
Sustitución en C-4
N
N
NO2
N
III
II
I
O
O
O
H
NO2
Sustitución en C-3
N
NO2
NO2
N
N
II
I
O
H
H
O
III
O
Del análisis de las estructuras resonantes puede verse que:
1. En la C-4 sustitución la carga positiva del carbocatión puede estabilizarse
por el N-óxido (estructura III).
2. En la C-3 sustitución las formas canónicas II y III son poco plausibles.
Ejemplo:
NO2
HNO3 fumante
N
H2SO4 conc.
90ºc, 14hs.
O
N
O
En forma similar:
NO2
HNO3 fumante
H2SO4 conc.
70ºC.
N
O
N
O
Rend. 67%
Eliminación de la función N-óxido:
NO2
NO2
H2, C/Pd
EtOH
N
PCl5
Cl3CH
NH2
O
POCl3
N
N
N
N
O
O
N
O
Cl
Cl
Cl
P
P
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
P
Cl
Cl
Cl
SNAr sobre N-óxidos de piridina
δ−
H3O
Ph
Ph
Reacción de Grignard
Mg
N
Mg
Br
H2O
Br
N
+
δ
H
O
OH
Ac)2O
H3C
2
N
Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo
δ+
Br
Mg
R
Me
C
O
δ−
R
O
R
C
Me
Br
Mg
R
R
Me
C
R
H
O
OH2
R
Me
C
R
OH
Mg
Br
H2O
Ph
HO
C
O
Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina
Preparación del ácido niflumínico a partir de ácido nicotínico
Paso 1
Mecanismo
Paso 2
Sales de Piridinio y sus reacciones:
Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres
sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (S N2)
para dar sales de piridinio.
H3C
I
N
Ioduro de metil piridinio
N
Casi cuantitativo
CH3
I
Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento
nucleofílico:
[O]
OH
N
OH
H
K3Fe(CN) 6
N
N
O
H
CH3
CH3
CH3
1.El N+ es mucho más electronegativo que el N neutro de piridina.
2. Cuando los nucleófilos son aniones la carga se neutraliza.
Nu
N
H
H
Nu
N
H
H
Son más reactivas hacia los incorporación de reactivos nucleofílicos en C-2 y C-4 de
la misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.
OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS
SOCl2
2
N
Cl
S
N
N
Cl
H
Clorhidrato de cloruro
de N-(4-piridilpiridinio)
O
Mecanismo probable:
Cl
N
N
H
N
Cl
N
H
Cl
N
Cl
O
S
S
Cl
O
N
Cl
N
S
Cl
S
O
Cl
N
Cl
S
O
ClH
N
Cl
N
N
H
Cl
O
Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)
El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser
desplazado más fácilmente por nucleófilos.
SO3H
1. Na2SO3
2. H2O2
45 - 50 %
N
H
N
H Cl
Me
Cl
Me
N
N
Cl
Me
1. Me2NH
NH2 Cl
exceso
∅
N
Me
47%
N
N
H
Cl
Cl
1. Cl3Al
2. H2O
70%
N
N
H
Cl