Warfarina: co-medicación y posibles interacciones

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
Warfarina: co-medicación
y posibles interacciones
Q.F. Mariana Sosa*, Q.F. Tabaré González*
Resumen
Antecedentes: La frecuencia de hemorragia grave asociada a warfarina se encuentra entre 10 a 16% según cifras internacionales, se ha visto en EEUU un incremento de la prescripción en un 45% desde 1998 a 2004. A nivel nacional, estudios
realizados en 2007 en el Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” y en 2011 en la
Asociación Española Primera en Socorros Mutuos, se identificó a la warfarina como
responsable del 63% de los ingresos por sangrados. El objetivo principal de este
trabajo es determinar la prevalencia de potenciales interacciones medicamentosas
con riesgo de desencadenar complicaciones clínicas en la población anticoagulada
del CASMU en tratamiento con warfarina.
Método: Se trata de un estudio transversal, retrospectivo, observacional, descriptivo. Incluye 308 pacientes ambulatorios mayores de 18 años del CASMU que retiran
warfarina desde la farmacia, en cualquiera de sus formas de presentación, potencia o marca comercial; durante el mes de agosto de 2012.
Resultados: Los fármacos identificados como posibles causantes de desencadenar
complicaciones clínicas debido a su interacción con warfarina son: amiodarona,
rosuvastatina, tramadol, ciprofloxacina, glucosamina y paracetamol. Los pacientes
que presentan riesgo de desencadenar complicaciones clínicas debido a dichas interacciones son el 20,1% de los pacientes estudiados.
Conclusiones: El presente trabajo resulta innovador para nuestro medio ya que
aporta datos relevantes sobre la población que consume warfarina en una de las
instituciones con mayor número de afiliados en nuestro país. El 23,1% de los pacientes presenta un riesgo de desencadenar complicaciones clínicas. Los fármacos
identificados como posibles causantes de una interacción son: amiodarona, rosuvastatina, tramadol, ciprofloxacina, glucosamina y paracetamol, de un total de
255 principios activos prescriptos. Las 10 co-medicaciones más frecuentes son:
diltiazem (22,7%), omeprazol (21,1%), atorvastatina (15,3%), furosemide (14,6%),
digoxina (13,6%), amiodarona (10,1%), alprazolam (9,4%), enalapril (9,1%), carvedilol (8,8%), amlodipina (7,8%).
Palabras claves: Warfarina, interacción farmacológica, co-medicación.
Summary
Background: The frequency of major bleeding associated with warfarin is
between 10-16% according to international figures, in the US it has been increased
6
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by 45% the prescriptions from 1998 to 2004. Nationally, studies conducted
in 2007 in the Hospital de Clíncas "Dr. Manuel Quintela" and in 2011 in the
Asociación Española Primera de Socorros Mutuos, warfarin was identified as
responsible for 63% of revenues from bleeding. The main objective of this
work is to determine the prevalence of potential drug interactions with risk
of triggering clinical complications in anticoagulated population in CASMU on
warfarin treatment.
Method: This is a descriptive retrospective observational cross-sectional study.
It includes 308 over 18 years of CASMU patient, retiring warfarin from the
pharmacy, in any form of presentation, power or trademark; during the month
of August 2012.
Results: The drugs identified as possible causes of trigger clinical complications
due to its interaction with warfarin are: amiodarone, rosuvastatin, tramadol,
ciprofloxacin, glucosamine and paracetamol. Patients at risk of triggering
clinical complications due to these interactions are 20.1% of the patients
studied.
Conclusions: This work is innovative for our environment because it provides
relevant data on the population consuming warfarin in one of the institutions
with the largest membership in the country. 23.1% of patients have a risk
of triggering clinical complications. The drugs identified as potentially
causing interaction are: amiodarone, rosuvastatin, tramadol, ciprofloxacin,
paracetamol and glucosamine, a total of 255 active prescribed. The 10
most frequently co-medications are: diltiazem (22.7%), omeprazole (21.1%),
atorvastatin (15.3%), furosemide (14.6%), digoxin (13.6%), amiodarone (10.1%),
alprazolam (9.4%), enalapril (9.1%), carvedilol (8.8%), amlodipine (7.8%).
Key Words: Warfarin, drug interactions, co-medication.
Fecha de entrega: junio 2014
Fecha aprobado: julio 2014
Correspondencia: Q.F. Tabaré González: [email protected]
Introducción
siendo las principales sangrado
y formación de trombos.
presenta un aumento de reacciones adversas de 5 a 20%.
La frecuencia de hemorragia
grave asociada a warfarina se encuentra entre 10 a 16% según
cifras internacionales, se ha visto en EEUU un incremento de
la prescripción en un 45% desde
1998 a 2004.
En el Centro de Asistencia del
Sindicato Médico del Uruguay
(CASMU) se desconoce la prevalencia de reacciones adversas
por warfarina y menos aún la
prevalencia de potenciales in-
* Químicos Farmacéuticos. Magister en
Farmacología Clínica.
continúa...
L
a warfarina es un fármaco
anticoagulante
antagonista de vitamina K. La vitamina K en su forma reducida es necesaria para
la carboxilación de los factores
II, VII, IX y X de la coagulación.
Este fármaco posee un estrecho margen de acción, lo cual
hace que pequeños cambios en
las concentraciones sanguíneas
generen algunas de las reacciones adversas propias del mismo
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En 1988 se demostró que el pasaje de 1 - 2 medicamentos a 5
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teracciones. Es por ello que los
autores se preguntan ¿cuál será
esta prevalencia?
Este es un tema sumamente estudiado y conocido para el cual
hay extensa bibliografía a nivel
mundial, pero escasa a nivel nacional. Es por esto que ésta investigación sería de importancia para conocer mejor a nuestra población y sus problemas en
cuanto al uso de warfarina.
Para contextualizar el problema,
a nivel internacional la frecuencia de hemorragia grave asociada a warfarina se encuentra entre 10 a 16% según cifras internacionales, se ha visto en EEUU
un incremento de la prescripción en un 45% desde 1998 a
2004.
En los años 2007 a 2009 se realizó en EEUU un estudio de los
motivos de hospitalización por
emergencia en pacientes mayores a 65 años. En este estudio
se determinó que de todas las
emergencias que involucran hemorragias intracraneales, gastrointestinales se atribuyen a
medicación hematológica y de
éstos el 63,3% corresponde a
warfarina. Hay 4 medicamentos que son los que más comúnmente se ven involucrados en
estas hospitalizaciones y la warfarina se asocia a 33% del total.
Por otra parte la evidencia a nivel
nacional refiere a estudios realizados en 2007 en el Hospital de
Clínicas “Dr. Manuel Quintela”
y en 2011 en la Asociación Española Primera en Socorros Mu-
8
tuos en los cuales se relaciona
la causa de ingreso en emergencia con posibles reacciones adversas medicamentosas (RAMs)
asociadas a warfarina. En este
estudio se identificó a la warfarina como responsable (sola o
combinada con otros fármacos)
del 63% de los ingresos por sangrados.
El problema a plantear es que se
desconoce la prevalencia de posibles interacciones entre warfarina y las co-medicaciones indicadas en la institución.
Así es que nos planteamos como pregunta de investigación:
¿Cuál es la prevalencia de las
posibles interacciones de warfarina en una población determinada?
El objetivo principal de este trabajo es determinar la prevalencia de potenciales interacciones
medicamentosas con riesgo de
desencadenar complicaciones
clínicas en la población anticoagulada del CASMU en tratamiento con warfarina durante el mes de Agosto de 2012. Se
entiende por complicaciones
clínicas, episodios de sangrado ó trombos. Como objetivos
específicos se plantean: identificar las características epidemiológicas de la población que
consume warfarina; identificar
las características epidemiológicas de la población que presenta riesgo de interacción farmacológica; identificar los fármacos que habitualmente se
prescriben a estos pacientes;
identificar los fármacos con los
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que se observa con mayor frecuencia de riesgo de potenciales interacciones.
Para conocer más a fondo el
principio activo en estudio es
que veremos algunas referencias
en cuanto a la historia, antecedentes, generalidades, su mecanismo de acción, farmacocinética e indicaciones de uso.
Historia: La historia cuenta que
los anticoagulantes orales se
descubrieron en la primera mitad del siglo XX cuando el ganado que pastaba en las praderas
de Dakota y Canadá comenzó a
presentar trastornos hemorrágicos luego de consumir el trébol
dulce que allí estaba plantado.
En 1939 fue identificada la sustancia que generaba ese trastorno en el ganado, una hidroxicumarina (dicumarol). Poco tiempo más adelante fue introducido
en el mercado un análogo sintético más potente denominado
warfarina1.
Antecedentes: En los años 2007
a 2009 se realizó en estados unidos un estudio de los motivos de
hospitalización por emergencia
en pacientes mayores a 65 años.
En este estudio se determinó
que de todas las emergencias
que involucran hemorragias intracraneales, gastrointestinales
se atribuyen a medicación hematológica y de éstos el 63,3%
corresponde a warfarina. Hay 4
medicamentos que son los que
más comúnmente se ven involucrados en estas hospitalizaciones y la warfarina se asocia a
33% del total2.
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
Las cumarinas (warfarina, acenocumarol, femprocumon) son
mezclas racémicas de enantiómeros S y R. La S-warfarina es
de tres a cinco veces más potente que la R-warfarina. El Senantiómero de warfarina se
metaboliza principalmente por
la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. El metabolismo
de la R-warfarina es más complejo, se metaboliza principalmente por las enzimas CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C8.
S-warfarina es eliminada por la
bilis y R-warfarina se excreta en
la orina como metabolitos inactivos3.
Mecanismo de acción: La warfarina es un fármaco anticoagulante oral cuyo mecanismo de
acción consiste en alterar la acción de la vitamina K y de este
modo “frenar” la cascada de la
coagulación.
Los factores II, VII, IX y X son
sintetizados en hígado, al igual
que las proteínas C y S, pero
necesitan ser carboxilados para adquirir actividad biológica. Se deben carboxilar entre 9
– 12 residuos de ácido glutámico amino-terminales. Esta reacción necesita de la presencia de
CO2, O2, vitamina K reducida y
el precursor de la proteína. Dicha carboxilación se acopla necesariamente a la oxidación al
epóxido de vitamina K.
La warfarina es capaz de inhibir las reductasas que restauran
la forma reducida de la vitamina
K. Esta restauración es necesaria
para restablecer la reacción de
carboxilación de las proteínas1,4,5.
El uso de dosis terapéuticas de
warfarina hace que la presencia
de factores de la coagulación dependientes de vitamina K circulantes en sangre, disminuyan hasta valores de 30 - 50% su
cantidad. A su vez aquellos que
están en la circulación se encuentran sub carboxilados, por
lo que se ve disminuida su actividad biológica (10 a 40% de lo
normal)1.
Farmacocinética: La warfarina
se absorbe casi completamente luego de su administración,
ya sea oral, intramuscular, intravenosa o rectal. La cantidad y
la cinética de disolución de los
comprimidos de las diferentes
marcas disponibles en el mercado pueden variar y así generar
variación en su absorción. También pueden variar su absorción
la presencia de alimentos en el
tubo digestivo, disminuyéndola.
La misma se detecta en sangre
luego de una hora de administrada oralmente y tiene su máximo de concentración sanguínea
entre 2 y 8 horas.
vida media varía entre 25 y 60
horas con una media de 40 horas. Su duración de acción es de
2 a 5 días.
El inicio de acción se ve recién
en unos 3 días aproximadamente, esto es debido a dos factores
principales: a) la acción de la
warfarina se da sobre la síntesis hepática de factores nuevos,
no afecta los que ya están activos y éstos tienen vidas medias
que van desde 6 horas a 50 horas
(factor IIa); b) debido al tiempo
que necesita el fármaco para alcanzar la estabilidad en los niveles séricos ya que cuenta con
una elevada vida media1,4-7.
Este fármaco presenta gran variabilidad no solo interindividual
sino también intraindividual, esto hace que el tratamiento deba
ser individualizado y seguido en
cada paciente por el INR (por
su sigla en inglés, Razón Normalizada Internacional), el cual
se sugiere esté entre 2 y 3 para
prácticamente todos las indicaciones de la warfarina.
Cuando el tratamiento se prolonga durante mucho tiempo se
observan variaciones sin modificaciones de dosis.
Las concentraciones del fármaco pueden verse alteradas por
factores farmacocinéticos que
alteren su absorción, distribución, metabolización y excreción. Los factores farmacodinámicos también pueden alterar la
acción de la warfarina, esto es si
se potencia su acción o se contrarresta de algún modo1,3,4,7
continúa...
Generalidades:
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Se encuentra unida casi por
completo a proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la
albúmina. Atraviesa la barrera
placentaria mas no se excreta en
la leche materna.
Es metabolizada en hígado a
formas inactivas que son excretadas por la orina y las heces. Su
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Indicaciones de uso8: profilaxis
y/o tratamiento de trombosis
venosa y su extensión, y embolismo pulmonar; profilaxis y/o
tratamiento de complicaciones
tromboembólicas asociadas a fibrilación auricular y/o reemplazo de válvula cardíaca; reducción
del riesgo de muerte en infarto
de miocardio recurrente y eventos tromboembólicos como ser
accidente cerebrovascular o embolia sistémica post infarto de
miocardio.
Un tema que surge repetidamente en la búsqueda bibliográfica es la farmacogenómica, y
es así que presentamos una pequeña introducción de cómo se
ve afectada la warfarina por los
cambios interindividuales a nivel del genoma implicado en la
metabolización de este principio
activo.
Se conoce como farmacogenómica al uso de información genética para explicar diferencias
en las reacciones a medicamentos, entre una persona y otra, para individualizar dosis de fármacos en sujetos con polimorfismos genéticos identificados9.
La principal enzima responsable del metabolismo de la warfarina es la CYP2C9, para la cual
se ha identificado una gran variablilidad interindividual, y a su
vez una variación de la respuesta
terapéutica en los tratamientos
que la incluyen.
Se han identificado diferentes
variantes alélicas del gen que
codifica la CYP2C9. Las varian-
10
tes que tienen importancia clínica son: CYP2C9*2 y CYP2C9*3.
Los estudios han sugerido que
una asociación de una o más de
estas variantes es un motivo para bajar la dosis de warfarina4,10.
Se encontró una asociación entre alelos mutantes del gen
CYP2C9 y la hidroxilación lenta de S-warfarina. Las variantes alélicas en el gen CYP2C9*2
y *3 codifican enzimas que son
aproximadamente el 12% y el
5% de eficientes que la de tipo
salvaje, respectivamente. Los
sujetos homocigóticos para el
alelo CYP2C9*3 mostraron una
reducción del 90% en la eliminación de la S-warfarina en
comparación con los sujetos homocigóticos para el alelo de tipo
salvaje11.
Se ha visto que el gen de la
subunidad uno del complejo de
la vitamina K epóxido reductasa
(VKORC1) presenta polimorfismos que modulan la dosis diaria de warfarina requerida. En
particular, el polimorfismo de
VKORC1 C1173T, es uno de los
que afecta la dosis de warfarina12.
En Estados Unidos, directrices
de Food and DrugAdministration (FDA) sugieren que la determinación del genotipo para
CYP2C9 y VKORC1 debe realizarse antes de la prescripción
de warfarina. En general, los estudios sugieren que el genotipo CYP2C9 contribuye entre el
10% y el 20% de la variabilidad
en el requerimiento de dosis de
warfarina en comparación con
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un 20% a 30% por parte de genotipo VKORC18.
Dada las características particulares de este principio activo se
plantea como ejercicio previo al
trabajo propiamente dicho una
búsqueda profunda en el entendimiento de las interacciones.
Se entiende por interacción farmacológica a la acción que un
fármaco ejerce sobre otro de
modo que éste experimente un
cambio ya sea cualitativo o cuantitativo en su efecto13.
Por tanto, siempre tenemos dos
fármacos en cuestión y muchas
veces la interacción es bidireccional. Puede que esa interacción sea un efecto buscado, para potenciar una acción y disminuir las dosis por separado
(disminuyendo la probabilidad
de efectos adversos de alguno de
ellos).
A medida que se aumenta el número de medicamentos que un
paciente recibe aumenta la tasa de efectos adversos, siendo
de 4% con 0 – 5 medicamentos,
28% entre 11 y 15 medicamentos y 54% cuando superan los
16. Este aumento en los efectos
adversos se debe en gran medida a las interacciones que se
dan entre los fármacos involucrados6.
Encontramos 3 tipos de interacciones13:
• farmacotécnico: se debe a interacciones de tipo físico-químicas que limitan la conjunción de 2 medicamentos en
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
• farmacodinámico: cuando se
dan modificaciones en la respuesta, ya sea en suma de su
acción o en detrimento de la
misma. Los fenómenos se llaman sinergia, antagonismo y
potenciación.
• farmacocinéticas: cuando se
produce una modificación en
los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción del fármaco.
El desplazamiento de la unión
de la Warfarina a las proteínas
plasmáticas por parte de otros
fármacos, hace que haya más
warfarina libre y por lo tanto aumenta su acción anticoagulante.
Lo mismo puede ocurrir si los
anticoagulantes son administrados con otros fármacos que
también actúan en procesos involucrados en la coagulación, tales como antiagregantes plaquetarios5.
Desde el punto de vista clínico,
en este trabajo mencionamos
aquellas interacciones encontradas, ya sea de reporte de casos o estudios controlados.
• WARFARINA + SULFAZALAZINA:
Se trata de un reporte de caso
de un paciente con dos válvulas cardíacas mecánicas en tratamiento con warfarina, y sulfasalazina debido a una enfermedad inflamatoria intestinal.
Previa a la administración de
sulfasalazina su INR se encontraba estable. Aproximadamente
3 semanas después de iniciar la
sulfasalazina, presentó hematomas y un INR de 6,1. Se suspenden ambos medicamentos, y se
reanuda la warfarina a los 3 días.
Tres semanas más tarde, el INR
volvió a un nivel terapéutico. De
este reporte se concluye que
sulfasalazina puede potenciar el
efecto de la warfarina14.
•WARFARINA + ECHINÁCEA Ó POLICOSANOL.
Se trata de estudio abierto, aleatorizado, de tres tratamientos, cruzado, en sujetos varones sanos (n = 12) de genotipo
CYP2C9 y VKORC1 conocido.
Este estudio investigó interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de la equinácea
y el policosanol con warfarina en
voluntarios sanos. Los pacientes
recibieron una dosis oral única
de warfarina sola o después de
2 semanas de pre-tratamiento
con cada medicamento a base de
hierbas en las dosis recomendadas. Se evaluaron las siguientes variables farmacodinámicas
(INR, la actividad de las plaquetas) y farmacocinéticas (concentración de warfarina y sus enantiómeros).
El clearence aparente de (S)warfarina (IC90%) fue significativamente mayor durante el
tratamiento concomitante con
la equinácea, pero esto no hizo conducir a un cambio clínicamente significativo del INR
(IC90%). El policosanol no
afectó significativamente la farmacocinética del enantiómero
de warfarina o la warfarina. La
equinácea reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de S-warfarina. Sin embargo, ni la equinácea ni policosanol afectan significativamente
la farmacodinamia de la warfarina, la agregación plaquetaria o el
estado de coagulación basal en
sujetos sanos15.
•WARFARINA + Hypericumperforatum ó Pannax ginseng.
Se trata de un estudio abierto,
de tres vías, aleatorizado en 12
voluntarios sanos, que recibieron una dosis única de 25 mg
de warfarina solo o después de
14 días pre-tratamiento con la
hierba de San Juan (Hypericumperforatum), o tratamiento previo de 7 días con ginseng (Pannax ginseng). La dosificación
se continuó con hierba de San
Juan y ginseng durante 7 días
después de la administración de
la dosis de warfarina. El objetivo de este estudio fue investigar
el efecto de estas hierbas medicinales sobre la farmacocinética
y la farmacodinámica de warfarina. Fueron medidos: agregación plaquetaria, INR, tiempo
de protrombina, los enantiómeros de warfarina unidos a proteínas, enantiómeros de warfarina
libres y la S-7-hydroxywarfarina
fue medida en orina.
El INR y la agregación de plaquetas no se vieron afectados
por el tratamiento con hierba de
San Juan o ginseng.
La hierba de San Juan induce
significativamente el clearan-
continúa...
una misma solución. Esto es
importante en las enfermerías
de los hospitales.
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11
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ce aparente de S-warfarina y Rwarfarina, que a su vez se tradujo en una reducción significativa en el efecto farmacológico de
warfarina racémica. La administración concomitante de warfarina con ginseng no afectó a la
farmacocinética ni a la farmacodinamia de S-warfarina o R-warfarina16.
dría incrementar los efectos anticoagulantes de warfarina.
• WARFARINA + VORICONAZOL
Se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, de
dos vías, cruzado, en voluntarios
sanos que recibieron 300 mg de
voriconazol o placebo dos veces
día durante 12 días, más una dosis oral única de 30 mg de warfarina en el día 7 de cada período.
Este estudio investigó el efecto
del voriconazol sobre la farmacodinamia de la warfarina mediante la medición del tiempo de
protrombina, también se evaluó
la seguridad y la tolerabilidad de
los fármacos coadministrados.
De todos modos, deber realizarse más estudios para confirmar
y definir el mecanismo mediante el cual se da la interacción18.
Se concluye que la administración conjunta de voriconazol y
warfarina prolongan el tiempo
de protrombina. Se recomienda el control regular del tiempo
de protrombina si se coadministran estos medicamentos, con
adecuada ajuste de la dosis de
warfarina17.
• WARFARINA + NOSCAPINA
Se identificaron ocho casos sospechosos de interacción entre
warfarina y noscapina en la base
de datos del ADR (Adverse DrugReport) en Suecia. Todos los
casos indican que noscapina po-
12
Los tests in vitro sugieren que
noscapina inhibe la CYP2C9 y
CYP3A4. Como esta droga es
muy usada y de venta libre en
ciertos mercados como antitusivo, ésta posible interacción merece la atención.
• WARFARINA + GLUCOSAMINA
Se trata 20 reportes de casos
tomados de WHO-ADR (WorldHealthOrganization-Adverse
DrugReport). Se evidencia un
aumento de la actividad de warfarina cuando se coadministran
ambos principios activos. Se
piensa en un mecanismo farmacodinámico ya que la glucosamina forma parte de la molécula de
Heparina y se daría una potenciación de efecto y no a través de
inhibición de CYP19.
• WARFARINA + MICONAZOL GEL ORAL
Se trata de diversos reportes de
casos en Australia y Nueva Zelanda.
Puntualmente se describe un
caso de una paciente con reemplazo de válvula aórtica con dosis de 2,5 mg diarios por 6 años.
Durante este período su INR se
encuentra entre 2,5- 3,5. En este
punto comienza un tratamiento con miconazol gel oral por 6
días. A los 5 días la paciente co-
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mienza a tener hematomas en
brazos y piernas así como petequias a nivel de piernas. Al medir el INR el mismo es de 15,6.
Su INR se recupera luego de
tres días tras administrar plasma fresco y vitamina K.
ADRAC (Adverse DrugReactionsAdvisoryComittee) de Australia, recibió 11 reportes de interacciones entre warfarina y
miconazol gel oral. La elevación
del INR se dio hasta niveles entre 7,5 y 15,6. En 5 de los casos
no se vieron síntomas mientras
en los otros 6 los pacientes presentaron hematomas, hematuria
ó sangrado mucoso20.
• WARFARINA + PARACETAMOL
Se trata de un estudio prospectivo que incluye cuarenta y cinco
pacientes en tratamiento estable
con warfarina, aleatorizado, paralelo (de tres ramas) controlado con placebo, recibieron un
régimen de 10 días de acetaminofeno (2g /día o 3g/día) o placebo.
El aumento máximo promedio del INR fue de 0,70 ± 0,49
y 0,67 ± 0,62 en los pacientes
que recibieron acetaminofeno
a 2 g / día y 3 g / día, respectivamente (P = 0,01 para las respectivas comparaciones frente
a placebo). Se observó un aumento significativo en la INR
en el día 3, y fue independiente y significativamente predicho por una disminución máxima en el factor II (R2 = 0,36, P
<0,0001), en el factor VII (R2 =
0,46, P <0,0001) y un incremen-
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Por último resta mencionar el
lugar en el cual se realiza el presente trabajo, el Centro Asistencial del Sindicato Médico del
Uruguay (CASMU).
Se trata de una institución fundada en el año 1935 como forma
de asistencia para los propios
médicos. Es una institución de
tercer nivel con tres sanatorios
en la ciudad de Montevideo y diversas policlínicas distribuidas
en la capital, así como en los departamentos de Canelones, San
José y Maldonado.
sión se toman los datos de aquellos pacientes mayores de 18
años, que retiren warfarina en la
farmacia ambulatoria en el mes
de agosto 2012. Se excluyen menores de 18 años.
Para la determinación de la
muestra se toman de nuestra
población aleatoriamente 308
pacientes, utilizando el siguiente criterio estadístico: de un total de 2391 recetas que corresponden a N=1539 pacientes,
con un p= 0,5%, e=5%, q=1p, k=1,96 para un IC= 95%. La
fórmula utilizada es:
k2 x p x q x N
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13
(e2 (N-1))+k2 x p x q
N: es el tamaño de la población
o universo (número total de posibles encuestados).
k: es una constante que depende del nivel de confianza 95%.
Metodología
p: es la proporción de individuos que poseen en la población
la característica de estudio.
La población del estudio consta de pacientes ambulatorios del
CASMU que retiran warfarina
desde la farmacia, en cualquiera de sus formas de presentación, potencia o marca comercial (CHOICE y WARFARINA
ICU). Como criterios de inclu-
De estos 308 se busca en el sistema de PRESTACIONES la
comedicación retirada en el período mencionado.
Las variables analizadas podemos agruparlas como, aquellas
que caracterizan la población a
la que se le prescribe warfarina y
las relacionadas con la prescripción propiamente dicha. Todas
se obtienen de la base de datos
del CASMU y / o del programa
de Farmacia institucional. Las
mismas son edad (definida como el período de tiempo que
va desde el nacimiento hasta el
momento actual, evaluada como
cuantitativa continua, se agrupará de la siguiente manera:
18-24, 25-34, 35-44, 45-54, 5564, 65-69, 70-74, 80-84, mayor
a 85); sexo (conjunto de características biológicas, específicas
de cada especie que diferencian
entre macho y hembra a los seres humanos, la escala empleada
es la categórica nominal, siendo
el conjunto de valores, Femenino/Masculino); potencia (definida como la cantidad de miligramos de principio activo contenido en el comprimido retira-
n=
Cuenta con más de 200.000
usuarios donde predomina la
población adulta y principalmente adultos mayores22.
Se trata de un estudio transversal retrospectivo observacional
descriptivo.
En primer lugar se obtiene el
listado de pacientes que retiran
warfarina en todas las marcas y
potencias disponibles en la institución (solo se cuenta con una
presentación de cada potencia).
Luego se depura la lista utilizando el sistema informático
MICROSOFT EXCEL®, quitando los datos duplicados. De
esta forma se obtienen los 1539
pacientes de los cuales se randomizaron 308.
continúa...
to máximo en las concentraciones plasmáticas de acetaminofeno (R2 = 0,563, P <0,0001). Se
concluye que el acetaminofeno,
a 2 g / día o 3 g / día, incrementó el efecto anticoagulante de la
warfarina en pacientes estables,
por lo que se requiere un control
más estrecho del INR en el ámbito clínico21.
e: es el error muestral deseado.
q: es la proporción de individuos que no poseen esa característica, es decir, es 1-p.
n: es el tamaño de la muestra.
Para la recolección de datos se
utiliza el programa informático de PRESTACIONES del
CASMU.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
do por el paciente, escala: cualitativo ordinal, siendo el conjunto de valores: 2mg/5mg/10mg),
co medicación (es toda aquella
medicación que el paciente esté retirando concomitantemente
en el periodo estudiado, es una
variable categórica nominal cuyo conjunto de valores se definió
como co-medicación 1/ co-medicación 2/ co-medicación 3/…./
co-medicación n) y rocedencia
de la prescripción de warfarina
(definida como el lugar dentro
de la institución donde se realizo la prescripción médica de
la warfarina siendo la escala categórica nominal; conjunto de
valores: policlínica anticoagulados/ emergencia/ otras policlínicas.
Los datos obtenidos, son cargados en una base de datos diseñada para tal fin en el programa
MICROSOFT EXCEL®. La
calidad de los datos incluidos
se evalúa por parte del personal de Farmacia realizando controles de recetas por uno de los
siguientes sistemas: - la receta
dispensada se guarda en el lugar físico del medicamento y a la
noche el funcionario lo chequea;
- se hace un listado de lo dispensado y otro funcionario controla
el listado contra las recetas.
Estos datos se presentan a través de tablas y gráficos realizados
utilizando el mismo programa.
Para el análisis de las características de la interacción warfarina-co medicación se realiza una búsqueda sistemática
que incluye textos de referencia
14
(3,5,6,9,11) y la base de datos de
Pub Med. En este último caso
se identificó como palabras clave, empleando MeSH, los términos “druginteractions”, “warfarin” y el fármaco identificado
como comedicacion en el estudio. Se seleccionan para el análisis aquellos fármacos con una
prevalencia mayor al 3% o por
su relevancia en la búsqueda bibliográfica previa realizada.
de retirar en farmacia), 9 (2,9%)
recetas por Médico de Urgencia
y Médico Internista, 5 (1,6%)
recetas de Geriatra, 4 (1,3%) recetas de Hematólogo, 2 (0,6%)
recetas de Médico Familiar y 1
(0,3%) receta de cada una de las
siguientes especialidades Cirujano, Diabetólogo, Médico de
Emergencia, Internación Domiciliaria, Nefrólogo, Neurólogo,
Oncólogo, Pediatra, Practicante,
Urólogo. Tabla 1
Resultados:
Ingresan al estudio un total de
308 individuos que cumplen con
los criterios de inclusión. De
ellos el 4% (n: 135) son mujeres. Cuando se observa la distribución por edades y género
(Gráfica 1) vemos que predomina la proporción de hombres
entre 18 y 79 años, y en las últimas 2 franjas etarias (80 años en
adelante) encontramos una mayor prevalencia de mujeres. La
media etaria fue de 74 años y el
rango fue de (21-93) años.
La franja etaria de mayor prescripción por médico general y
cardiología fue la de 75-79 y 7984 años.
Para las especialidades con mayor número de prescripciones,
se encontraron indicaciones en
casi todos los rangos etarios. Tabla 2
En ambos géneros se aprecia
que la potencia prescrita con
mayor frecuencia fue la de 5
mg (68,8%), luego las de 2 mg
(17,2%) y la de 10 mg (14,0%).
En relación a la prescripción de
warfarina y retiro de farmacia
de la misma se observa que en
la distribución etaria existe un
crecimiento progresivo de ésta
hasta la última franja etaria de
85 años y más donde disminuye.
(Gráfica 2)
Al analizar por rangos etarios se
identifica a las presentaciones
con la potencia de 5 mg como la
más prescripta en todos los rangos. A medida que avanzamos
en las edades, la potencia de 2
mg es la que le sigue. Gráfica 3
Al analizar la procedencia de los
retiros de warfarina, se encuentra que 162 (52,6%) recetas son
prescriptas por Médico General,
71 (22,1%) recetas por Cardiólogo, 22 (7,1%) recetas corresponden a Indefinido(no se conocía el prescriptor al momento
Cuando se observa la prescripción por rango etario, se aprecia
que a medida que aumenta la
edad, aumenta también la cantidad de pacientes que cuenta
conco-medicación. 15 pacientes
(4%) no tuvieron co-medicacion. Gráfica 4.
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Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
Al evaluar la indicación de cada
principio activo en el total de pacientes se identificó que los 10
principios activos más co-indicados son: Diltiazem (22,7%),
Omeprazol (21,1%), Atorvastatina (15,3%), Furosemide (14,6%), Digoxina (13,6%),
Amiodarona (10,1%), Alprazolam (9,4%), Enalapril (9,1%),
Carvedilol (8,8%), Amlodipina
(7,8%).
De acuerdo al grupo terapéutico
las co-medicaciones se agruparon d ela siguiente forma: aparato
cardiovascular (45,6%), sistema
nervioso central (12,2%), otrosprevalencia menor a 1% (11,3%),
gastroenterología (10,1%), antimicrobianos (4,3%), antidiabéticos (3,1%), agonistas beta
adrenérgios (2,6%), antiinflamatorios no esteroideos (1,7%),
heparinas de bajo peso molecular (1,4%), antiparkinsonianos
(1,4%), corticosteroides (1,2%),
vitaminas (1,1%); y antiepilépticos, hormonas tiroideas, fármacos para el tratamiento de osteoporosis y oncológicos (1,0%).
Al analizar los fármacos con mayor probabilidad de desencadenar complicaciones clínica se vió
que se correspondía con el 5,9%
de las recetas totales indicadas a
los 308 pacientes, o sea 23,1% de
los pacientes totales estudiados.
Al analizar la distribución por
rango etario y género de los pa-
cientes que tienen co-indicados y los fármacos con potencial riesgo de interacciones se
identificó que se trata de 71 pacientes, de los cuales 54,9% son
hombres. El 97,3% del total tiene una edad mayor o igual a 55
años, presentándose mayoritariamente en el rango etario de
80-84 años con un 31,0%.
Se analizan las interacciones
con warfarina de aquellos fármacos que representaron un 3%
ó más de las indicaciones, utilizando texto de referencia23 y en
PubMed utilizando terminología “MeSH” empleando los términos: “warfarin”, “druginteractions” y el activo en cuestión
junto con los filtros “Humans” y
“10 years”.
1.warfarina + diltiazem: se encuentran en este subgrupo 70
pacientes, lo cual constituye
una prevalencia del 22,7%. En
Pub Med se encuentran 3 artículos, sin resultar relevantes
para esta investigación.
2.warfarina + omeprazol: se encuentran en este subgrupo 65
pacientes, lo cual constituye
una prevalencia del 21,1%.En
Pub Med se encuentran 12 artículos, 11 de ellos no tienen
relación con el tema.
•En el restante artículo se determina que, el uso de omeprazol produce un aumento en
el área bajo la curva (ABC) y la
vida media de R-warfarina, pero no hay cambios en la farmacocinética de la S-warfarina.
Esto hace que se produzca un
aumento del INR pero no es
clínicamente relevante (24).
3.warfarina + atorvastatina: se
encuentran en este subgrupo
47 pacientes, lo cual constituye una prevalencia del 15,3%.
En Pub Med se encuentran
dos artículos, uno de ellos no
tienen relación con el tema.
•El restante artículo refiere al
riesgo de eventos adversos al
realizar el cambio de atorvastatina hacia simvastatina, debido a la interacción de la simvastatina con warfarina, no
así la atorvastatina (25).
4.warfarina + digoxina: se encuentran en este subgrupo 42
pacientes, con una prevalencia de 13,6% .En Pub Med se
encuentran 11 artículos, pero
ninguno tiene relación con la
interacción de warfarina y digoxina, siendo la mayoría reportes de casos involucrando
múltiples fármacos.
5.warfarina + amiodarona: se
encuentran en este subgrupo
33 pacientes con una prevalencia del 10,7%.
El mecanismo de esta interacción se debe a que probablemente el metabolito de la
amiodarona, la desmetilamiodarona, inhibe las isoenzimas
CYP2C9, CYP3A4 y CYP1A2
del citocromo P450.
En uno de los primeros informes de una interacción entre amiodarona y warfarina, 5
de los 9 pacientes que fueron
continúa...
En función de la cantidad de comedicaciones que tienen se encontró que había pacientes hasta con 26 fármacos co-indicados.
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15
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
estabilizados con warfarina
desarrollaron signos de sangrado (4 hematuria microscópica y uno equimosis difusa). Dentro de 3 a 4 semanas
de comenzar con amiodarona, todos los pacientes tenían
aumentos en sus tiempos de
protrombina, en promedio 21
segundos. Fue necesario disminuir la dosis de warfarina
en un promedio de un tercio (16-45%), para volver sus
tiempos de protrombina a valores normales23.
Desde entonces otros numerosos informes de casos han
descrito la prolongación en
el tiempo de protrombina y/o
sangrado en pacientes que se
les coadministra warfarina y
amiodarona (23).
En un estudio retrospectivo, la
dosis requerida de la warfarina se relaciona con la dosis de
mantenimiento de amiodarona, que conduce a la recomendación de reducir la dosis de
warfarina en un 40% para la
dosis diaria de mantenimiento de amiodarona de 400 mg,
en un 35% para 300 mg, en
un 30% para 200 mg y un 25%
para los 100mg23.
Un estudio de 80 semanas ha
reportado la interacción clínicamente significativa y detecta
un INR por encima de 5 principalmente en las primeras 12
semanas de uso concurrente23.
Se realiza una búsqueda en
Pub Med, de la cual se obtienen 11 artículos,
16
•un estudio retrospectivo de
cohorte en pacientes mayores de 66 años, que incluye a
7124 pacientes, concluye que,
la iniciación de amiodarona en
pacientes de edad avanzada
tratados con warfarina, se asoció con una duplicación en el
riesgo de hospitalización por
hemorragia, con una alta tasa
de mortalidad relativa26.
•Otro artículo consta de una
evaluación clínica retrospectiva en una cohorte de 73 pacientes que recibieron terapia
de anticoagulación estable,
demostró que la incorporación/retiro de amiodarona resultó en un cambio 6-65% en
la dosis de warfarina27.
•En uno de los artículos se sugiere la alternativa de utilizar dronedarona en lugar de
amiodarona, para evitar el aumento de la concentración
de warfarina provocado por la
amiodarona28.
•En un estudio cuyo objetivo fue evaluar si la iniciación simultánea de warfarina
y amiodarona resultan en un
aumento del INR. Los pacientes iniciaron con warfarina y amiodarona. Se utiliza
un grupo control que se inició únicamente con warfarina, mientras que otro grupo
inicia concomitantemente con
amiodarona, ambos grupos
fueron balanceados en cuanto a edad sexo y fracción de
eyección ventricular izquierda
< 40%. (n final = 18 pacientes por grupo). Mayor número
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de pacientes del grupo amiodarona tenían un INR mayor
de 2 durante el período de observación de 5 días, en comparación con el grupo control.
La iniciación simultánea de la
warfarina y amiodarona conduce a una respuesta farmacodinámica mejorada a la warfarina al inicio del tratamiento,
sin embargo, la dosificación y
el monitoreo deben ser cautelosos con la iniciación simultánea de warfarina y amiodarona29.
•En otro trabajo se estudiaron
las características de la interacción amiodarona -warfarina a largo plazo. Fueron incluidos pacientes mayores de
18 años, y que recibían amiodarona combinada con warfarina durante al menos un mes.
El objetivo principal del estudio fue la aparición de valores
de INR mayores de 5 en cualquier momento durante la terapia combinada. El criterio
de valoración secundario fue
la frecuencia de cambio de dosis de warfarina. El total de 70
pacientes cumplieron los criterios de inclusión del estudio. De estos 70, 7 habían comenzado antes de la iniciación
de warfarina, amiodarona. De
los 2.434 valores de INR analizados, el 43% (n=1043) se
encontraron en el rango terapéutico objetivo, el 34% (n =
820) se encontraban por debajo, y el 23% (n = 571) estaban
por encima del rango meta.
El total de 102 valores de INR
(4%) estaban por encima de 5.
El riesgo relativo de tener un
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
En conclusión, entre los pacientes tratados, los valores de
INR mayores a 5 fueron más
frecuentes durante las primeras 12 semanas de la terapia
combinada con amiodarona y
warfarina. Durante este período fue necesaria una reducción de la dosis de warfarina.
No se encuentran cambios
notables en el INR o modificaciones de dosis de warfarina
o amiodarona durante el resto
del período de estudio de 80
semanas30.
•Otro estudio se trata de un reporte de 3 casos, sobre el tratamiento concomitante con
warfarina y amiodarona, en
pacientes que desarrollan tirotoxicosis inducida por amiodarona. Más allá de la interacción medicamentosa farmacocinética predecible que requiere una reducción de la dosis de warfarina significativa,
la amiodarona afecta la glándula tiroides, que causa el hipotiroidismo manifiesto o tirotoxicosis en el 14% -18% de
los casos. A su vez, los trastornos de la tiroides pueden afectar sensibilidad a la warfarina,
con hipotiroidismo y tirotoxicosis, esto hace necesario un
aumento o disminución de la
dosis de warfarina. Dado que
trastornos de la tiroides pueden ser significativos y pueden
escapar a la detección clínica,
se sugiere evaluar la función
tiroidea en cualquier paciente
con cambios inexplicables en
los requerimientos de dosis
de warfarina, especialmente si
se tratan concomitantemente
con amiodarona31.
6.warfarina + hidroclorotiazida:
se encuentran en este subgrupo 18 pacientes con una prevalencia de 5,8%.En la búsqueda en Pub Med se encuentra un artículo que trata de
otra interacción.
7.warfarina + losartan: se encuentran en este subgrupo 17
pacientes con una prevalencia
5,5%. En la búsqueda en Pub
Med se encuentran dos artículos que trata de otras interacciones que no tienen relación con losartan.
que se necesitan más estudios
para comprender mejor la importancia clínica de los resultados32.
• El segundo estudio abierto,
controlado con placebo, de
dos períodos, ensayo cruzado
aleatorio con un período de
lavado de 15 días, 12 voluntarios varones sanos se administraron dosis orales diarias de
5 mg de warfarina durante 14
días. Una rama se administra
rosuvastatina 40 mg/día (tratamiento A) o placebo (tratamiento B), que se administró
concomitantemente del día 8
al 14. El tiempo de protrombina y el INR se evaluaron en todos los 14 días antes de la dosis, durante los dos periodos
de estudio. Se analizan 10 sujetos, la rosuvastatina no alteró significativamente los efectos anticoagulantes de la warfarina en este estudio33.
•El tercer estudio, analiza el
efecto de la rosuvastatina sobre la farmacodinamia y la
farmacocinética de warfarina
evaluado en 2 ensayos. En la
prueba A (doble ciego, aleatorizado, cruzado de 2 períodos), 18 voluntarios sanos recibieron rosuvastatina 40 mg
o placebo durante 10 días,
con una dosis única de warfarina de 25 mg en el día 7. En
la prueba B (estudio abierto,
de 2 períodos), 7 pacientes
en terapia estable con warfarina (INR entre 2 y 3) se les
administró conjuntamente rosuvastatina 10 mg por 14 días,
hasta un aumento de rosuvas-
continúa...
INR mayor a 5 para los pacientes que consumen warfarina y
amiodarona versus aquellos
en tratamiento con warfarina
sola fue 1,366 (p = 0,005). Valores de INR mayores a 5 fueron más comunes durante las
primeras 12 semanas de tratamiento combinado.
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17
8.warfarina + rosuvastatina: se
encuentran en este subgrupo
17 pacientes con una prevalencia 5,5%. La búsqueda en
Pub Medgenera 4 artículos.
•El primer artículo se trata de
un estudio comparativo de variación del INR entre la pitavastatina y la rosuvastatina en
voluntarios sanos en dos ramas en 42 pacientes. El efecto
de la rosuvastatina en el INR
fue significativamente mayor
que el efecto de la pitavastatina. Este estudio tiene como limitación que fue realizado en
voluntarios sanos. Se concluye
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
tatina 80 mg si los valores del
INR fueran menores a 3 al final de este período. Los resultados indicaron que la rosuvastatina puede aumentar el
efecto anticoagulante de warfarina. El mecanismo de esta
interacción farmacológica es
desconocido. La rosuvastatina no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas totales de los enantiómeros de warfarina, pero no
se midieron las fracciones de
plasma libres de los enantiómeros. Se recomienda un control apropiado del INR cuando
se coadministran estos fármacos34.
•El cuarto artículo se trata de
una carta en la revista TheLancet, sin relevancia para
nuestro estudio.
9.
warfarina + levotiroxina: se
encuentran en este subgrupo
13 pacientes con una prevalencia 4,2%. La búsqueda en
Pub Med obtiene un artículo,
•Se trata de un estudio de casos y controles anidados para
examinar el riesgo de hospitalización por hemorragia tras
el inicio de la levotiroxina en
una cohorte de 260.076 pacientes mayores que reciben
warfarina. En este grupo, se
identificaron 10.532 pacientes
estudiados hospitalizados por
hemorragia y 40.595 controles. En el análisis primario, se
encontró asociación entre la
hospitalización por hemorragia durante la terapia con warfarina y la iniciación con levo-
18
tiroxina en los 30 días anteriores a la hemorragia. (odds ratio ajustada 1.11, intervalo de
confianza 95% de 0.67 a 1.86).
Los análisis secundarios utilizando la iniciación más remota de levotiroxina también
no encontraron ninguna asociación. Esto sugiere que esta
interacción no resulta clínicamente significativa35.
10. warfarina + acido acetil salicílico: se encuentran en este subgrupo 10 pacientes con
una prevalencia 3,2%. En la
búsqueda en Pub Med se obtienen 32 artículos, muchos
estudian a la warfarina con
otro antiagregante diferente
además de la aspirina, ninguno es concluyente sobre la interacción específica de aspirina con warfarina. En todos los
casos incluyen otros fármacos,
lo que se sugiere en dichos artículos es que puede aumentar la hemorragia digestiva,
pero ninguno resulta concluyente al respecto, se sugiere
controlar al paciente. Un total de 15 artículos no tienen
relación con el tema directamente, se tratan de algunos
reportes de casos que involucran otros fármacos, estudios
de eficacia en distintas patologías. Uno de los trabajos trata sobre interacciones de los
analgésicos en general, no es
de utilidad para nuestro estudio36.
11. warfarina + tramadol: se encuentran en este subgrupo 10
pacientes con una prevalencia 3,2%.La búsqueda en Pub
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Med obtiene 4 resultados.
•Uno trata de la interacción de
ibuprofeno con warfarina.
•Otro artículo trata de la interacción de warfarina con paracetamol.
•El tercer artículo, se trata de
un reporte de caso de una interacción tramadol-warfarina,
que generó un INR supra terapéutico en un hombre de 65
años de edad, en condiciones
previas estables. A los 6 días
de comenzar tramadol 50 mg
dos veces/día, el INR del paciente subió 2,5 a 6,14. Se eligió continuar la terapia con el
tramadol. Fue necesaria una
reducción de la dosis de warfarina del 30%37.
•El cuarto estudio cuyo objetivo fue investigar la importancia del citocromo P450 en la
interacción entre tramadol y
la warfarina. Se incluyeron los
casos con sospecha de interacción entre tramadol y warfarina que resultaron en aumentos de los INR comunicados
al Comité consultivo de Reacciones adversas de Suecia hasta marzo de 2003. Diez casos
fueron genotipados sobre los
polimorfismos de CYP2D6,
CYP2C9 y CYP2C19.
Como resultado, siete de cada
diez pacientes llevaron alelos
CYP2D6 defectuosos (prevalencia de la población 42,2%,
prueba unilateral binomial, p
= 0,07). Otro paciente recibió
tratamientos concomitantes
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
La conclusión es que la responsabilidad de una interacción entre tramadol y warfarina puede estar relacionada
con la actividad de CYP2D638.
12. warfarina + ciprofloxacina:
esta interacción se analiza por
su relevancia clínica encontrada en la bibliografía. La prevalencia en este subgrupo es de
2,3%.
•En un estudio aleatorizado,
controlado con placebo en 32
pacientes estabilizados con
warfarina y sin infecciones, se
administra ciprofloxacina 750
mg dos veces al día durante 12 días, no tuvo un efecto
clínicamente relevante sobre
los valores de anticoagulación.
Hubo un incremento promedio de la relación de tiempo
de protrombina de sólo el 3%
(rango de 0 a 6%), con una
disminución de 10-l 13% en
los niveles de factores de coagulación II y VII. En este estudio, la ciprofloxacina no tuvo ningún efecto sobre los niveles de S-warfarina, pero hizo aumentar ligeramente los
niveles de R-warfarina en un
14,7%39.
•En otro estudio, la ciprofloxacina tuvo efectos clínicamente
relevantes sobre la anticoagulación con warfarina en otros
estudios, incluyendo dos estudios en un total de 16 pacientes sin infecciones con cipro-
floxacina 500 mg dos veces al
día durante 7 a 10 días40,41.
Además hay tres reportes en
los cuales la ciprofloxacina
ha sido aparentemente responsable de un incremento
marcado de los tiempos de
protrombina y/o del sangrado
en pacientes que consumen
warfarina.
De la misma manera en febrero de 2006, el “Australia
Adverse DrugReactionsAdvisoryCommittee” recibió 9 reportes de supuestas interacciones de warfarina con ciprofloxacina42.
De la búsqueda en Pub Med
se obtienen 3 artículos.
•El primer artículo trata de
una evaluación de 22 publicaciones, 16 reportes de casos
o series de casos, 2 estudios
de cohortes retrospectivos y
4 estudios prospectivos, que
incluyeron 2 ensayos controlados con placebo. Los trabajos identificados abarcaron
una amplia gama de edades
de los pacientes con múltiples
comorbilidades. Los cambios en los valores de tiempo
de protrombina y el INR fueron considerablemente variables e inconsistentes durante
la terapia con warfarina y las
fluoroquinolonas. Los resultados de los 6 informes estructurados demostraron aumentos medios en tiempo de
protrombina y valores de INR
que eran clínicamente insignificantes. Sin embargo, algunos pacientes experimentaron
un aumento significativo por
encima del rango terapéutico
deseado. El aumento de la anticoagulación se observó típicamente dentro de la primera
semana de la terapia concomitante con la fluoroquinolona.
Sangrado y complicaciones
durante los momentos de mayor anticoagulación no siempre fueron observados, pero
continúa...
de medicamentos que pueden
haber dado lugar a la inhibición de la enzima CYP2D6.
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19
La FDA tiene un total de 64
casos reportados en un período de 10 años (1987-1997)
en su sistema: “SpontaneousReportingSystemdatabase”.
En estos casos hay dos en
los cuales el tiempo de protrombina promedio fue de 38
segundos, el INR de 10, y el
tiempo promedio de la detección una vez comenzada
la administración de warfarina fue de 5,5 días. La hospitalización fue reportada en
15 casos, sangrado en 25 casos y un caso reporto muerte42.
Hay un número de otras publicaciones individuales que
describen un moderado a marcado aumento del tiempo de
protrombina y/o sangrado en
un total de 8 pacientes estabilizados con warfarina, los cuales
asociaron ciprofloxacina42.
Por el período de diciembre de
1989 a enero de 2004, HealthCanada ha recibido 10 reportes de desordenes de coagulación asociados con ciprofloxacina y warfarina, 7 de los cuales fueron considerados serios
y un caso fatal42.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
en contraste esto dio lugar a la
muerte de dos pacientes.
El estudio concluye que no
se observa un aumento constante del efecto anticoagulante durante esta coadministración, se sugiere un control
más frecuente durante el tratamiento de warfarina con una
fluorquinolona43.
•El segundo artículo trata sobre la forma de detectar interacciones potencialmente peligrosas en general.
•El tercer artículo, tiene como
propósito determinar si la farmacocinética de warfarina y
ciprofloxacina PR (formulación de liberación prolongada
de ciprofloxacina) fueron alteradas después de la coadministración. Dieciocho voluntarios varones sanos recibieron una dosis oral única de 7,5
mg de warfarina, ó una dosis
oral única de 500 mg de ciprofloxacino oral, o ambos fármacos administrados juntos en
un ensayo abierto, aleatorizado, cruzado de 3 vías. Concentraciones de ciprofloxacina, warfarina R y S, el tiempo
de protrombina y el tiempo de
tromboplastina parcial se midieron por más de 120 horas
tras la administración del fármaco del estudio. No hubo diferencias significativas en los
parámetros farmacocinéticos
o farmacodinámicos entre los
tratamientos. Se observó un
ligeramente mayor valor de
vida media de (R) -warfarina
cuando se coadministra con
20
ciprofloxacina PR en comparación con warfarina administrada sola (52,6 vs 50,1 hs, p =
0,029). Esta diferencia no se
considera clínicamente relevante, debido a que los valores
siguen siendo similares. Estos resultados muestran que
la farmacocinética y la farmacodinámia de warfarina no se
alteran con la administración
concomitante de PR ciprofloxacina44.
13. warfarina + glucosamina/
condroitina: esta interacción
se analiza por la relevancia clínica encontrada en la bibliografía. La prevalencia en este
subgrupo es de 1,9%.
Algunos informes sugieren
que la glucosamina con o sin
condroitina puede aumentar
el INR en pacientes que consumen warfarina.
Un reporte de caso de un
hombre de 69 años de edad,
estabilizado con warfarina
47,5 mg a la semana tenían un
aumento en su INR de 2,58 a
4,52 cuatro semanas después
de comenzar con clorhidrato
de glucosamina 500 mg, sodio
sulfato de condroitina 400 mg
por día. La dosis de warfarina
se redujo a 40 mg a la semana,
y su INR regresó al rango meta de 2 a 3 (INR 2,15)
El Programa de Monitoreo de
Reacciones Adversas a Medicamentos de Canadá informó
un aumento en INR cuando
se administra glucosamina en
pacientes que consumen que
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consumen warfarina, y que los
valores de INR disminuyen
cuando se suspende la glucosamina. Por otra parte, en
2006 en el Reino Unido informó que habían recibido 7 reportes de un aumento en el
INR en pacientes que se les
administra warfarina después
de haber comenzado con suplementos de glucosamina45.
En la búsqueda en Pub Med
se encuentran 5 artículos.
•El primer trabajo trata de la
inhibición del CYP2C por
noscapina y glucosamina.
•El segundo trabajo no está
disponible ni siquiera su Abstract.
•El tercer trabajo se trata de un
reporte de caso de un hombre
de 71 años, tratado con 7.5mg/
día de warfarina, con diagnostico clínico de fibrilación auricular, con un INR mantenido en un rango de 2.5-3.2.
Durante un período de 5 años
ha sido automedicado con un
suplemento de 500mg de glucosamina, y 400mg de condroitin sulfato dos veces al día
para el tratamiento de la artritis. El paciente incrementó la dosis de glucosamina a
1500mg/1200mg de condroitina, dos veces al día. Su INR
previo fue de 2.3, el posterior
fue de 3.9.su dosis de suplemento fue reducida a 750mg
de glucosamina/600mg de
condroitina dos veces al día.
Se repite el INR 16 días más
tarde y fue de 4.7. Luego se
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
mento del INR asociados con
el uso de glucosamina, 17 de
los cuales se resolvieron con
la suspensión de la glucosamina46.
•El cuarto artículo, trata sobre
el uso de medicina complementaria y alternativa y su relación con el consumo de warfarina, este artículo no resulta de interés para el presente
trabajo47.
•El quinto artículo es un artículo de opinión sobre la presente interacción, el cual no
resulta una evidencia clínicamente relevante48.
14. warfarina + amoxicilina/
ácido clavulánico: esta interacción se analiza por la relevancia clínica encontrada en la
bibliografía. La prevalencia en
este subgrupo es de 1,6%.
La bibliografía23 relata un reporte de caso, un hombre que
consume warfarina (INR 2-3)
estable, desarrolla un hematoma en recto, con un INR de
5,7 luego de 3 días después de
completar un curso de 7 días
de amoxicilina/ácido clavulánico
•En otro reporte de caso23, una
mujer de 85 años de edad, en
tratamiento con warfarina,
presenta un INR mayor de 10
y hemorragia generalizada seguida de muerte.
profilácticas de 3g de amoxicilina23.
En la búsqueda en Pub Med,
se encuentra un estudio doble ciego, cruzado, controlado con placebo, en el cual se
incluyen 12 pacientes en tratamiento estable con warfarina. Los mismos recibieron
un régimen amoxicilina/ácido
clavulánico por 7 días o placebo. Se detecta un aumento
máximo medio en el INR de
0,22 ± 0,3 con ácido clavulánico frente a 0,24 ± 0,6 con el
placebo (p=0,94). Las concentraciones plasmáticas del
factor II, (R)-warfarina y (S)warfarina fueron similares durante el período amoxicilina/
ácido clavulánico y el período
con placebo (p=0,81, p=0,45,
p=0,75,
respectivamente).
Este estudio concluye que la
administración de amoxicilina/ácido clavulánico en pacientes en tratamiento con estable con warfarina y sin infecciones, no modifica la anticoagulación (49).
15. warfarina + acetaminofeno:
esta interacción se analiza por
la relevancia clínica encontrada en la bibliografía. La prevalencia en este subgrupo es
de 1,3%.
De la búsqueda en PubMed se
encuentran 22 artículos.
•Un artículo trata de una revisión sistemática que realizó
una búsqueda en el PubMed
(1966- noviembre de 2010) y
el International Pharmaceuti-
continúa...
suspende el suplemento, y la
dosis de warfarina fue alternada 7.5mg con 3.75mg cada día. Se repite INR a los 16
días y su resultado fue de 2.6.
Este reporte de caso sugiere
la existencia de una potencial
interacción entre warfarina y
glucosamina, y se asocia con
un incremento del INR. Con
relación a esto se lleva a cabo un estudio de farmacovigilancia de reacciones adversas notificadas espontáneamente en pacientes tratados
con warfarina concomitantemente expuestos a la glucosamina, el sulfato de glucosamina y condroitina o sulfato
de condroitina. El de la base
de datos de la FDA de MedWatch. Se identificaron 20 informes de dicha interacción
asociada con alteración de
la coagulación alterada (aumento de INR, o aumento del
sangrado). En algunos casos,
una disminución en la dosis
suplemento fue seguido por
un retorno de la INR al rango
terapéutico anterior. Del mismo modo, una disminución
en la dosis de warfarina provocó por una disminución en
INR en un paciente que recibió el tratamiento con warfarina a largo plazo. En un informe se describe una hemorragia intraventricular y hematoma subdural, que se tradujo en un estado vegetativo
persistente. La Organización
Mundial de la Salud (OMS),
en su base de datos de reacciones adversas a los medicamentos documentó 21 notificaciones espontáneas de au-
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21
•Otros dos casos de INR elevado han sido reportados, en
pacientes que tomaron dosis
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
calAbstracts (1970- Noviembre 2010). La documentación
publicada es limitada. Estudios prospectivos pequeños
de diversos diseños y reportes
de casos describen resultados
de INR anormales en pacientes que usan acetaminofeno
mientras reciben warfarina.
Estas elevaciones de INR se
dan con un consumo de acetaminofeno de al menos 2 g /
día durante varios días consecutivos. En varios pequeños
estudios prospectivos, resultados del INR fueron elevados
en un grado estadísticamente significativo los cuales requieren un cambio en la dosis
de warfarina y el seguimiento
clínico. El mecanismo de esta interacción todavía no se ha
dilucidado, se sugiere que se
produzca a través de alteraciones en el metabolismo hepático. El uso de dosis moderada a alta de acetaminofeno
concomitante con warfarina
da lugar a INR superiores a lo
normal en algunos pacientes.
Las características que pueden predisponer a un paciente a esta interacción no son
claras, sin embargo, el uso generalizado de acetaminofeno
es aconsejable que sea acompañado de un seguimiento clínico y un refuerzo de la
educación del paciente acerca
de esta interacción50.
•Otro artículo trata sobre un
reporte de caso de una mujer
de 66 años, quien recibe warfarina con diagnóstico de fibrilación auricular la cual no
controla su INR luego de un
22
consumir acetaminofeno en
dosis de 650 mg cuatro veces
al día51.
•Un ensayo clínico controlado
con placebo, prospectivo, aleatorizado, de tres brazos paralelos, en el que se incluyen 45
pacientes en tratamiento estable con warfarina, que reciben un régimen de 10 días de
acetaminofeno (2g / día o 3g
/ día) o placebo, se evidencia
un aumento promedio INR
de 0,70 ± 0,49 y 0,67 ± 0,62
en los pacientes que recibieron acetaminofeno a 2 y 3g/
día, respectivamente (p=0,01
para ambos). El aumento de
INR fue significativo en el día
3 y además se da una disminución máxima en el factor
II (p< 0,0001), el factor VII
(p< 0,0001) y un incremento
máximo en las concentraciones plasmáticas de acetaminofeno (p < 0,0001). Este estudio concluye que el acetaminofeno, a 2g / día o 3g / día, aumentó el efecto anticoagulante de la warfarina en pacientes
estables, por lo que requiere
una estrecha vigilancia INR
en el ámbito clínico52.
•Otro ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo; trata
de determinar si existe una interacción entre el paracetamol
y la warfarina, que altere la razón normalizada internacional
(INR). Incluye a 36 pacientes
adultos tratados con warfarina
con un INR estable. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir ace-
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taminofén 1g dos veces / día
junto con un placebo dos veces / día (12 pacientes), el paracetamol 1g 4 veces / día (12
pacientes), o placebo 4 veces
/ día (12 pacientes) durante
4 semanas. El objetivo primario fue la diferencia en el promedio de INR entre grupos a
intervalos semanales. Los objetivos secundarios fueron los
porcentajes de pacientes en
cada grupo con INR supraterapéutico (INR ≥0,3 por encima del límite superior de
su rango terapéutico) o subterapéutic (INR ≥0,2 o 0,3
por debajo del límite inferior
de su respectivo rango terapéutico de 2,0 - 3.0, y la diferencia en el promedio de alaninaaminotransferasa (ALT)
y aspartatoaminotransferasa
(AST) entre los grupos a intervalos quincenales. Una observación preliminar de que
15 pacientes experimentaron
un INR elevado llevaron la terminación anticipada del estudio. En la semana 2, el grupo que recibió acetaminofeno
2g / día tenía un INR promedio significativamente mayor
en comparación con el grupo de placebo (p=0,01). En
las semanas 1, 2, y 3, el grupo 4g/día de acetaminofeno
tenía INR significativamente
más altos en comparación con
aquellos en el grupo de placebo (p=0,04, p=0,01, p=0,01,
respectivamente). Además, 13
de 24 pacientes (54%) en los
grupos de paracetamol superó
el límite superior de su rango
terapéutico en un 0,3 o mayor
en comparación con sólo 2 de
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
•En un ensayo clínico doble
ciego controlado con placebo,
aleatorizado, cruzado, 20 pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales estables
con warfarina durante al menos 1 mes fueron aleatorizados para recibir placebo o paracetamol 1g cuatro veces al
día durante 14 días. Se midieron INR, y actividades de factores de coagulación antes de la
primera administración y luego en los días 2, 4, 7, 9, 11, 14.
Se evidenció un aumento rápido del promedio de INR después del inicio de paracetamol
y se incrementó significativamente dentro de una semana
del comienzo con paracetamol
en comparación con el placebo (p=0,0002). Los valores de
INR alcanzaron un máximo
promedio de 3,45 +/-0,78 con
paracetamol frente a 2,66 + /
-0,73 con el placebo (p=0,03),
correspondiente a un aumento
máximo de la línea de base de
1,20 +/-0,62 con paracetamol
frente a 0,37 +/-0,48 con el
placebo (p<0,001). Junto con
el aumento de INR en el tratamiento paracetamol hubo reducciones significativas en factores de la coagulación vitamina K-dependientes II, VII, IX y
X. La hipótesis más plausible
para explicar la interacción in
vivo es que el paracetamol (o
sus metabolitos) interfieren
con las enzimas implicadas en
la síntesis de factores de coagulación dependiente de vitamina K. El paracetamol en 4 g
al día potencia la respuesta anticoagulante de la warfarina. Se
recomienda tomar consciencia de esta interacción clínicamente significativa54.
•En un estudio prospectivo
controlado con placebo, doble
ciego, cruzado, 11 pacientes
en tratamiento con warfarina estable recibieron de forma aleatoria dos regímenes
de 14 días de paracetamol 4 g
diarios o placebo, con más de
14 días de lavado intermedio.
En pacientes tratados con paracetamol, el aumento máximo promedio del INR fue de
1,04 +/- 0,55 vs 0,20 +/- 0,32
en los tratados con placebo
(p=0,003). El INR máximo
promedio observado fue significativamente mayor con
paracetamol que con placebo (3,47 vs 2,61, p=0,01). En
los pacientes que recibieron
el paracetamol, la media observada INR se incrementó
de manera significativa después de 4 días (+0,6 +/- 0,6,
p< 0,001). En conclusión, el
paracetamol a 4 g día induce
un aumento significativo en
INR en los pacientes que recibieron un régimen estable
de warfarina, aumentando el
riesgo de hemorragia asociado
con warfarina (55).
•El resto de los artículos encontrados en Pub Med no tenía relación con el interés de
este análisis, o involucraba a
otros fármacos.
16. warfarina + antiácidos (geles de hidróxido de aluminio
y magnesio): esta interacción
se analiza por la relevancia clínica encontrada en la bibliografía y el extenso uso que
aún tienen en la práctica clínica. La prevalencia en este
subgrupo es de 0,3%.
•En un estudio realizado en 6
sujetos sanos, se administran
30 mL de hidróxido de aluminio/magnesio en cuatro dosis,
2 horas después de la warfarina. Esto no tuvo efecto sobre los niveles de warfarina en
plasma o en la respuesta anticoagulante23.
De manera similar, ni la administración de hidróxido de
aluminio (30 mL), ni de hidróxido de magnesio (leche
de magnesia, 15mL), admi-
continúa...
12 pacientes (17%) en el grupo placebo. Sin diferencias estadísticamente significativas
en los niveles de ALT o AST
en suero entre cualquiera de
los grupos acetaminofeno en
comparación con el grupo de
placebo, sin embargo, hubo
un aumento estadísticamente
significativo en el nivel medio
de ALT en la semana 2 en el
acetaminofeno 4g/día grupo
en comparación con el grupo de placebo. En conclusión
los hallazgos apoyan la existencia de una interacción clínicamente significativa entre
la warfarina y el uso diario de
paracetamol 2-4 g, lo que exige una estrecha vigilancia de
los pacientes que reciben esta combinación de fármacos.
Ya sea que esta interacción se
produce cuando éste se toma
en dosis más bajas o se utiliza
esporádicamente53.
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23
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
nistrados 3 horas después de
una dosis única de 75 mg de
warfarina, tienen algún efecto
sobre los niveles de área bajo la curva de warfarina. Será
necesario tomar precauciones
especiales si el aluminio o hidróxido de magnesio cuando
se administran a los pacientes
que toman warfarina23.
La búsqueda en Pub Med sobre esta interacción no produjo resultados.
Para los siguientes fármacos
(principio activo, prevalencia)
se realizó una búsqueda, en las
mismas condiciones mencionadas hasta este momento, y la
misma no generó resultados ó
los mismos no tenían relación
con el tema. Los mismos son:
furosemide (14,6%), alprazolam (9,4%), enalapril (9,1%),
carvedilol (8,8%), amlodipine (8,8%), metformin (7,1%),
bisoprolol (6,5%), espironolactone (6,5%), enoxaparina
(5,8%), metoprolol (5,2%),
quetiapina (5,2%), atenolol (4,9%), captopril (4,5%),
Indapamida (4,5%), ranitidina (4,2%), salbutamol (4,2%),
tamsulosina (3,9%), donepecilo (3,6%), domperidona
(3,2%), insulina (3,2%).
Análisis y Discusión de resultados
El presente trabajo se trata de
un estudio original, innovador,
único en nuestro medio, el cual
pretende dar origen a una serie
de estudios para conocer mejor
la población que consume este
24
fármaco y aportar información
sobre su uso.
Con este trabajo se logró conocer la epidemiología de la población que consume warfarina en
una institución de nuestro país y
la medicación con la que podría
producir una interacción. Siendo esto de interés para informar,
alertar y evitar así, complicaciones clínicas derivadas del tratamiento con warfarina.
Desde el punto de vista ético el
presente estudio no afecta a los
individuos cuyos datos ingresan
al mismo ya que la información
obtenida mantuvo en reserva
sus identidades.
Discusión de interacciones
Warfarina + Amiodarona: se
trataría de una interacción tanto
farmacocinética como farmacodinámica.
Desde el punto de vista farmacocinético se sugiere que un
metabolito de la amiodarona
(desmetilamiodarona) inhibe
las isoenzimas CYP 2C9, CYP
3A4 y CYP 1A2. Para esta interacción, lo más relevante es un
estudio de cohorte retrospectivo que incluye 7124 pacientes.
En el mismo se concluye que un
inicio de amiodarona en pacientes mayores de 66 años se asocia
con una duplicación del riesgo
de hospitalización por hemorragia con una alta tasa de mortalidad relativa(25).
Otro artículo trata de una interacción clínica retrospectiva de
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73 pacientes en tratamiento estable con warfarina, mostró que
la incorporación o retiro de amiodarona resultó en un cambio entre un (6 – 65)% de warfarina(27).
En un estudio de seguimiento
a largo plazo que incluye 70 pacientes se concluye que los valores de INR mayores a 5 fueron más comunes en el grupo
en el que se administraba warfarina + amiodarona durante las
12 primeras semanas, en el cual
fue necesario una reducción de
la dosis de warfarina. No se encontraron cambios significativos
de INR en este grupo durante el
resto del período de estudio de
80 semanas(30).
Desde el punto de vista farmacodinámico, se encontró un estudio en el cual se analiza la tirotoxicosis inducida por amiodarona (14 -18% de los casos),
en pacientes con tratamiento
concomitante con warfarina.
Además de la interacción medicamentosa farmacocinética,
la amiodarona afecta la glándula tiroides y esto puede alterar
la sensibilidad a la warfarina.
Es por lo expuesto previamente
que el estudio sugiere evaluar la
función tiroidea ante cualquier
cambio inesperado en el INR (32).
Warfarina + Rosuvastatina:
en este caso la evidencia es contradictoria, ya que el primer artículo concluye que la coadministración no alteró significativamente los efectos anticoagulantes de la warfarina(32). Mientras
que otro estudio concluye que
rosuvastatina puede aumentar el
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
efecto anticoagulante de la warfarina(34).
En este caso se recomienda hacer un seguimiento clínico más
frecuente al incorporar ó al retirar Rosuvastatina.
Warfarina + Tramadol: en este caso la evidencia no es contundente. Se encuentra un reporte
de caso en el cual se observa un
aumento significativo del INR a
los 6 días de comenzar la terapia con tramadol, por lo que fue
necesaria una reducción de dosis
de warfarina del 30%(37).
Warfarina + Ciprofloxacina: en
un período de 10 años (19871997) la FDA tuvo un total de 64
casos reportados en su “SpontaneousReportingSystemDatabase”. En 2 de estos casos el INR
fue de 10, en 15 de estos casos
fue necesaria la hospitalización,
se registró sangrado en 5 casos y
un caso derivó en la muerte del
paciente. También se registran
10 reportes de casos en Canadá (1989-2004) y en Febrero de
2006 el Comité Australiano de
Reportes de Reacciones Adversas recibió 9 reportes(42).
De la búsqueda en Pub Med se
encontraron 3 artículos. El primero es una evaluación de 22
publicaciones (16 reportes de
casos, 2 estudios de cohorte retrospectivos, 4 estudios prospectivos que incluyen 2 ensayos
controlados con placebo). Este
estudio concluyó que no se observa un aumento constante del
efecto anticoagulante durante
esta coadministración. Es por
esto que se sugiere un control
más frecuente de warfarina en
tratamientos con una fluorquinolona(43).
Otro artículo compara la variación farmacocinética de warfarina en coadministración con
ciprofloxacina de liberación
prolongada en 18 voluntarios
sanos. En este caso no hubo
diferencia significativa en los
parámetros
farmacodinámicos estudiados (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial). Tampoco se
observó diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos (concentración plasmática de ciprofloxacina, warfarina R y S)(44).
Estos resultados no son concluyentes, pero a la hora de incluir una fluorquinolona a un
paciente en tratamiento con
warfarina sería recomendable
hacer un seguimiento más frecuente del INR.
Warfarina + Glucosamina:
en este caso se encuentran numerosos reportes de casos provenientes de Canadá, Reino
Unido, FDA y OMS (45). Todos
ellos registran un marcado aumento del INR en pacientes en
tratamiento estable con warfarina una vez comenzada la administración de glucosamina (sola
o en combinación con condroitin sulfato).
En este caso es recomendable
advertir a los pacientes del riesgo de la automedicación, especialmente aquellos con trastornos reumatológicos conocidos.
Warfarina + Paracetamol
(Acetaminofeno): en todos los
artículos encontrados se evidencia la importancia clínica de esta interacción. Esto sucede en
las posologías más comunes en
nuestro medio como es la de 1 g
dos veces al día, o la de 1 g cuatro veces al día.
Por este motivo y por tratarse de
un medicamento de venta libre,
es que se recomienda un estrecho
control de los pacientes que necesiten tratamiento con paracetamol mientras se encuentran en
tratamiento estable con warfarina,
así como una correcta educación
por parte del médico tratante.
El presente trabajo resulta innovador para nuestro medio ya que aporta datos relevantes sobre la población que consume warfarina en una de las instituciones con mayor número de
afiliados en nuestro país.
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continúa...
Conclusiones finales
25
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
Se logró cumplir con el objetivo principal, identificar y cuantificar la prevalencia de aquellos fármacos con riesgo de desencadenar complicaciones clínicas en la población en estudio, esto constituye un 20,05% (71 pacientes de 308). Los fármacos identificados como
posibles causantes de una interacción son: amiodarona, rosuvastatina, tramadol, ciprofloxacina, glucosamina y paracetamol, de un total de 255 principios activos prescriptos.
En cuanto a objetivos secundarios, se logró describir las características epidemiológicas de
la población que consume warfarina (edad y sexo).
Se identifican las características epidemiológicas de la población que presenta riesgo de
complicaciones clínicas. Se trata de 20,1% del total de pacientes estudiados, de los cuales
54,9% son Hombres, 97,2% tiene una edad de más o igual a 55 años, y el 31,0% están comprendidos en el rango etario de 80-84 años.
Las 10 co-medicaciones más frecuentes son: diltiazem (22,7%), omeprazol (21,1%), atorvastatina (15,3%), furosemide (14,6%), digoxina (13,6%), amiodarona (10,1%), alprazolam (9,4%), enalapril (9,1%), carvedilol (8,8%), amlodipina (7,8%). El grupo terapéutico
que más indicaciones tuvo fue el del aparato cardiovascular (45,6%), sistema nervioso central (12,2%), otros-prevalencia menor a 1% (11,3%), gastroenterología (10,1%), antimicrobianos (4,3%), antidiabéticos (3,1%), agonistas beta adrenérgios (2,6%), antiinflamatorios no esteroideos (1,7%), heparinas de bajo peso molecular (1,4%), antiparkinsonianos
(1,4%), corticosteroides (1,2%), vitaminas (1,1%); y antiepilépticos, hormonas tiroideas,
fármacos para el tratamiento de osteoporosis y oncológicos (1,0%).
Se plantea como desafío a superar la creación dentro del sistema sanitario de un sistema
de alerta farmacológica, de modo que al incorporar alguno de estos fármacos en pacientes en tratamiento estable con warfarina, sea enviada una alerta a través de un sistema de
prescripción electrónica, ó a través del sistema informático de farmacia que evite las interacciones correspondientes.
Agradecimientos
A la Dra. Andrea Giménez por
su incondicional apoyo y estímulo en la realización de las
diferentes etapas de la maestría.
Al Dr. Gustavo Arroyo de la
Unidad de Investigación Clínica, por su apoyo y coordinación
interinstitucional
CASMUUniversidad de Montevideo,
26
durante el proceso de la presente investigación.
A la Dirección de Medicamentos del CASMU, al Dr. Gustavo
Burroso, Q.F. Susana Pertuso y
a los idóneos en dicho departamento Federico García y Camila
Vázquez.
A la familia de ambos que siempre nos apoyó e incentivó a continuar en la tarea.
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A amigos y colegas que de una u
otra forma nos impulsaron, impulsan e impulsarán a continuar
con nuestra tarea como profesionales.
A los compañeros de la maestría,
por todas las horas y enseñanzas
compartidas.
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g
Gráfica 2:
Distribución del número de prescripciones en la población que retira warfarina
en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto
del año 2012 según edad.
t
Tabla 1: Distribución de la población que
retira warfarina en la FARMACIA del CASMU
en el mes de Agosto del año 2012 según especialidad del médico prescriptor.
Gráfica 1: Distribución del número de prescripciones en la población que retira warfarina en la
FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año
2012 según edad y género.
Especialidad del médico
prescriptor
Recetas
dispensadas
(unidades (%) )
Médico General
162 (52,6)
Cardiólogo
71 (23,1)
Indefinido
22 (7,1)
Médico Urgencia
13 (4,2)
Médico Internista
9 (2,9)
Médico de Puerta
9 (2,9)
Geriatra
5 (1,6)
Hematólogo
4 (1,3)
Médico Familiar
2 (0,6)
Otros: alergista, cirujano,
diabetólogo, médico de
emergencia, internación
domiciliaria, nefrólogo,
neurólogo, oncólogo,
pediatra, urólogo
11 (3,6)
Total (unidades (%) )
308 (100,0)
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FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González
Especialidad
Edad
(años)
MG
C
I
MU
MI
MP
G
H
MF
A
18 – 24
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
25 – 34
1
0
0
0
0
0
0
1
0
0
35 – 44
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
45 – 54
6
1
1
0
2
0
0
0
0
0
55 – 64
15
11
3
2
0
3
0
0
0
0
65 – 69
17
8
4
1
2
0
0
0
0
0
70 – 74
25
13
1
2
1
2
0
0
0
0
75 – 79
37
15
4
3
1
0
1
0
1
1
80 – 84
35
17
5
4
1
2
1
1
1
0
85 o más
25
6
2
1
2
2
3
2
0
0
TOTAL
(unidades
(%))
162 (52,6)
t
28
71 (23,1) 22 (7,1) 13 (4,2) 9 (2,9) 9 (2,9) 5 (1,6)
4 (1,3) 2 (0,6)
1 (0,3)
Tabla 2: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año
2012 según edad y especialidad del médico prescriptor.
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Especialidad
t
Ci
D
ME
ID
N
Ne
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U
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(unidades
(%))
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0,6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0,6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0,3)
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
11 (3,6)
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
35 (11,4)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
32 (10,4)
0
1
0
0
0
0
0
1
0
1
47 (15,3)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
64 (20,8)
1
0
0
0
0
1
0
0
1
0
70 (22,7)
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
44 (14,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3)
1 (0,3) 1 (0,3) 308 (100,0)
Tabla 2 (continuación): Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes
de Agosto del año 2012 según edad y especialidad del médico prescriptor.
MG: Médico General
MI: Médico Internista
MF: Médico Familiar
ME: Médico de Emergencia
O: Oncólogo
C: Cardiólogo
MP: Médico de Puerta
A: Alergista
ID: Internación Domiciliaria
P: Pediatra
I: Indefinido
G: Geriatra
Ci: Cirujano
N: Nefrólogo
Pr: Practicante
MU: Médico de Urgencia
H: Hematólogo
D: Diabetólogo
Ne: Neurólogo
U: Urólogo
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g
g
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Gráfica 3: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del
año 2012 según edad y potencia retirada.
Gráfica 4: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del
año 2012 según rango etario, género y potencia.
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Co-medicación
Si
Edad
(años)
Masculino
unidades
Femenino
unidades
Total en
No
el rango
etario
Unidades Masculino Femenino
unidades unidades
(%)
Total en
TOTAL
el rango unidades
etario
(%)
unidades
(%)
18 – 24
2
0
2 (100,0)
0
0
0 (0,0)
2 (0,6)
25 – 34
1
0
1 (50,0)
0
1
1 (50,0)
2 (0,6)
35 – 44
0
0
0 (0,0)
0
1
1 (100,0)
1 (0,3)
45 – 54
4
4
8 (72,7)
3
0
3 (27,3)
11 (3,6)
55 – 64
19
11
30 (85,7)
3
2
5 (14,3)
35 (11,4)
65 – 69
23
7
30 (93,8)
2
0
2 (6,3)
32 (10,4)
70 – 74
27
19
46 (97,9)
1
0
1 (2,1)
47 (15,3)
75 – 79
34
28
62 (96,9)
2
0
2 (3,1)
64 (20,8)
80 – 84
33
36
69 98,6)
1
0
1 (1,4)
70 (22,7)
85 o más
18
25
43 (97,7)
0
1
1 (2,3)
44 (14,3)
130 (42,2)
291 (94,5)
12 (3,9)
5 (1,6)
17 (5,5)
308
(100,0)
TOTAL
unidades 161 (52,3)
(%)
t
Tabla 3: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año
2012 según edad, género y retiro o no de co-medicación.
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(2)| |6 6-35
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1510-9747
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