núcleo preóptico ventrolateral

REVISIÓN
STEREOTACTIC BIOPSY VERSUS SPECTROSCOPY IN CASES OF GLIOMAS
WITH A HIGH DEGREE OF MALIGNANCY. A REVIEW OF THE LITERATURE
Summary. Introduction. High-grade malignant gliomas have a high mortality. Stereotactic biopsy is the gold standard technique
to obtain diagnostic information about this kind of tumours but it can be dangerous. New technologies as the magnetic
resonance spectroscopy (MRS) are an alternative option. Aim. We suggest the possibility of replacing stereotactic biopsy for
new imaging technologies in patients with high-grade malignant gliomas and a very limited life expectancy due to tumoral
irresectability, among other factors. We systematically analyze the literature checking the diagnostic accuracy and complications
of stereotactic biopsy as well as of new technologies like the MRS. Development. The average morbidity of stereotactic biopsy
is 3.2% and the average mortality is 0.83%. The percentage of cases with a diagnosis (diagnostic yield) is 96%, but accuracy
of that diagnosis is 79%. As regards MRS, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value
(NPV) for identifying high-grade gliomas are 89.8, 88.2, 95.3 and 79.7%, respectively. Conclusions. Stereotactic biopsy
presents a quite high morbi-mortality with a real accuracy diagnostic of 75.8% after considering the diagnostic yield. With
regard to MRS, there are very few studies about accuracy diagnostic but, however; there are many about sensitivity, specificity,
PPV and NPV, being these last values very high. In spite of that, we cannot conclude that stereotactic biopsy can be
substituted for the MRS because there are not enough studies to support this conclusion. [REV NEUROL 2008; 47: 310-4]
Key words. Biopsy. Diagnostic errors. Magnetic resonance spectroscopy. Malignant primary brain tumors. Stereotaxic technics.
Surgical diagnostic technics.
Bases anatómicas y neuroquímicas que explican la frecuente asociación
de las cefaleas con el sueño: el paradigma de la cefalea hípnica
A.B. Caminero-Rodríguez a, J.A. Pareja b
BASES ANATÓMICAS Y NEUROQUÍMICAS QUE EXPLICAN LA FRECUENTE ASOCIACIÓN
DE LAS CEFALEAS CON EL SUEÑO: EL PARADIGMA DE LA CEFALEA HÍPNICA
Resumen. Introducción. La relación entre cefalea y sueño es bidireccional y compleja. La cefalea puede ser la consecuencia de un
trastorno del sueño (primario o secundario); su causa (en la cefalea tensional crónica y/o migraña crónica con/sin abuso de analgésicos); o estar relacionada con el sueño de forma intrínseca, como en el caso de la cefalea hípnica (que aparece exclusivamente durante el sueño) o de otras cefaleas primarias, como la migraña y algunas cefaleas trigeminoautonómicas, (que pueden aparecer en vigilia y durante el sueño), las cuales ocurren predominantemente durante el sueño REM. Desarrollo. Existe un entrecruzamiento anatómico, fisiológico y neuroquímico entre las vías neurales que controlan el sueño y el dolor. Estos sistemas neuronales se sitúan en el tronco del encéfalo, hipotálamo y cerebro basal. Dicho entrecruzamiento se produce en dos niveles distintos. Por
una parte, en los núcleos serotoninérgicos troncoencefálicos, cuya actividad está disminuida fisiológicamente durante el sueño
REM y que están implicados en el control antinociceptivo. Por otra parte, en el hipotálamo, donde se han detectado terminales serotoninérgicas en el núcleo supraquiasmático (NSQ). Al perderse con la edad las células del NSQ, fracasa su función circadiana y
homeostática, disminuye la actividad del eje hipotálamo-pineal y se altera el ritmo endógeno de melatonina. Esto conlleva un trastorno en el control del ciclo vigilia-sueño y en el control antinociceptivo. Conclusiones. Disfunciones en estas redes neuronales en
el troncoencéfalo (sobre todo en los núcleos serotoninérgicos) o el hipotálamo (NSQ) pueden explicar cefaleas que se inician en la
fase REM del sueño y que afectan a personas biológicamente predispuestas. [REV NEUROL 2008; 47: 314-20]
Palabras clave. Cefalea. Cefalea hípnica. Cefalea nocturna. Ciclo vigilia-sueño. Melatonina. Modulación del dolor. Núcleo
supraquiasmático. Sueño. Sueño REM.
INTRODUCCIÓN: POSIBLES FORMAS DE
ASOCIACIÓN ENTRE CEFALEA Y SUEÑO
La naturaleza exacta de la relación entre cefalea y sueño es desconocida, aunque se sabe que es bidireccional y compleja. Tanto la deprivación de sueño como el sueño excesivo pueden desencadenar cefaleas, sobre todo migrañas. Pero, a su vez, y de
Aceptado tras revisión externa: 01.08.08.
a
Sección de Neurología. Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles. Ávila. b Servicio
de Neurología. Clínica Quirón. Madrid, España.
Correspondencia: Dra. Ana Belén Caminero. Sección de Neurología. Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles. Ctra. Madrid, km 109. E-05004 Ávila. Fax:
+34 920 358 024. E-mail: [email protected]
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314
forma paradójica, el sueño puede contribuir a aliviar algunos
ataques de dolor de cabeza. Aún más sorprendente es el hecho
de que algunas cefaleas primarias puedan ocurrir durante el sueño, además de en vigilia –como la cefalea en racimos (CR), hemicránea paroxística crónica (HPC) y de nuevo la migraña–, o
bien suceder sólo y exclusivamente durante el sueño –cefalea
hípnica (CH)– [1].
La cefalea y los trastornos del sueño pueden interaccionar
de tres formas distintas [2].
Cefalea como consecuencia de un trastorno del sueño
Trastornos del sueño, bien primarios (tales como un síndrome
de apnea obstructiva del sueño, un síndrome de piernas inquietas, un insomnio psicofisiológico y otros) o secundarios (sín-
REV NEUROL 2008; 47 (6): 314-320
CEFALEA Y SUEÑO
Tabla. Criterios diagnósticos de la cefalea hípnica.
A. Ataques de cefalea sorda que cumplen los criterios B-D
B. La cefalea se desarrolla exclusivamente durante el sueño
y despierta al paciente
C. Al menos están presentes dos de las siguientes características:
1. Ocurre más de 15 veces por mes
2. Dura al menos 15 minutos tras despertar al paciente
3. Ocurre por primera vez después de los 50 años
D. No hay síntomas vegetativos acompañantes, y como mucho está
presente uno de los siguientes: náuseas, fotofobia o sonofobia
E. No se atribuye a ningún otro trastorno
dromes de dolor crónico, depresión y/o ansiedad, abuso de analgésicos) [1,3,4] pueden conducir al desarrollo de una cefalea de
características inespecíficas que, o bien se presenta por la noche, o cuando el sujeto se despierta. Se sabe, sin conocerse bien
la causa, que patrones de sueño alterados precipitan cefaleas recurrentes, tanto en adultos como en niños [5]. En estos casos,
cuando no hay evidencia de enfermedad psiquiátrica subyacente o abuso de analgésicos, suele ser necesaria la realización de
un polisomnograma.
Varios estudios epidemiológicos apoyan esta asociación, aunque no permiten establecer una relación de causalidad. En un
estudio poblacional mediante encuesta telefónica realizado en
varios países europeos, se vio que el 7,6% de la población aquejaba, con frecuencia variable, una cefalea crónica matutina, asociada a determinados factores de riesgo, tales como insomnio,
trastornos del ritmo circadiano, trastornos respiratorios durante
el sueño, trastornos ansiosodepresivos, consumo de alcohol, etc.
[6]. Un 17% de los pacientes que acuden a una clínica de cefalea presenta cefaleas nocturnas o matutinas precoces al menos
en un 75% de sus episodios de dolor [3], que coexisten, en algo
más de la mitad de ellos, con trastornos del sueño identificables
en un polisomnograma nocturno.
Un estudio previo realizado por el mismo autor en pacientes
con cefaleas nocturnas o matutinas a los que se les hizo un polisomnograma (n = 25) pudo demostrar que en algo más de la mitad de los pacientes también se detectó un trastorno del sueño
cuyo diagnóstico formal era síndrome de apnea obstructiva del
sueño, movimientos periódicos de las piernas, insomnio psicofisiológico o bien un síndrome de fibromialgia [7]. El tratamiento
del trastorno subyacente del sueño mejora las cefaleas. Por tanto, una cefalea matutina precoz o nocturna es con frecuencia un
síntoma inespecífico de un trastorno del sueño. El tratamiento
de éste redunda en un beneficio terapéutico para la cefalea.
Cefalea como causa de un trastorno del sueño nocturno
Las cefaleas que con más frecuencia se asocian, con posible relación de causalidad, a un trastorno del sueño son la cefalea de
tipo tensión crónica y la migraña crónica con/sin abuso de analgésicos, o depresión o ansiedad [1,3]. Estos trastornos son similares a los que se dan en sujetos con dolor musculoesquelético
crónico, fibromialgia y depresión, e incluyen una disminución
en el tiempo total de sueño, en la eficiencia del sueño y en el
sueño de ondas lentas, así como despertares frecuentes y movimientos nocturnos incrementados, y se pueden dar tanto en ni-
REV NEUROL 2008; 47 (6): 314-320
ños como en adultos. El mecanismo de los trastornos del sueño
en estas cefaleas crónicas se ha atribuido a la presencia de una
depresión subyacente o trastorno por ansiedad.
Cefalea y sueño se relacionan de forma intrínseca
Algunas cefaleas primarias pueden ocurrir durante el sueño diurno o nocturno, además de en vigilia (migraña, CR, HPC) y una
cefalea, habitualmente primaria (CH), que ocurre exclusivamente durante el sueño [4]. Estas cefaleas primarias con frecuencia
ocurren durante estadios específicos del sueño y, por ello, pueden estar asociadas íntimamente con la fisiología del sueño en
sí misma. La migraña parece ocurrir en asociación con el sueño
REM y en asociación con cantidades excesivas de sueño III, IV
y sueño REM. Los ataques de CR y HPC predominan durante el
sueño y con frecuencia ocurren durante el REM, particularmente en presencia de un síndrome de apnea obstructiva del sueño.
OBJETIVO
Cuando la relación entre cefalea y sueño está al margen de una
relación causa-consecuencia (en uno u otro sentido), presuponemos una conexión intrínseca entre ambos. Esto implicaría
que el sueño y la cefalea comparten, en determinados puntos de
su génesis o de su desarrollo, algunas de sus características
esenciales, y que los procesos íntimos que dan lugar a una cefalea se entrecruzan con aquéllos que son inherentes al sueño. Dicho entrecruzamiento puede producirse a nivel anatómico, fisiológico, neuroquímico o en varios de ellos.
¿DÓNDE SE ENTRECRUZAN LAS VÍAS
NEURALES QUE CONTROLAN EL CICLO
VIGILIA-SUEÑO Y EL DOLOR?
La CH es el paradigma de la relación intrínseca cefalea-sueño.
Sus criterios diagnósticos han quedado recogidos en la II clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) del año
2004 [8] y se exponen en la tabla. La CH es una cefalea primaria muy infrecuente, cuyas características más sorprendentes,
que deben ser explicadas por su fisiopatología son:
– Su exclusiva relación con el sueño.
– El predominio de ataques que emergen del sueño REM.
– El inicio de los ataques a una hora casi fija cada noche (cefalea del despertador).
– La eficacia de fármacos que pueden afectar a los ritmos circadianos, tales como litio o melatonina.
– La tendencia marcada a que este síndrome ocurra en personas de edad media o avanzada, casi siempre en mayores de
50 años.
Según estas características, se puede hipotetizar que la CH probablemente sea un trastorno cronobiológico, con dos tipos de ritmicidades: circadiana (próxima a las 24 horas) y ultradiana (inferior a las 24 horas). El principal marcapasos endógeno del organismo se sitúa en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo anterior [9]; la pérdida de neuronas de esta estructura
que ocurre durante el envejecimiento permitiría explicar la mayor prevalencia de CH en sujetos de edad relativamente avanzada [3,10,11] .
Para dar respuesta a la pregunta antes formulada y poder determinar cuáles son los sitios de entrecruzamiento anatómico,
fisiológico y neuroquímico de las vías neurales que controlan el
315
A.B. CAMINERO-RODRÍGUEZ, ET AL
sueño y el dolor, haremos un breve repaso de la fisiología del
sueño, los ritmos circadianos, sus cambios con la edad, y los
mecanismos neurales de control del dolor.
Fisiología del sueño
La vigilia y el sueño oscilan de forma cíclica cada 24 horas aproximadamente (ritmo circadiano). Las fases NREM y REM del
sueño también oscilan cíclicamente con periodicidad ultradiana
(inferior a las 24 horas) [12,13]. En adultos jóvenes, el 75% de
la noche se compone de sueño NREM y un 25% de sueño REM.
Con la edad, y de forma paralela a la pérdida de neuronas del
NSQ [10], se modifican los patrones de sueño: disminuye marcadamente el sueño de ondas lentas, aumentan los despertares
nocturnos y las siestas diurnas, y se instaura un patrón de fase
de sueño avanzada [14].
Los sistemas neuronales que controlan la alternancia cíclica
de la vigilia y el sueño están contenidos en la formación reticular del tronco del encéfalo (TE), hipotálamo y cerebro basal,
con núcleos de relevo en el tálamo y con la corteza como órgano diana [15-19].
La vigilia es mantenida por el sistema de alerta o arousal,
que tiene su origen en distintos núcleos de la formación reticular: locus coeruleus (LC), que contiene neuronas noradrenérgicas; núcleo pedunculopontino (NPP) y tegmento pontino laterodorsal (TPLD), que contienen sobre todo neuronas colinérgicas;
y núcleos del rafe (NR), que contienen neuronas serotoninérgicas [15-19]. Estos núcleos mantienen una actividad tónica en
vigilia, reforzada por las aferencias sensitivas. Este sistema tiene dos circuitos (Fig. 1):
– Uno de ellos se origina en los núcleos colinérgicos (NPP y
TPLD) y se dirige hacia distintos núcleos talámicos inespecíficos, de donde parte el sistema de proyección difusa talamocortical, que transmite toda la información sensorial hacia la corteza.
– El otro se origina en los núcleos catecolaminérgicos (LC) y
serotoninérgicos (NR), continúa por la sustancia gris periacueductal (SGPA) y atraviesa el hipotálamo lateral. En este punto se unen también proyecciones histaminérgicas procedentes del hipotálamo posterior (núcleos tuberomamilares) y las propias proyecciones que se originan en las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral, para, todas ellas,
junto con el circuito anterior, proyectar hacia la corteza de la
totalidad de los hemisferios cerebrales.
El hipotálamo posterior y todos estos núcleos del TE están, por
tanto, muy activos en vigilia. Pero también el hipotálamo posterior, así como los núcleos catecolaminérgicos, serotoninérgicos
y la SGPA, forman parte de un circuito neural involucrado en el
control antinociceptivo. Vemos, por tanto, que los sistemas que
intervienen en los mecanismos fisiológicos del sueño tienen relación con los que intervienen en el control del dolor.
Durante la transición de la vigilia al sueño NREM, disminuye la actividad en la mayoría de las neuronas del neuroeje.
Bajo la influencia de señales homeostáticas y circadianas procedentes del hipotálamo, cesa la acción estimuladora hacia la
corteza procedente de los núcleos intralaminares talámicos, es
decir, cesa la actividad en las proyecciones difusas talamocorticales. El sueño resulta de la inhibición de las células hipotalámicas histaminérgicas, de la activación del hipotálamo anterior
(que produce sueño) y de la disminución de la actividad talamocortical [15,17].
316
Figura 1. Sistemas neuronales de mantenimiento de la vigilia (modificado de [47]). 5-HT: serotonina; Ach: acetilcolina; GABA: ácido γ-aminobutírico; HIST: histamina; LC: locus coeruleus; NA: noradrenalina; NPP: núcleo
pedunculopontino; NPVL: núcleo preóptico ventrolateral del hipotálamo;
N. rafe: núcleos del rafe; NTM: núcleo tuberomamilar del hipotálamo; TPLD:
tegmento pontino laterodorsal.
El sueño REM está mediado por la interacción recíproca de
grupos neuronales colinérgicos –TPLD– y monoaminérgicos
–noradrenérgicos (LC) y serotoninérgicos (NR)– localizados en
el puente y el cerebro basal. En los núcleos colinérgicos se han
detectado células REM-on, y en los núcleos monoaminérgicos
(LC y NR), células REM-off [17,20]. Durante el sueño REM, la
excitabilidad cerebral es tan alta como en vigilia: las neuronas
colinérgicas del TE (TPLD), así como las talamocorticales y
corticofugales, están muy activas. Sin embargo, la actividad de
las neuronas noradrenérgicas (LC y otros), serotoninérgicas
(NR) y el circuito hipotalámico del sistema talamocortical resulta inactivado, a diferencia de lo que ocurre en vigilia.
Vemos, por tanto, que los núcleos principalmente involucrados en muchas de las variables fisiológicas que ocurren durante
el sueño REM son los núcleos colinérgicos de la unión pontomesencefálica, sobre todo el TPLD. Sus neuronas aumentan la frecuencia de disparo durante esta fase del sueño. Los grupos neuronales serotoninérgicos descargan muy rápidamente durante la vigilia, disminuyen su frecuencia de disparo durante la fase NREM
del sueño y están silentes durante el REM. Al final del período
REM, las neuronas del rafe dorsal reinician sus disparos [21].
Sistemas neuronales de modulación del dolor
Se ha identificado una red neuronal que actúa como sistema de
control antinociceptivo. Esta red, que se origina en determinadas áreas cerebrales (sobre todo, la corteza frontal) y tiene puntos de conexión en el hipotálamo y el TE, controla la actividad
de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal (ME) que
responden al dolor [22]. Las siguientes estructuras están involucradas en el control del dolor (Fig. 2):
– SGPA: estructura que recibe proyecciones nociceptivas de
las láminas I y V del asta dorsal de la ME, así como aferencias de la corteza insular, el hipotálamo, algunos núcleos del
TE (sobre todo catecolaminérgicos), etc. No tiene proyecciones directas hacia la ME y ejerce su control antinociceptivo a través del bulbo rostral ventromedial (BRVM).
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CEFALEA Y SUEÑO
El sistema de supresión endógena del dolor se activa de forma
efectiva mediante la estimulación nociceptiva. La serotonina y
noradrenalina son los principales contribuyentes a los controles
antinociceptivos descendentes [22]. Existe la posibilidad de que
la migraña, y tal vez otras cefaleas primarias (no se sabe si la
CH entre ellas), se inicien por una caída de serotonina cerebral
procedente de los núcleos del rafe (control antinociceptivo), que
se traduce en una disminución de los niveles plasmáticos de serotonina, y en una reducción en la inhibición del BRVM hacia
el núcleo trigeminal [24,25]. Mediante neuroimagen funcional,
se ha documentado la activación del núcleo dorsal del rafe durante un ataque de migraña [25], lo que sugiere que de algún
modo este núcleo está involucrado en este tipo de cefalea.
El predominio de ataques de CH durante el sueño REM podría explicarse por la existencia de una disfunción en la red neural troncoencefálica que regula los ritmos vigilia-sueño y, concretamente, la declaración del sueño REM [26]. Esto se apoya en
la evidencia experimental de que existe una reducción fisiológica importante en la actividad del núcleo dorsal del rafe y otros
núcleos serotoninérgicos durante las fases REM del sueño [27],
los cuales, además, están implicados en la antinocicepción. Por
tanto, el núcleo dorsal del rafe podría ser un punto de intersección muy importante entre las redes neurales que controlan los
ciclos vigilia-sueño y las que controlan el dolor. Un trastorno
que afectara a esta área del TE podría explicar el inicio de un ataque de cefalea durante el sueño REM que despertara al paciente.
Esta hipótesis también viene apoyada por la asociación de otras
cefaleas primarias con el REM (CR, HPC y migraña) [28].
Implicación del hipotálamo
Distintas áreas hipotalámicas están implicadas en los mecanismos de control del ciclo vigilia-sueño y del dolor, y existe un
entrecruzamiento también en este nivel.
Figura 2. Sistemas neuronales involucrados en el control antinociceptivo
descendente (modificado de [52]). 5-HT: serotonina; BRVM: bulbo rostral
ventromedial; FAP: fibra aferente primaria; GRD: ganglio de la raíz dorsal;
NA: noradrenalina; NDR: núcleo dorsorreticular; NP: neurona del asta posterior de la médula espinal; NTS: núcleo del tracto solitario; SGPA: sustancia gris periacueductal; TPLD: tegmento pontino laterodorsal.
– BRVM: estructura anatómica formada sobre todo por el núcleo magno del rafe (serotoninérgico) y la formación reticular adyacente al núcleo reticular gigantocelular. Recibe información procedente de la SGPA, el rafe dorsal, grupos
neuronales noradrenérgicos del TE, e indirectamente proyecciones nociceptivas de las neuronas espinoreticulares. Es
la principal fuente del TE de axones que proyectan hacia la
ME a través del funículo dorsolateral para el control antinociceptivo.
– TPLD: incluye el núcleo cuneiforme, núcleo subcoeruleus,
núcleo parabraquial y la región A7 de neuronas noradrenérgicas [23]. Esta estructura recibe aferencias directas procedentes de la lámina I del asta dorsal de la ME, y su proyección principal se dirige al BRVM. Existe, por tanto, una red
que se extiende desde la corteza frontal y el hipotálamo lateral (sobre todo, el núcleo paraventricular), a través de la
SGPA, hacia el BRVM, y luego a través del funículo dorsolateral medular hacia el asta dorsal de la ME. Las neuronas
del TPLD están unidas a esta red mediante sus conexiones
recíprocas con el BRVM. El TPLD también proporciona una
proyección directa paralela hacia el asta dorsal de la ME [22].
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Hipotálamo anterior
Está formado por el núcleo preóptico, que promueve sueño [29],
y el NSQ. El inicio de los ataques de CH en el mismo momento
cada noche ya sugiere que existe un mecanismo de control temporal, posiblemente localizado en este núcleo [9]. Sus neuronas
generan ritmos de modo intrínseco y los sincronizan con eventos medioambientales externos. Dispone de una parte receptora
(aferencias) y otra efectora (eferencias), conectadas con los centros interactivos mediante circuitos neurales y, probablemente,
también humorales [30]. La melatonina es la principal hormona
involucrada en estas actividades cíclicas, y que, además, tiene
una acción en el control del dolor.
– Aferencias. Se dividen en fóticas y no fóticas. Las aferencias
fóticas proceden de fotorreceptores retinianos. El NSQ recibe información de los niveles medioambientales de luz mediante una vía directa (tracto retinohipotalámico) y una vía
indirecta (tracto geniculohipotalámico) [3]. Otras aferencias
proceden de distintos núcleos del TE y el cerebro basal (colinérgicos, serotoninérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos). Destacamos aquí la conexión recíproca que existe entre
el NSQ y la SGPA, y entre aquél y los NR, estableciéndose
una unión funcional con el sistema de control antinociceptivo. Se han detectado terminales serotoninérgicas procedentes del núcleo dorsal del rafe que se distribuyen formando un
denso plexo en el NSQ [31]. Alteraciones en el NSQ contribuyen a una alteración en la transmisión serotoninérgica,
que, a su vez, predispone al desarrollo de una CH [32].
317
A.B. CAMINERO-RODRÍGUEZ, ET AL
– Eferencias. Las tasas de descarga del NSQ son altas durante el día, cuando los niveles de luz medioambiental son elevados. Las principales eferencias se dirigen hacia otros núcleos hipotalámicos, núcleos del TE, núcleos talámicos y
homolateralmente hacia el funículo lateral de la ME cervical, en concreto hacia los cuerpos neuronales del núcleo intermedio lateral (fibras simpáticas preganglionares) [33].
Entre los núcleos hipotalámicos, tenemos eferencias hacia
el núcleo paraventricular del hipotálamo (que tiene efecto
amplificador de las eferencias del NSQ y contribuye al
control antinociceptivo del dolor, enviando proyecciones
descendentes directas hacia la ME, a través del funículo
dorsolateral; el núcleo paraventricular posteriormente transmite la información a la glándula pineal para regular la secreción de melatonina), hacia núcleos posteriores hipotalámicos (para el control del ciclo vigilia-sueño) y hacia el núcleo dorsomedial.
Entre los núcleos troncoencefálicos, ya se ha comentado la existencia de conexiones recíprocas con la SGPA y con los NR para
el control del dolor.
Hipotálamo posterior
Contribuye al mantenimiento de la vigilia, y también forma parte de una red central involucrada en funciones homeostáticas y
de control del dolor. Recibe y envía proyecciones a muchos grupos neuronales del sistema nervioso central, tales como corteza
cingulada anterior, otros núcleos hipotalámicos (preóptico y lateral), SGPA, núcleos serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos. Proyecta al tálamo, subtálamo, cerebro basal, SGPA,
otros núcleos del TE y núcleo caudal del trigémino [34].
Hipotálamo lateral
Contiene neuronas orexinérgicas implicadas en el mantenimiento de la vigilia y en la promoción de la actividad motora durante ésta [35,36].
Núcleo paraventricular
Envía proyecciones directas hacia las láminas I y V del asta dorsal de la ME, a través del funículo dorsolateral, o bien proyecciones a su equivalente en el núcleo espinal del trigémino.
Glándula pineal y melatonina
La glándula pineal recibe, a través del núcleo paraventricular del
hipotálamo, la información fótica de la retina que llega al NSQ.
Asimismo, recibe también dicha información a través de una
vía más indirecta, mediada por el hipotálamo lateral y la médula torácica [37,38].
La glándula pineal y su hormona, la melatonina, tienen un
papel importante en el mantenimiento del equilibrio homeostático y adaptación de los sistemas biológicos a los cambios medioambientales [39]. El ritmo diario sérico de la concentración
de melatonina va paralelo al ciclo día-noche, pero tiene su ritmo
circadiano propio, de origen endógeno y procedente de señales
originadas en el NSQ. En humanos, su secreción aumenta tras
el inicio de la oscuridad, alcanza un pico en la mitad de la noche
(2-4 AM), para decaer gradualmente con posterioridad [40,41].
La infusión de melatonina, en el humano, actúa como un sincronizador de la temperatura corporal y del ciclo vigilia-sueño, e
induce una respuesta de fase en el reloj circadiano y una curva
fase-respuesta. Un aumento en su concentración sérica puede
318
inducir el inicio del sueño, independientemente del ritmo endógeno circadiano subyacente.
Cada vez más datos apoyan el papel de la melatonina en la
patogenia y tratamiento de algunas cefaleas primarias y, por lo
tanto, la existencia de una relación estrecha entre la biología circadiana del ciclo sueño-vigilia y la génesis de ciertas cefaleas:
– Los ritmos circadianos de melatonina están alterados en los
pacientes con CR, cuya clínica tiene ciertas semejanzas con
la CH [42]. La melatonina puede ser eficaz en la profilaxis
de la CR [43]. Asimismo, la secreción de melatonina también se ha visto disminuida en algunos pacientes migrañosos
[44]. Desafortunadamente, no se dispone de información sobre los ritmos de melatonina en los pacientes con CH.
– La melatonina también ha demostrado eficacia en la prevención de algún caso de CH [26].
– Una evidencia indirecta del papel de la melatonina en la patogenia de algunas cefaleas primarias, y entre ellas la CH,
procede de la efectividad del litio en estas cefaleas. El litio
aumenta la absorción de triptófano y promueve su transformación en serotonina; ambos sirven como precursores de la
síntesis de la melatonina. El efecto terapéutico del litio puede estar mediado, al menos parcialmente, por un aumento
en la concentración de melatonina [45].
Los mecanismos por los cuales la melatonina puede exhibir papel analgésico incluyen:
– Potenciación de la acción inhibitoria gabérgica. Por tanto, la
disminución de melatonina puede reducir el umbral de activación de los circuitos del dolor normalmente inhibidos por
el ácido γ-aminobutírico [43].
– Modulación de la entrada de calcio en las células, por lo que
una reducción en la melatonina podría alterar el tono o vasorreactividad de los vasos sanguíneos cerebrales. Aún más, se
han identificado receptores de melatonina en las arterias cerebrales, y también se ha visto que la melatonina modula los
receptores serotoninérgicos 5-HT2 en las arterias cerebrales.
El antagonismo de este receptor lo explotan fármacos que se
usan en la prevención de la migraña y la CR (flunaricina,
metisergida, ciproheptadina y betabloqueadores) [46].
– La melatonina inhibe la síntesis de prostaglandina E2, que
promueve inflamación estéril perivascular (neurogénica) y
activa las aferentes nociceptivas trigeminovasculares [47].
Con la edad, se produce una pérdida de células en el NSQ, por
lo que su función circadiana y homeostática fracasa. Disminuye, por tanto, la actividad del eje hipotálamo-pineal y se altera
el ritmo endógeno de melatonina [39]. La disminución de melatonina nocturna conlleva un trastorno en el control del ciclo vigilia-sueño (desorganización de la arquitectura del sueño, con
disminución del sueño nocturno y aumento de siestas diurnas),
en la organización intrínseca de otros múltiples ritmos circadianos y en el control antinociceptivo. Esto podría traer como consecuencia el desarrollo de cefaleas nocturnas en personas biológicamente predispuestas, lo que permite explicar el ritmo circadiano y ultradiano, así como la aparición del dolor casi siempre
a la misma hora, en los casos de CH. Asimismo, explicaría también que se trate de un fenómeno dependiente de la edad.
Litio
La teoría de que un reloj biológico es el sitio clínicamente relevante de la acción del litio viene apoyada por la efectividad de
REV NEUROL 2008; 47 (6): 314-320
CEFALEA Y SUEÑO
este agente en trastornos fásicos, como la CR, la migraña cíclica, la enfermedad bipolar y la CH [48-51]. A pesar de su amplio
uso, su mecanismo de acción no se conoce. Estudios en animales de experimentación han mostrado que el litio ejerce algunos
efectos en el metabolismo cerebral de la serotonina en distintos
niveles, concretamente en la recaptación del precursor (triptófano), síntesis, almacenamiento, catabolismo, liberación e interacciones receptor-efector [52,53]. Por tanto, aumenta y estabiliza la neurotransmisión serotoninérgica en el sistema nervioso
central, particularmente en el hipocampo, sitio en el cual los receptores de serotonina están regulados a la baja durante el tratamiento con litio [54-56]. También el marcapasos hipotalámico
está inervado serotoninérgicamente, y quizás sea ésta la base
por la que el litio ejerce sus efectos en los ritmos circadianos,
enlenteciéndolos y alterándolos [57,58].
Se ha visto que el litio aumenta los niveles de melatonina
nocturna en pacientes con CR, debido a que ambos, el triptófano y la serotonina, son precursores de la melatonina [45].
Estudios polisomnográficos en voluntarios sanos y en pacientes deprimidos han mostrado que la administración de litio
disminuye significativamente el sueño REM [59,60]. Éste pue-
de ser uno de los mecanismos que explique su efectividad en este trastorno [49].
Bajo condiciones normales, un ritmo generado por un marcapasos es transmitido a las sinapsis, donde un ritmo receptor
evoca un segundo mensajero, que, de hecho, modula la neurotransmisión. Se cree que el litio actúa en este sistema de segundo mensajero y ejerce así sus efectos prominentes en los ritmos
circadianos. Las acciones del litio en este ciclo pueden, por tanto, subyacer a sus efectos terapéuticos [57,58,61].
CONCLUSIÓN
Las redes neurales que controlan los ciclos vigilia-sueño y el dolor tienen distintos puntos de entrecruzamiento en las estructuras
troncoencefálicas e hipotalámicas. Asimismo, los principales,
pero no únicos, neurotransmisores involucrados en ambos circuitos son la serotonina y la noradrenalina. Disfunciones en estas redes neuronales en el troncoencéfalo (sobre todo núcleos serotoninérgicos) o el hipotálamo (NSQ y melatonina) pueden explicar cefaleas nocturnas que se inician en la fase REM del sueño y que afectan a personas biológicamente predispuestas.
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ANATOMICAL AND NEUROCHEMICAL BASES ACCOUNTING FOR THE FREQUENT
ASSOCIATION BETWEEN HEADACHES AND SLEEP: THE HYPNIC HEADACHE PARADIGM
Summary. Introduction. The relationship between headache and sleep is complex and runs in two directions. Headache may
be the consequence of a (primary or secondary) sleep disorder or its cause (in chronic tension-type headache and/or chronic
migraine with or without painkiller abuse). It can also be related to sleep in an intrinsic way, as in the case of hypnic headache
(which only appears during sleep) or other primary headaches, such as migraine and certain trigeminal-autonomic
cephalgias (which can appear during the waking state or during sleep); this type of headache occurs mostly during REM
sleep. Development. The neural pathways that control sleep and pain are anatomically, physiologically and neurochemically
cross-linked. These neural systems are located in the brain stem, the hypothalamus and the basal brain. Such cross-links are
produced on two different levels. On the one hand, they occur in the serotoninergic nuclei of the brain stem, whose activity in
physiologically diminished during REM sleep and which are involved in antinociceptive control. On the other hand, they are
also to be found in the hypothalamus, where serotoninergic terminals have been detected in the suprachiasmatic nucleus
(SCN). As cells in the SCN are lost with age, their circadian and homeostatic functioning fails, the activity of the hypothalamus-pineal axis is reduced and the endogenous melatonin rhythm is altered. This results in a disorder affecting the control
of the sleep-waking cycle and antinociceptive control. Conclusions. Dysfunctions in these neuronal networks in the brain stem
(especially in the serotoninergic nuclei) or the hypothalamus (SCN) can account for headaches that begin in the REM phase
of sleep and affect biologically predisposed subjects. [REV NEUROL 2008; 47: 314-20]
Key words. Headache. Hypnic headache. Melatonin. Night headache. Pain modulation. REM sleep. Sleep. Sleep-waking cycle.
Suprachiasmatic nucleus.
320
REV NEUROL 2008; 47 (6): 314-320