Rev Hematol Mex 2005 Vol 6 No 1 - Agrupación Mexicana para el

1
Factores de riesgo para trombosis.
Carlos Martínez-Murillo, Sandra Quintana-González.
Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La trombosis es la obstrucción local del flujo de
sangre en algún vaso sanguíneo arterial o venoso, que
provoca que los tejidos y células irrigados por ese
vaso, sufran una situación de isquemia, es decir, falta
de oxigeno, pudiendo producirse una lesión en las
células que puede evolucionar a la necrosis o muerte
celular, que es lo que se conoce como infarto, el cual
será del miocardio, pulmonar, cerebral, etc.,
dependiendo del tejido u órgano afectado.
La masa que impide el paso de la sangre se llama
trombo, y está compuesta de una malla que, por
factores hemodinámicas, tiene proporciones variables
de fibrina y plaquetas, que engloban otros elementos
celulares de la sangre, como los glóbulos rojos y
glóbulos blancos. Aunque las arterias y las venas son
los sitios más frecuentes de aparición de trombosis,
también puede ocurrir en los capilares
(microcirculación) o dentro de las cavidades del
corazón.
Las complicaciones de la trombosis se originan
por los efectos locales de la obstrucción del flujo, por
el desprendimiento y embolización del material
trombótico, o por el consumo de elementos
hemostáticos (1).
La trombosis no tiene un origen único que pueda
explicar por completo el fenómeno, más bien es un
origen multigénico, es decir donde confluyen múltiples
factores, hereditarios y adquiridos.
Los términos que se han empleado definir a estos
estados clínicos alterados son: Síndrome de
Hipercoagulabilidad, Estados Pre-trombóticos y
Trombofilias. Este último término se ha empleado desde
hace algunos años, sin embargo, Egeberg en 1963
emplea este término al referirse a padecimientos con
tendencia trombótica (2, 3).
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA
HEMOSTASIA.
La hemostasia constituye un sístema biológico
dinámico donde intervienen elementos celulares y
plasmáticos que interaccionan continuamente entre sí
para mantener la sangre fluída dentro de los vasos,
pero para llevar a cabo estas funciones deben
interaccionar equilibradamente.
En este sistema participan: plaquetas, endotelio,
leucocitos, eritrocitos, factores plasmáticos (factor de
von Willebrand, fibronectina, prostaglandinas, factores
de coagulación, quininas, trombomodulina, proteína
C-S, antitrombinma III, etc).
La hemostasia tiene diversos mecanismos
antitrombóticos que interaccionan dinámicamente y
regulan la formación del coagulo manteniendo un
equilibrio. Estos mecanismos reguladores funcionan a
través de ciertas proteínas que tienen como función la
de inhibir a los mecanismos procoagulantes. Así pues
tenemos a inhibidores de los mecanismos de la
hemostasia primaria y hemostasia secundaria (2,3).
El sistema de la hemostasia requiere de una
regulación antitrombótica eficaz que permita mantener
Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo,Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, Av. Cuauhtémoc
330, Col. Doctores, México 06725, D.F., México.
Tel. 56-27-69-00
E-mail: [email protected]
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C Martínez-Murillo, S Quintana-González.
la sangre fluida dentro de los vasos (4) . Para llevar a
cabo estas funciones la hemostasia requiere de varios
mecanismos de regulación anti-trombótica (5).
De los diferentes mecanismos de regulación de
la hemostasia secundaria (5-10), dos tienen particular
importancia debido a las funciones que desempeñan:
la antitrombina y el sistema de la proteína C y S,
además del sistema fibrinolítico.
INCIDENCIA DE LAS TROMBOSIS.
La trombosis es claramente la causa de muerte
más común en Estados Unidos de América (EUA),
cerca de dos millones de individuos mueren cada año
de trombosis arteriales o venosas.
Trombosis venosa profunda.- La incidencia es
de 159 casos por 100,000 habitantes o 398,000 por
año. Una causa puede ser identificada en el 80% de
los casos.
Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo
venoso constituye un problema médico mayor con una
incidencia anual en la población general de 1 por 1000
(11-15). Es menos frecuente en jóvenes y es más
frecuente conforme se envejece. La incidencia es de
139 por 100,000 o 347, 000 casos por año y la
incidencia del embolismo pulmonar fatal es de 94 casos
por 100, 000. En EUA mueren anualmente de 50,000
a 100, 000 personas por embolia pulmonar (15).
Trombosis coronaria.- Aproximadamente
1,500,000 individuos por año tendrán infarto agudo
al miocardio, de éstos el 50% de los casos sera fatal
Existen 750,000 muertes por enfermedad arterial
coronaria cada año (15). La enfermedad coronaria
es sin duda la principal causa de muerte prematura
para uno y otro sexo y constituye un problema de
salud pública mundial.
Enfermedad vascular cerebral.- Estos
defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año
en EUA. De estos el 66% mueren o sufren de parálisis
permanente (15).
Trombosis y Embarazo.- Los eventos
tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de
los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad
materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces
más común en el postparto que en el embarazo y 3 a
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16 veces más común en embarazos que finalizan con
cesárea.
Trombosis y Cirugía.- Es indudable que
también existe un incremento notable de fenómenos
trombóticos relacionados a pacientes sometidos a
diferentes cirugías, como puede ser la cirugía general.
Particularmente adquiere importancia la cirugía
ortopédica, en donde se ha documentado que si un
paciente ingresa a quirófano sin una prevención
antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de
presentar tromboembolismo pulmonar.
México.- En México de acuerdo a los datos
publicados por la Secretaria de Salud existen
aproximadamente 67,000 muertes anuales por causas
asociadas a trombosis arteriales coronarias y
cerebrales, y no se disponen de cifras sobre la magnitud
del problema de tromboembolismo venoso. Realmente
no contamos con estadísticas precisas que nos
permitan evaluar la magnitud del problema, sin
embargo, consideramos que aproximadamente entre
150,000 a 200,000 individuos son afectados
anualmente en México (16, 17).
FACTORES DE RIESGO.
Los factores predisponentes son aquellos que
están relacionados con su Etiopatogenia. Desde el siglo
pasado Virchow refirió que existían particularmente
Tríada de Virchow
Lesión V ascu lar
E stasis V enosa
H ip ercoagulabilida d
Figura 1.- Virchow, creador de la tríada que explica el
mecanismo etiopatogénico de las trombosis venosas.
3
Factores de riesgo para trombosis.
tres alteraciones que predisponían a las trombosis
venosas: lesión vascular, estasis venosa y
modificaciones del componente sanguíneo. Desde
entonces se le conoce como Tríada de Virchow y
sigue siendo vigente al momento actual, puesto que
explica la mayoría de los mecanismos que
predisponen al paciente a trombosis.
Estasis venosa.- Asociada a la permanencia
prolongada de pie o sentado, siendo más frecuente
en personas sedentarias y obesas, en pacientes
postrados, como en enfermedades graves,
traumatismos o postoperatorios. En los pacientes
quirúrgicos, el riesgo comienza, durante la inducción
anestésica debido a los efectos hemodinámicos que
producen desde la disminución del gasto cardíaco
hasta la venodilatación y desaparición de los
mecanismos de la bomba muscular.
Trombofilias o estados de hipercoagulabilidad.- Donde el sistema de coagulación está alterado incluyen enfermedades neoplásicas, embarazo y
diferentes terapias hormonales. En estos casos se
produce un aumento del fibrinógeno y de algunos
factores de la coagulación (VII, VIII, IX y X). Algunas patológica cursan con deficiencia en los inhibidores de la coagulación (proteínas C y S anti-trombina), favoreciendo los procesos trombóticos (18).
Lesiones endoteliales.- Activan las vías
intrínsecas y extrínsecas de la coagulación. Se
favorece la adhesividad e las plaquetas, con la
liberación de sustancias capaces de estimular la
coagulación en contacto con el colágeno
subendotelial. Esto altera el equilibrio entre factores
agregantes y antiagregantes, desapareciendo los
factores sistema fibrinolítico, como sucede en los
traumatismos, vías centrales y marcapasos. Además
existen zonas turbulentas en el árbol venoso que
facilitan la formación de un trombo, tales como los
senos valvulares.
Diversos factores predisponen a los individuos
al desarrollo de eventos trombóticos, entre los que
se encuentran factores hereditarios y factores
adquiridos. El desarrollo de un evento trombótico
se asocia con la suma de factores de riesgo (cuadro
1).
Existen criterios internacionales para estatificar
los factores de riesgo en función del riesgo relativo
para el desarrollo de trombosis y en función de ello
se han ponderado para establecer criterios de
tratamiento y de pronóstico.
TROMBOSIS ARTERIAL.
La trombosis arterial ocurre en unos vasos, las
Cuadro 1
Factores de riesgo que predisponen al desarrollo de trombosis.
FACTORES DE RIESGO
Hereditarios
Síndrome de las Plaquetas pegajosas
Deficiencia de Antitrombina
Deficiencia de Proteína C
Deficiencia de Proteína S
Resistencia a la Proteína activada
Deficiencia de Plasminógeno
Deficiencia del Cofactor II de la Heparina
Deficiencia del Factor XII
Hiperhomocistinemia.
Mutación del alelo A 20210 del gen de la protrombina.
Elevación de la Glucoproteína Rica en Histidina (GRH)
Adquiridos
Edad > 45 años
Obesidad
Cáncer
Insuficiencia Cardiaca
Inmovilización Prolongada.
Viajes prolongados (trombosis del viajero)
Cirugía
Embarazo y Puerperio
Empleo de Estrógenos
Traumatismos en Miembros Pévicos.
Aterosclersosis
Anticoagulante Lúpico y Síndrome de Anticuerpos
Antifosfolípidos.
Elevación de los factores de coagulación: VII:C,
VIII:C, II:C, fibrinógeno y FvW.
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arterias, por las que la sangre circula a gran velocidad
y a una gran presión, lo que le da un papel protagónico
muy importante a los factores hemodinámicos. El
trombo arterial está formado principalmente por
plaquetas agregadas reforzadas por hilos de fibrina,
lo que le da el aspecto típico de "trombo blanco".
La lesión endotelial y la activación plaquetaria,
son los factores más importantes en la fisiopatología
de la trombosis arterial, que ocurre usualmente
asociada con enfermedad vascular preexistente,
principalmente ateroesclerosis.
Los trombos arteriales se forman usualmente en
sitios con flujo sanguíneo turbulento y en zonas
endoteliales con placas ateroescleróticas. Estas placas,
además de perder la tromborresistencia fisiológica,
son muy ricas en lípidos y en macrófagos, y en donde,
bien por la erosión del endotelio que las cubre con
exposición del colágeno de la íntima o, más
frecuentemente, por ulceración de la placa (con lo que
su corazón lipídico entra en contacto con la sangre)
se produce el evento trombótico local.
La ruptura de la placa ateroesclerótica expone a
la circulación varias proteínas de la matriz subendotelial
(colágeno, etc.,) que son desencadenantes poderosos
del fenómeno trombótico. Estas oclusiones
trombóticas agudas, también pueden producirse en la
oportunidad de angioplastia transluminal coronaria
percutánea, con colocación o no, de prótesis
endovasculares (stents).
Cuando la ruptura de una placa inestable produce
trombosis local pero totalmente oclusiva, se produce
angina inestable o infarto. Sobre la superficie de este
trombo, otras plaquetas se siguen agregando
(reclutamiento plaquetaria), lo que aumenta el tamaño
del trombo del que se pueden desprender pequeños
fragmentos (microémbolos plaquetarios), que tienen
fuerte expresión de receptores de la membrana
plaquetaria (especialmente glicoproteína Ilb/llla), que
pueden producir la oclusión de pequeños vasos
miocárdicos y originar focos microscópicos de
necrosis de miocitos (2).
TROMBOSIS VENOSA.
En las venas, los factores más importantes en la
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aparición de trombosis, van a ser los fenómenos de
lentitud o estancamiento del flujo sanguíneo, unido a
situaciones de hipercoagulabilidad. Como los trombos
venosos se forman en áreas de flujo muy lento, van a
estar compuestos principalmente de fibrina y
eritrocitos, y relativamente pocas plaquetas, lo que le
dan el aspecto de "trombo rojo" (3).
La trombosis venosa ocurre preferentemente en
las venas de los miembros inferiores, y aunque puede
ser asintomática, produce síntomas agudos si causa
inflamación de la pared vascular u obstrucción del
flujo.
De este trombo venoso pueden desprenderse
fragmentos (émbolos), que viajando sin que nada los
detenga por el sistema venoso, cada vez de mayor
calibre a medida que se aproxima al corazón, se van
a encontrar súbitamente con el sistema vascular
pulmonar, que actuando como un filtro, los atrapa,
produciendo el cuadro clínico de infarto o embolismo
pulmonar. Por eso esta patología se conoce como
"Enfermedad Tromboembólica", ya que toda
trombosis venosa puede provocar embolia pulmonar,
y toda embolia pulmonar es siempre secundaria a
trombosis venosa periférica.
Los pacientes con mayor riesgo de
tromboembolismo venoso son aquellos con grandes
traumatismos abdominales o de las piernas, aquellos
que van a sufrir cirugía de rodilla o cadera, pacientes
que van a se operadas de cáncer abdominal o pélvico
o de prostatectomía retropúbica, y los pacientes con
episodios cerebro-vasculares. Un riesgo un poco
menor tienen los pacientes que van a cualquier cirugía
que dure más de 30 minutos y los pacientes en reposo
que tengan insuficiencia cardíaca o infarto del
miocárdio (cuadro 2).
Trombosis venosa profunda.
La trombosis venosa profunda (TVP) se define
como una masa sólida que se forma en el interior del
corazón o de los vasos, constituida por los elementos
de la sangre. Si ésta se desprende puede llegar a dar
una embolia. La TVP se encuentra dentro de un
complejo patológico que abarca también a trombo
embolismo pulmonar, como complicación potencial
5
Factores de riesgo para trombosis.
Cuadro 2
Factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa.
RIESGO
TV
Distal
Bajo
-Cirugía Menor, < 40 años y sin Factores de Riesgo
2
Moderado
-Cualquier tipo de sin Factores de Riesgo, pero con > 60 años. 10 – 20
-Cirugía mayor < 40 años, sin Factores de Riesgo.
-Cirugía menor y Factores de Riesgo.
Alto
-Cirugía mayor, >60 años sin Factores de Riesgo.
20 – 40
-Cirugía mayor, 40-60 años con Factores de Riesgo.
-Infarto agudo al miocardio
-Enfermedades médicas con factores de riesgo.
Muy Alto
-Cirugía mayor en > 40 años, trombosis venosa profunda previa. 40 – 80
-Enfermedad maligna
-Estado Hipercoagulable.
-Cirugía ortopédica mayor en miembros inferiores, fractura
de cadera,enfermedad cerebrovascular, trauma múltiple,
lesión medula espinal y > 40 años
de la misma. Su incidencia es de un 30% en pacientes
que son intervenidos quirúrgicamente y hasta un 50%
de los que son sometidos a prótesis de cadera o de
rodilla. Estas cifras disminuyen con profilaxis
antitrombótica
El embolismo pulmonar se produce cuando un
trombo alojado en algún lugar del sistema venoso de
retorno se desprende y aloja al árbol arterial pulmonar.
Esto produce un infarto del parénquima pulmonar
donde hay áreas ventiladas pero no prefundidas, con
bronco-constricción e hipoxemia, cuya gravedad
depende de su extensión.
TROMBOFILIAS.
Las trombofilias o estados estados trombofílicos
consisten en un grupo de trastornos clínicos asociados
con un aumento del riesgo de fenómenos
tromboembólicos. Los individuos afectados tienen
mayor tendencia para el desarrollo de trombosis en
relación al resto de la población general.
En realidad, las trombofilias son defectos
complejos, donde se ven involucrados múltiples
Evento Tromboembólico (%)
TV
EP
Proximal
Clínico
EP
Fatal
0.4
0.2
0.002
2-4
1-2
0.1-0.4
4-8
2-4
0.4-1.0
10-20
4-10
1-5
mecanismos que fisiológicamente interactúan para
mantener la sangre fluída dentro de los vasos, pero
que en estados donde confluyen múltiples condiciones
o factores se alteran y provocan trombosis (2,3,18).
Características generales de las trombofilias.- El
término de trombofilia se aplica a individuos con las
siguientes condiciones clínicas: 1) inicio en edad
temprana, 2) recurrencia frecuente, 3) historia familiar
positiva, 4) localización inusual de la trombosis, 5)
resistencia al tratamiento con heparina, 6) trombosis
inexplicada por factores de riesgo conocidos y 7)
trombosis en individuos menores de 45 años (11-14).
Estos pacientes habitualmente presentan su primer
evento trombótico antes de los 25 años de edad y las
probabilidades de recurrencias se incrementan
conforme se incrementa la edad y se suman nuevos
factores de riesgo. De hecho la mayor predisposición
trombótica surge con la suma de diversos factores de
riesgo.
Los estados trombofílicos que predisponen para
trombosis se dividen en dos grupos:
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C Martínez-Murillo, S Quintana-González.
1) Trombofilia primaria que se define como una tendencia determinada genéticamente al desarrollo de
trombosis y corresponde a deficiencias hereditarias
de los inhibidores naturales, la AT-III, PC, PS, Plasminógeno (PlG), disfibrinogenemias, etc. que constituyen defectos relativamente pocos comunes y el defecto hereditario más frecuente la resistencia a la proteína c activada (RPCa).
2) Trombofilia secundaria o adquirida corresponde a
una serie de trastornos en los que existe mayor riesgo
de trombosis por otros mecanismos en los que no
hay un defecto genético, es decir se deben a factores
de riesgo adquiridos (15-18) cuadro 1.
Trombofilias primarias.
La trombofilia hereditaria indica una condición
clínica en la que existe un incremento en la tendencia
para desarrollar trombosis por insuficiencia en la
síntesis o en la función de alguno de los anticoaguantes
naturales. En la actualidad este tipo de trombofilias
explican en más del 50% los casos de trombofilia,
principalmente desde el descubrimiento de la RPCa.
La herencia de las deficiencias de proteínas C, S, ATIII y la RPCA son padecimientos que se heredan de
manera autosómica dominante y el riesgo de
trombosis entre los enfermos se incrementa con la
edad.
El riesgo es muy bajo antes de los 15 años y a
partir de ese momento se incrementa de 2 a 4% por
año. A los 50 años de edad, del 50 al 70% de los
enfermos con trombofilia primaria han desarollado
algún tipo de trombosis (13-16). Aproximadamente
la mitad de ellos tiene trombosis espontánea, sin
relación con otro factor de riesgo. El resto de los
enfermos presentan algún evento trombótico asociado
a cirugía, traumatismos, embarazo, inmovilización o
ingesta de anticonceptivos orales.
La incidencia real de la trombofilia primaria
todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen
todas las alteraciones genéticas que ocasionan una
tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha
estimado una incidencia aproximada en la población
general de 1:2,500 a 1:5000 (14).
De las trombofilias primarias las deficiencias de
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AT-III, PC y PS se estima en menos del 15%, de
estas deficiencias es más frecuente la deficiencia de
PC con una estimación de 1:500 en comparación a la
deficiencia de AT-III de 1:5000. Por otra parte la
causa más frecuente de trombofilia primaria, la RPCa
se estima en una incidencia de 3 al 7% en población
caucásica.y se presenta en aproximadamente en el
50% de los casos de trombosis (13-21).
Trombofilias Secundarias.
La mayoría de los casos de enfermedad
tromboembólica que ocurren en enfermos mayores
de 50 años de edad se encuentran asociadas a factores
de riesgo como cáncer, obesidad, insuficiencia
cardiaca, traumatismos en las extremidades inferiores,
inmovilzación prolongada, parálisis, tratamiento con
estrógenos y cirugía. Factores de riesgo agregados
son la edad, el grado de sobrepeso, la extención y
duración de la cirugía, el tipo de tumores malignos y
el antecedente de trombosis. Todas esas situaciones
ocasionan cambios en la hemostasia y en los
mecanismos de regulación antitrombótica que rompen
el equilibrio y producen trombofilia (22, 23).
Los enfermos mayores de 40 años de edad
sometidos a cirugía tienen un riesgo de 33% de sufrir
trombosis en las venas de las pantorrillas, que se
incrementa a 51% en los mayores de 60 años (16).
En la trombofilia secundaria, se encuentran
involucrados otros mecanismos fisiopatológicos. Se
sabe que los trombos de las venas de las extremidades
inferiores se inician en torno a las válvulas venosas,
donde se producen turbulencias en el flujo sanguíneo.
La disminución del flujo produce cambios en la
hemostasia, como son activación de los factores XII,
XI y IX y generación de factor Xa y activación de las
plaquetas, disminución de los inhibidores de la
coagulación, disminución de la actividad fibrinolítica,
incremento en los inhibidores de la fibrinolisis e
incremento de lípidos. Durante los traumatismos o en
otro tipo de lesión de los tejidos, se produce liberación
de sustancias tromboplásticas y activación tanto de la
coagulación como de las plaquetas. En las fracturas
óseas, se libera tromboplastina de los tejidos
lesionados y durante la cirugía, particularmente en
7
Factores de riesgo para trombosis.
fractura de cadera o rodilla, la manipulación de los
tejidos lesionados y de las grandes venas producen
una tendencia trombótica incrementada. Otro factor
trombogénico es la vasodilatación que se produce por
efecto de la anestesia prolongada.
Clínica. La presentación clínica de la trombosis va a
depender del vaso sanguíneo que este afectado y del
órgano que este directa o indirectamente afectado.
Así, en el caso de una trombosis venosa profunda, las
manifestaciones clínicas dependen de la severidad de
la trombosis y del calibre del vaso afectado. Por otro
lado si existe trombosis arterial las manifestaciones
dependen del sitio afectado por la falta de irrigación
sanguínea.
Algunas característica generales son: inicio en la
infancia o juventud, asociación con uno o varios
factores de riesgo, localización poco usual de la
trombosis, afectación arterial o venosa y
manifestaciones de acuerdo al órgano afectado.
El estudio inicial de un paciente con cuadro clínico
sugestivo de trombofilia debe comenzar con un
meticuloso estudio del paciente y su familia, además
de un examen clínico con estudios de laboratorios,
gabinete y otros estudios de biología molecular
adecuados. Los pacientes deben ser interrogados
específicamente sobre la historia personal sobre
eventos tromboticos previos, idealmente eventos
confirmados por estudios de laboratorio y gabinete.
Además es importante interrogar factores de riesgo
como; edad, historia previa de trombosis, carga
genética, inmovilidad prolongada, traumas, cirugía,
síndrome nefrótico, defectos inflamatorios, empleo de
hormonales, embarazo, puerperio, cáncer y obesidad
entre otros factores (1, 2).
pruebas para evaluar el efecto antitrombótico del
tratamiento.
Para realizar estudios de trombofilia deben
considerarse factores que pueden interferir en la
interpretación de las pruebas de laboratorio. Por
ejemplo, el estudio de antitrombina, proteína C y
proteína S son afectados por el estado postrombótico
y el empleo de anticoagulantes. Habitualmente es
necesario esperar > 12 semanas para completar el
estudio de trombofilia hereditaria (24, 25).
En el cuadro 3 se muestra una guía general sobre
algunas recomendaciones para el estudio del paciente
con trombofilia.
Cuadro 3
Recomendaciones para el estudio de los
enfermos con sospecha de trombofilia.
Guía General
· No tomar muestras durante la etapa aguda de
trombosis.
· Esperar de 10 a 12 semanas después del evento agudo
de trombosis.
· No tomar muestras para Proteínas C o S en enfermos
que son tratados con cumarínicos.
· Al determinar las proteínas C y S, medir la actividad
de otras proteínas dependientes de vitamina K, como
el factor X para asegurarse que no existe efecto de
antagonistas de la vitamina K.
· La Antitrombina y el Plasminógeno pueden
determinarse bajo tratamietnto con cumarínicos.
· En pacientes tratados con heparinas pueden sufrir
modificaciones en la determinación de la antitrombina.
· En los casos positivos, efectuar estudio familiar.
REFERENCIAS.
Diagnóstico. El diagnóstico biológico de las
trombofilias recae en las pruebas de hemostasia,
siguiendo una evaluación juiciosa del enfermo y del
perfil de pruebas a solicitar. Las pruebas de
hemostasia y trombosis debe incluir: 1.-) pruebas de
escrutinio; 2.-) pruebas que determinan el estado
hipercoagulable; 3.-) pruebas específicas para
determinar el diagnóstico de la alteración y 4.-)
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9
Trombofilias primarias.
Ana E. González-Orozco, César Zavala-Hernández.
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
El sistema de la coagulación es un mecanismo
hemostático esencial que está comprendido por una
serie de proteínas, que interaccionan entre sí para llegar
a formar, finalmente, polímeros de fibrina (coágulo).
Este proceso es importante principalmente para
mantener la sangre fluida dentro de los vasos
sanguíneos y así evitar tanto hemorragias como
coágulos. A este mecanismo se le conoce como
hemostasia.
En condiciones normales, el sistema de la
coagulación es iniciado cuando hay alguna lesión a
nivel endotelial lo cual lleva a la exposición de
moléculas y activación de factores de la coagulación
(pro-coagulantes) que interaccionan en la superficie
de las plaquetas para llevar rápidamente a la formación
del polímero de fibrina, que es regulado por
mecanismos anticoagulantes (inhibidores), para
prevenir la formación de coágulos de manera anormal
(1, 2).
Dentro de los anticoagulantes naturales se
encuentra el sistema de la antitrombina III (ATIII) y el
sistema de la proteína C (PC), trombomodulina (TM)
y proteína S (PS) (3, 4). Existe además otro sistema,
el fibrinolítico (comprendido por el plasminógeno), que
limita la cantidad del polímero de fibrina formado,
mediante la digestión enzimática de la plasmina (5, 6).
Por lo tanto, tanto el sistema procoagulante, el sistema
anticoagulante y el sistema de fibrinolisis, ayudan a
mantener un balance fisiológico.
La alteración de cualquiera de estos mecanismos
o el desequilibrio entre ellos, puede provocar la
aparición de una situación patológica que
habitualmente es denominada estado de
hipercoagulabilidad, pretrombótico o trombofilia (7,
8).
TROMBOSIS.
El término trombosis puede ser definido como la
formación de un coágulo formado por fibrina asociado
a la pared de los vasos y causa una obstrucción parcial
o completa, ya sea de una arteria o una vena (8, 9).
En la patogenia de la trombosis, existen algunos
denominadores comunes descritos por Virchow (triada
de Virchow) (10). Él sugirió que la trombosis es
causada por: cambios en la composición de la sangre,
endotelio vascular y la éstasis venosa; la contribución
de cada uno de estos elementos es diferente en cada
uno de los lechos vasculares; por lo tanto, la
patogénesis de la trombosis en venas y arterias es
diferente (11, 12). La causa de la oclusión en muchas
ocasiones puede ser claramente identificada, pero en
otras permanece sin identificarse el origen.
Patogenia del fenómeno trombótico.
Es importante considerar que el proceso de la
coagulación responde de manera diferente cuando se
lesiona alguna arteria, que cuando se lesiona alguna
vena (8). En la trombosis arterial, el evento que
desencadena dicha patología, es la ruptura o erosión
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Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
10
AE González-Orozco, C Zavala-Hernández.
de una placa ateroesclerótica, exponiéndose así el
factor tisular y las moléculas que activan a las plaquetas
(13). Dependiendo de las condiciones, como flujo
sanguíneo, de las cantidades del material de las placas
rotas y la trombogenicidad de las plaquetas, se activa
el mecanismo de la coagulación llevando así a la
formación de un trombo, el cuál si se presenta en una
arteria principal, puede ocasionar isquemia y presentar
complicaciones irreversibles, como infartos al
miocardio. Por lo tanto, la trombosis arterial, es un
proceso dependiente de las plaquetas y los factores
de la coagulación juegan un papel muy importante en
la formación del trombo, aunque su influencia es menos
prominente a diferencia de la trombosis venosa.
En la trombosis venosa, el mecanismo es un poco
diferente; durante las condiciones del flujo venoso, un
trombo inicia típicamente como un lugar localizado
de inflamación y adhesión celular en un área de la vena
en donde hay disminución del aporte de oxígeno (5).
Este sitio, continúa desarrollándose hasta convertirse
en un trombo como resultado de un desacoplamiento
del flujo sanguíneo (éstasis) y la exposición del
endotelio debido a la isquemia ocasionada por la
inflamación y a la permeabilidad incrementada por la
alteración de la pared vascular. En la mayoría de los
casos de la trombosis venosa no traumática, los
pacientes describen un período de días o incluso
semanas de dolor en el área afectada y enrojecimiento
acompañado finalmente por un trombo generalmente
en miembros pélvicos. En el caso de las trombosis
venosas asociadas a traumas -por ejemplo, después
de una cirugía ortopédica-, la respuesta del mecanismo
de coagulación es mucho más rápida debido a la
combinación del daño en una vena principal y la
exposicón de factores trombogénicos, dando lugar a
la formación de un trombo (8).
Incidencia de trombosis.
El tromboembolismo venoso es una de las
enfermedades multifactoriales más frecuentes que se
presentan en la población. Se manifiesta clínicamente
principalmente por trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar ocasionando la muerte en un 6%
de las personas que la presentan. Es importante
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
enfatizar que, aproximadamente el 50% de los
pacientes no presentan síntomas y la prevalencia se
ve influenciada por diversos factores como la edad,
la raza, factores hereditarios o de riesgo adquiridos
(15).
La trombosis es claramente la causa de muerte
más común en Estados Unidos de América (EUA),
cerca de dos millones de individuos mueren cada año
de trombosis arteriales o venosas. En México como
en otros países en desarrollo, los problemas de salud
están relacionados principalmente con procesos
infecciosos y enfermedades relacionadas con una
nutrición inadecuada (enfermedades de sociedades
pobres). Realmente no se cuenta con estadísticas
precisas que permitan evaluar la magnitud del
problema, sin embargo, se considera, que
aproximadamente entre 150,000 a 200,000 individuos
son afectados anualmente en México (13). Esto
significa que el problema de trombosis afecta con una
magnitud similar al resto del mundo, aunque al
momento no se cuentan con datos estadísticos para
hacer inferencias con respecto al problema trombótico
(cuadro 1).
Trombosis Venosa Profunda.- Una causa
puede ser identificada en el 80% de los casos.
Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo
venoso constituye un problema médico mayor con una
incidencia anual en la población general de 1 por 1000
(16, 17). En EUA mueren anualmente de 50,000 a
100, 000 personas por embolia pulmonar (17).
Trombosis coronaria.- Existen 750,000
muertes por enfermedad arterial coronaria cada año
(17). La enfermedad coronaria es sin duda la principal
causa de muerte prematura para ambos sexos y
constituye un problema de salud pública mundial.
Enfermedad vascular cerebral.- Estos
defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año
en EUA, de estos el 66% mueren o sufren de parálisis
permanente (17).
Trombosis y Embarazo.- Los eventos
tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de
los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad
materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces
11
Trombofilias primarias.
Cuadro 1
Incidencia de trombosis en México y E.U.A
Enfermedad
E.U.A.
Trombosis venosa profunda
Embolia Pulmonar
Embolia pulmonar fatal
Infarto al miocardio
Infarto al miocardio fatal
Trombosis cerebrovascular
Trombosis cerebrovascular fatal
Total de trombosis graves
Total de muertes asociadas a trombosis
MÉXICO
Trombosis coronarias
Trombosis cerebrales
Tromboembolismo venoso
Tasa Incidencia/100,000
159
139
94
600
300
600
396
1498
790
44.9
26.1
No disponible
más común en el postparto que en el embarazo y de 3
a 16 veces más común en embarazos que finalizan
con cesárea. La pérdida fetal ocurre en
aproximadamente 5% de las mujeres cuando tienen
algún factor de tipo hereditario (18).
Trombosis y Cirugía.- Es indudable que
también existe un incremento notable de fenómenos
trombóticos relacionados a pacientes sometidos a
diferentes cirugías como puede ser la cirugía general,
pero particularmente adquiere importancia la cirugía
ortopédica, que se ha documentado si un paciente
ingresa a quirófano sin una prevención antitrombótica
adecuada, presenta un alto riesgo de presentar
tromboembolismo pulmonar (19).
TROMBOFILIAS.
Los estados pretrombóticos son una serie de
trastornos en los que los individuos afectados tienen
una mayor tendencia para el desarrollo de trombosis
en relación al resto de la población general. Se han
empleado varios términos para designarlos, entre ellos,
síndrome de hipercoagulabilidad, estados
pretrombóticos y trombofilia (20-22).
Clasificacion de las trombofilias.
La trombosis es un trastorno con múltiples causas
que resultan de múltiples interacciones entre factores
Total de Casos/Año
398,000
347,000
235,000
1,500,000
750,000
1,500,000
990,000
3,742,000
1,990,000
42,516
24,689
No disponible
genéticos y adquiridos. Por lo tanto los estados
trombofílicos se dividen en dos grupos. El primero
denominado trombofilia primaria o hereditaria que son
trastornos hereditarios o genéticos que incluyen:
deficiencias de proteínas anticoagulantes naturales
como ATIII, PC, PS, plasminógeno, factor V Leiden,
mutación del gen de la protrombina 20210,
disfibrinogenemias, entre otras. La trombofilia
secundaria o adquirida, que corresponde a una serie
de trastornos no genéticos, incluye: anticuerpos
antifosfolípidos, cáncer, trastornos mieloproliferativos,
trombocitopenia inducida por heparina, entre otros.
Otros trastornos pueden reflejar una mezcla de ambos
factores genéticos y ambientales, tales como
hiperhomocisteinemia y niveles altos de factor VIII y
otros factores procoagulantes (23).
Incidencia de trombofilias.
La incidencia real de la trombofilia primaria
todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen
todas las alteraciones genéticas que ocasionan una
tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha
estimado una incidencia aproximada en la población
general de 1:2,500 a 1:5000 (17). De las trombofilias
primarias las deficiencias de AT-III, PC y PS se estima
en menos del 15%, de estas deficiencias es más
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
12
AE González-Orozco, C Zavala-Hernández.
frecuente la deficiencia de PC con una estimación de
1:500 en comparación a la deficiencia de AT-III de
1:5000. Por otra parte, la causa más frecuente de
trombofilia primaria, la RPCa se estima en una
incidencia de 3 al 7% en población caucásica.y se
presenta en aproximadamente en el 50% de los casos
de trombosis (16, 17, 24) (cuadro 2).
TROMBOFILIAS PRIMARIAS.
Antitrombina.- Es uno de los anticoagulantes
naturales que ayuda a mantener el balance normal
hemostático; la AT III es una glicoproteína de una sola
cadena con un peso molecular de 58,200 D y su
concentración en plasma es de 125 µg/mL, es el
inhibidor fisiológico más potente de la trombina y otras
proteasas de serina en el sistema de la coagulación,
se sintetiza en el hígado y no requiere de la vitamina K
para su síntesis. La formación del complejo trombinaantitrombina, se puede acelerar hasta 2000 veces más
en la presencia de heparina (25). El gen de la AT III
se encuentra localizado en el brazo largo del
cromosoma 1 en la posición 1q23 a 25 y contiene 7
exones (26).
Los individuos que presentan deficiencia de ATIII
son generalmente heterocigotos con niveles entre 40
y 70%. Se han descrito dos tipos de deficiencia de
AT III; el tipo I corresponde a una disminución en la
síntesis de la molécula llevando así a una disminución
en su función; en el tipo II, se encuentran disminuidos
los niveles de funcionalidad de la AT III, pero la
concentración antigénica se encuentra normal (11).
Deficiencia de proteína C.- La proteína C es
una glicoproteína vitamina K dependiente que se
sintetiza en el hígado y es un importante anticoagulante
fisiológico y regulador de la actividad de la trombina
en la superficie endotelial. Su peso molecular es de
62,000 D, circula en forma de zimógeno y su
concentración en plasma es de 3-5 µg/mL. La
activación de la proteína C se lleva a cabo mediante
la unión de la trombomodulina con la trombina en
presencia de la proteína S, fosfolípidos y calcio,
limitando así mayor activación de los factores X y II.
El gen de la proteína C se encuentra en el
cromosoma 2 en la posición 2q13-q21, comprende
9 exones con 11 kilobases de ADN genómico.
Fenotípicamente, se han identificado dos tipos de
defectos en la PC: el tipo I, donde existe una reducción
concordante en la PC antigénica y funcional y el tipo
II, en donde existe evidencia de una molécula anormal
de la PC (PC funcional disminuída y PC antigénica
normal) (11, 27).
Desde el punto de vista clínico, se presenta algún
evento trombótico en el 75% de los individuos con
deficiencia de PC. La mayoría de los eventos
trombóticos ocurren en la juventud y hasta los 50 años
de edad y se presentan como trombosis venosa
Cuadro 2
Incidencia de las deficiencias más frecuentes que expresan los pacientes con trombosis y en
población en general.
Deficiencia
Incidencia en
trombosis (%)
Antitrombina
Proteína C
Proteína S
RPCA
0.5-4.9 (1.1)
1.4-8.6 (3.2)
1.4-7.5 (2.2)
10-64 (21)
Hiperhomocistinemia
PC, PS, AT-III
Mutación del alelo
A20210 del gen de
la protrombina
Prevalencia en la
población en general (%)
0.02-0.17
0.14-0.5
---3.6-6
Incidencia x
1000 habitantes
1:1000-1:5000, hasta 1:600
1:500-1:700 hasta 1:200
1:33000 (aprox)
1:200,000-1.335,000
10-15%
7.1%
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
1.8
13
Trombofilias primarias.
profunda, tromboembolia pulmonar, trombosis
mesentérica, trombosis en las venas humeral y axilar
o en el sistema nervioso central. La forma que se
presenta al nacimiento se conoce como Púrpura
Fulminante y corresponde a formas homocigotas o
doble heterocigotas (28).
Deficiencia de proteína S.- Funciona como
cofactor del proteína C activada para la degradación
del FVa y el FVIIIa. Para que la actividad
anticoagulante de la PCa sea completa, requiere
además de la proteína S, la actividad sinérgica con el
factor V. La proteína S es una proteína vitamina K
dependiente de una sola cadena polipeptídica que se
sintetiza en el hígado, su peso molecular es de 70,000
D, está compuesta por un dominio Gla (ácidoglutámico gamma carboxílico), este dominio contiene
los sitios de unión importantes para unirse a los
fosfolípidos de membrana. Normalmente el 60-70%
de las moléculas de proteína S están unidas a la
proteína C4b del complemento, solamente la forma
libre de la proteína S determina la concentración de la
misma y por lo tanto su actividad, su concentración
plasmática es de 20 a 25 µg/mL (29).
Existen 2 genes para la proteína S localizados en
el cromosoma 3. Se han detectado más de 125
mutaciones y polimorfismos del gen de la proteína S.
Se han descrito tres tipos de deficiencias de proteína
S, tomando en cuenta los niveles de proteína S total,
proteína S libre y la actividad anticoagulante. La
deficiencia de tipo I se caracteriza por tener niveles
bajos de proteína S total y libre (deficiencia
cuantitativa), la deficiencia de tipo II está caracterizada
por niveles normales de proteína S total y libre, pero
su actividad como cofactor de la PCa está disminuida
(defecto cualitativo), la deficiencia de tipo III presenta
niveles antigénicos de proteína S total normales, pero
niveles reducidos de proteína S libre. (30).Desde el
punto de vista clínico, se manifiesta como trombosis
que se presenta en individuos jóvenes, a una edad
media de 28 años; el primer episodio trombótico se
ha presentado entre los 15 y 68 años de edad. Los
sitios más frecuentes son TVP y TEP, pero también
se han reportado casos de trombosis venosa axilar,
mesentérica, intracraneana e infarto arterial cerebral
(31, 32).
Deficiencia de plasminógeno.- El
plasminógeno es una glicoproteína de 92,000 d de
PM que contiene 790 residuos de aminoácidos.
Circula en el plasma como un zimógeno que se
convierte a su forma activa, la plasmina, mediante una
escisión en la unión Arg-560-Val que le producen una
serie de activadores derivados del endotelio, los
tejidos, la orina y el plasma.
Se han reportado varios casos de trombosis en
individuos con hipoplasminogenemia o con
alteraciones estructurales en la molécula de
plasminógeno. La deficiencia de plasminógeno se ha
clasificado en dos tipos: en el tipo I existe una
insuficiencia en la síntesis y se manifiesta por una
reducción en la forma antigénica y funcional. El tipo
II, llamada displasminogenemia, corresponde a
alteraciones funcionales por modificaciones en la
estructura molecular y se manifiesta por una
disminución en la actividad funcional, con valores
normales en la forma antigénica. En algunas familias
se han encontrado un patrón de transmisión
autosómico dominante, con eventos recurrentes de
trombosis entre los miembros afectados. En otro
estudio no se ha logrado demostrar la relación entre
la disminución de la concentración antigénica y
funcional del plasminógeno y los eventos trombóticos
(33). En general, las alteraciones hereditarias del
plasminógeno representan menos del 2% de los casos
de trombofilia primaria.
Deficiencia del factor XII.- Fue descrita por
Ratnoff en 1955 y se asocia con la presencia de
tromboembolismo venoso y embolias pulmonares, sin
embargo, puede haber presentaciones asociadas con
infarto agudo al miocardio.
La deficiencia de este factor produce un estado
hipofibrinolítico, sin afectar la formación del coágulo,
de hecho la deficiencia de este factor paradójicamente
produce TTPa prolongado con tendencia trombótica,
esto es debido a que el factor XII desempeña un papel
importante en la actividad fibrinolítica. Los pacientes
con disminuciones importantes en el nivel plasmático
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
14
AE González-Orozco, C Zavala-Hernández.
de este factor tienen mayor riesgo trombótico (< 10
UI/dL) (34, 35).
Resistencia a la proteína C activada
(RPCa).- La RPCa es la anormalidad de laboratorio
más frecuente que se presenta en pacientes que
presentan una historia de tromboembolismo venoso.
En 1993. Björn Dahlbäck (36), demostró una
respuesta anticoagulante pobre de la PCa en el plasma
de familias trombofílicas escandinavas, observó que
la PCa era incapaz de prolongar in vitro el valor del
tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa)
como habría de esperar; es decir su plasma era
“resistente” a la acción de la Pca. Este fue un
fenómeno común que se presentó entre los pacientes
con tromboembolismo venoso y sus familiares. El
pedigree de las familias mostró claramente la herencia.
El defecto molecular responsable para este
fenómeno es una mutación típica en el codón 506 del
gen del factor V lo cual da como resultado una
proteína con una secuencia de aminoácidos alterada
en uno de los tres sitios de anclaje de la PCa. La
mutación del factor V G1691A, fue descubierta en
1994 por Bertina y su grupo en Leiden, de ahí el
nombre de mutación Leiden (37).
El factor V Leiden se ha observado que es más
común en poblaciones de origen caucásico; sin
embargo, su prevalencia varía entre los diferentes
países de Europa, y con algunas excepciones, parece
haber un gradiente de norte a sur con una mayor
prevalencia en el norte, 10 a 15% y una frecuencia
más baja en el sur de aproximadamente 2% (38-39).
La RPCa está asociada con un incremento de 5 a 10
veces en el riesgo de padecer trombosis.
Otros defectos moleculares que ocasionan
RPCa.- Recientemente se han descubierto dos
mutaciones diferente en el codon 306 del gen del FV
que resultan en la sustitución de arginina por treonina.
A esta mutación se le llamó FV Cambridge y la otra
es la sustitución de arginina por glicina, denominando
a la mutación FV Hong Kong. Sin embargo, todavía
no se sabe, ya que existen ciertas controversias, si
estas mutaciones se expresan fenotípicamente con
RPCa y más aún, no se ha demostrado que dichas
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
mutaciones incrementan en riesgo de presentar
trombosis. Ambas mutaciones se presentan en muy
baja frecuencia (40, 41, 42).
Otro polimorfismo asociado con RPCa es el alelo
del factor V R2 o mejor conocido como haplotipo
HR2, el cual incluye 6 polimorfismos, de los cuales
solamente uno es el “R2” ya que los demás son
silenciosos. Este polimorfismo se presenta en el exon
13 del gen del FV, en donde se remplaza una histidina
(alelo R1), por una arginina (alelo R2) en la posición
1299 dominio B de la proteína (43). El haplotipo
HR2 es más común en la población italiana en general
con una prevalencia del 12% aunque también se ha
encontrado en diferentes poblaciones del mundo (4445). Algunos datos muestran asociación entre la
presencia de la mutación con una disminución en la
RPCa, disminución de niveles del FV (46) e
incrementos con el riesgo de padecer trombosis; sin
embargo, otros datos no presentan esta asociación.
Un estudio reciente (47), muestra que existen
diferentes isoformas glicosiladas del factor V, la forma
más glicosilada, parece ser más trombogénica.
Mutación del gen de la protrombina 20210ª.En 1996, Poort y su grupo (48), reportaron la
transición del nucleotido G por A en la posición 20210
en el gen de la protrombina siendo un factor de riesgo
común para padecer trombosis venosa y que estaba
asociado con la presencia de niveles elevados de
protrombina en el plasma (42, 49). La prevalencia de
la mutación, se ha encontrado de 6-7% entre pacientes
consecutivos no seleccionados con trombosis venosa
profunda; aproximadamente 2% entre personas sanas
y 18% en una serie de pacientes seleccionados con
historia familiar y personal de haber presentado
eventos trombóticos. El estado heterocigoto de la
mutación, está asociado con un incremento de 2.8
veces más de padecer trombosis venosa. No se sabe
mucho con respecto al estado homocigoto (20210A/
A) (50).
Hiperhomocisteinemia.- La homocisteina, es
formada mediante el metabolismo de la metionina a
través de reacciones de transmetilación. Dentro de
15
Trombofilias primarias.
las enzimas claves en el sistema metabólico de la
homocisteina, se encuentran la cistationina b sintetasa
(CβS), la metionina sintetasa (MS) y la metileno
tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las vitaminas
B6 y B12, son utilizadas como coenzimas y el ácido
fólico como sustrato (51). Se han descrito varias
mutaciones que afectan a dichas enzimas, ya sea en la
funcionalidad o cantidad, llevando a la
hiperhomocisteinemia. Una de las mutaciones más
frecuentes, es la variante C677T del gen de la MTHFR
(52, 53), que resulta en una disminución en la actividad
enzimática. En la población caucásica,
aproximadamente el 40%, son heterocigotos para ésta
variante y cerca del 10%, homocigotos para la misma,
los paciente homocigotos, frecuentemente presentan
niveles elevados en plasma de homocisteina. Sin
embargo, existen diferencias étnicas; en afroamericanos, la frecuencia de heterocigotos es de
aproximadamente 20%. Una dieta carente de vitamina
B6, B12 o ácido fólico, va a incrementar la tendencia
a presentar niveles altos de homocisteina en pacientes
que son homocigotos para la variante C677T (54,
55).
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19
Trombofilia Adquirida.
Sandra Quintana-González, Carlos Martínez-Murillo.
Servicio Clínico, Banco central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La trombosis es la causa más común de muerte
en el mundo. Virchow hace más de 150 años postuló
que la trombosis intravascular era causada por
cambios en la pared vascular, por reducción en el flujo
sanguíneo y por alteraciones de la composición química
de la sangre (Fig. 1 )
pretrombótico que producen trombosis clínica. Estos
factores pueden ser hereditarios o adquiridos y en la
mayoría de los casos más de un factor de riesgo puede
identificarse como la causa de trombosis. El propósito
de esta revisión es identificar las alteraciones
adquiridas que pueden contribuir al desarrollo de los
síndromes de hipercoagulabilidad (cuadro 1).
Daño
Endotelial
Estasis
Venosa
Hipercoagulabilidad
Fig. 1. Tríada de Virchow
La hipercoagulabilidad o trombofilia puede ser
definida como la tendencia a formar trombos como
resultado de alteraciones moleculares hereditarias o
adquiridas. Las manifestaciones clínicas de
hipercoagulabilidad pueden ser devastadoras incluso
letales. Actualmente, la hipercoagulabilidad puede ser
correctamente diagnosticada en aproximadamente 8090% de los pacientes. Definiendo la causa de
hipercoagulabilidad puede determinarse el tipo y
duración del tratamiento para la trombosis asociada.
Conociendo el defecto genético en el paciente se puede
estudiar a los miembros de la familia que se encuentran
aún asintomáticos. Existen varios factores de riesgo
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Cuadro 1
Causas de Trombosis Adquirida
Causas
Tabaquismo
Trombocitopenia inducida por heparina
Warfarina
Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido (SAAF)
Embarazo
Anticonceptivos Orales
Diabetes Mellitus
Hiperlipidemia
Policitemia Vera
Hiperfibrinogenemia
Síndrome Nefrótico
Vasculitis
Cáncer
Cirugía
Trombocitemia
Homocistinemia
Generalmente, la trombosis se presenta como
resultado de más de un factor de riesgo para que
Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco de Sangre, Av. Cuauhtémoc 330,
Col. Doctores, Mexico 06725, D.F., México.
Tel. 56-27-69-00 Ext. 21803 Fax 55-19-20-63 E-Mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
20
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
Riesgo
Bajo
Cuadro 2
Riesgo de tromboembolismo venoso
Hereditario
Factor V leiden
Protrombina G20210 A
Anemia de células falciformes
Moderado
↓PC
↓PS
↓AT-III
Alto
Homocigoto al Factor V Leiden
Homocigoto Protrombina G20210A
Excesivo
Adquirido
Cirugía general
AO/Embarazo
Viajes largos
Elevación de Factor VIII
Cirugía en pacientes con cáncer
Sepsis
Inmovilización prolongada
SAAF
Sx mieloproliferativos
HPN
Reemplazamiento total de rodilla o cadera
Fractura de cadera
Leucemia promielocítica aguda
Adenocarcinoma productor de mucina
Homocigoto o doble heterocigoto:
↓AT-III
↓PC
↓PS
AO: anticonceptivos orales, SAAF; Síndrome de anticuerpos antifosfolípido, HPN; hemoglobinuria paroxística nocturna,
PC; proteína C, PS; proteína S, AT-III; antitrombina-III.
ocurra. Por ejemplo, pacientes con presencia de la
mutación de la protrombina G20210A pueden estar
asintomáticos hasta el momento que se intervienen
quirúrgicamente o ingieren anticonceptivos orales.
Adicionalmente, múltiples defectos genéticos
predisponen más al desarrollo de trombosis más que
a un defecto único (1). La hipercoagulabilidad no es
una enfermedad uniforme, y depende de diferentes
factores de riesgo y de la fuerza que tienen ciertos
factores de riesgo.
Tanto la trombofilia hereditaria como la adquirida
varían ampliamente en la predisposición para causar
trombosis venosa o arterial (cuadro 2).
Existen diferentes patologías que causan
hipercoagulabilidad en diferentes grupos étnicos, por
lo tanto, las incidencias son notablemente diferentes,
sin embargo, en términos generales, actualmente
existen diferentes causas de trombosis (cuadro 3).
Síndrome de Anticuerpo Antifosfolípido (SAAF)
El síndrome de anticuerpo antifosfolípido
(SAAF) es probablemente la causa más común de
las enfermedades hipercoagulables. Es causada por
una familia heterogénea de inmunoglobulinas que se
unen a las proteínas del plasma que tienen una afinidad
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
a las superficies de fosfolípidos. Los anticuerpos
pueden estar dirigidos contra la B2 glucoproteína I
(B2GpI), protrombina, cininógeno de alto peso
molecular (CAPM), annexina V, proteína C, proteína
S, trombomodulina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina,
etc. (cuadro 4). Usualmente es adquirida y puede ser
dividido en el síndrome de anticoagulante lúpico y en
el síndrome de anticuerpos anticardiolipina. Estos
síndromes pueden estar asociados con otras
enfermedades, como las enfermedades autoinmunes
Cuadro 3
Incidencia de los estados hipercoagulables
Patología
Incidencia %
·Síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF)
·Resistencia a la Proteína C activada (RPCA)
·Niveles elevados de Factor VIII
·Cáncer
·Síndrome de plaquetas pegajosas
·Deficiencia de la Proteína C (PC)
·Deficiencia de la Proteína S (PS)
·Homocisteinemia
·Protrombina G20210A
·Deficiencia de plasminógeno
·Disfibrinogenemia
·Incremento del inhibidor del activador del plasminógeno
·Deficiencia del activador tisular del plasminógeno
28
25
25
15
14
10
10
10
5-10
2-3
1.5
1-3
1
21
Trombofilia adquirida.
o infecciones, pero son más frecuentemente primarias.
SAAF puede asociarse también con el uso de algunos
medicamentos; fenitoína, quinidina, hidralazina,
fenotiazinas, interferon, cocaína, quinina y la
combinación de pirimetamina y sulfadoxina. Múltiples
mecanismos de trombofilia se han postulado, pero el
mecanismo exacto se desconoce. El riesgo de
trombosis es del 5.5% por año para pacientes
sintomáticos (2).
Cuadro 4
Blancos de los anticuerpos Antifosfolípidos
B2-Glucopproteína I
Protrombina
Proteína C
Proteína S
Trombomodulina
Activador del plasminógeno tisular
Cininógeno de alto peso molecular (CAPM)
Factor XII
Factor VII/ VIIa
Annexina V
Fosfatidilserina
Fosfatidilcolina
El diagnóstico de laboratorio del SAAF está
basado en las pruebas de coagulación para determinar
anticoagulante lúpico y en las pruebas de ELISA para
detectar los anticuerpos anticardiolipina, anti B2-GPI
y anticuerpos antiprotrombina.
El anticoagulante lúpico esta dirigido
directamente contra los fosfolípidos, y debido a su
naturaleza heterogénea es necesario realizar más de
una prueba de coagulación para diagnosticarlos con
certeza. No existe una prueba 100% sensible y
específica y en los últimos 20 años se han propuesto
una serie de pruebas de escrutinio y confirmatorias
para diagnosticar este síndrome.
El anticoagulante lúpico esta dirigido contra los
fosfolípidos los cuales causan una prolongación del
tiempo de protrombina (TP), el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa) o el tiempo
de veneno de víbora de Russell (TVVR). Estos
tiempos de coagulación no corrigen con plasma
normal. Sin embargo, la adición de fosfolípidos corrige
los tiempos alargados. Aún cuando los tiempos se
encuentran prolongados la trombosis es el signo
predominante de este síndrome. El TP y el TTPa no
son suficientemente sensibles como prueba de
escrutinio en el anticoagulante lúpico, por esta razón
el TVVR debe ser usado. La trombosis venosa es
más común que la trombosis arterial en los pacientes
con anticoagulante lúpico (3).
Los criterios diagnósticos se han establecido por
un grupo internacional de expertos. La presencia de
por lo menos un criterio de laboratorio y un criterio
clínico son necesarios para el diagnóstico definitivo.
La trombosis vascular o la morbilidad en el embarazo
son apoyadas por la presencia de anticoagulante
lúpico o anticuerpos anticardiolipina en dos ocasiones
por lo menos con 6 semanas de diferencia, son
necesarias para establecer el diagnóstico. Otros
hallazgos, como las manifestaciones neurológicas,
livedo reticularis y trombocitopenia, pueden apoyar
el diagnóstico de SAAF, pero no están incluidos en el
criterio diagnóstico.
El síndrome de anticuerpos anticardiolipina es
cinco veces más común que el síndrome de
anticoagulante lúpico (4). Los anticuerpos se detectan
por pruebas de ELISA y los anticuerpos IgG e IgM
están asociados con trombosis. Alrededor de 1-7%
de pacientes asintomáticos tienen bajos títulos de estos
anticuerpos (5). Las personas asintomáticas tienen
riesgo de trombosis del 1% por año e incrementa al
6% en pacientes con altos títulos de anticuerpos. En
contraste con el 0.1% por año en la población general.
A diferencia del anticoagulante lúpico, los pacientes
con síndrome de anticuerpos anticardiolipina la
trombosis venosa y arterial tienen la misma proporción
de presentarse (3).
El tratamiento de los pacientes con SAAF con
trombosis es administrar anticoagulación durante 6
meses (5). El fármaco de elección es la heparina de
bajo peso molecular (HBPM). La administración de
anticoagulantes orales debe ser usada y alcanzar INR
de 3-4 (6). Para personas asintomáticas, el tratamiento
con ácido acetilsalicílico puede estar indicado por el
riesgo de trombosis y asi mismo, eliminar otros
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
22
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
factores de riesgo conocidos (embarazo,
anticonceptivos orales, cirugía, etc). Otros tratamientos
como los esteroides, la ciclofosfamida, plasmaféresis
se han utilizado en pacientes severamente sintomáticos.
Cáncer.
El cáncer es la segunda causa más común de
hipercoagulabilidad adquirida. Ocurre del 10-20% de
TVP espontánea. Asimismo, el 15% de los pacientes
con cáncer tienen trombosis clínica y alrededor del
50% tienen trombosis en autopsia (7). Los
mecanismos de trombosis en pacientes con cáncer
pueden ser secundarios al daño endotelial y estasis
venosa. La trombosis ocurre más comúnmente en la
enfermedad maligna avanzada, pero también puede
ser el primer signo del inicio de un cáncer. El primer
episodio de una TVP idiopática tiene de un 10-20%
de probabilidad de presentar cáncer al diagnóstico o
en los siguientes 24 meses, por lo tanto, se recomienda
investigar la presencia de algún carcinoma (1). La
hipercoagulabilidad es especialmente frecuente en
adenocarcinomas productores de mucina, tumores
cerebrales, leucemia mieloide promielocítica y
enfermedades mieloproliferativas. También se ha
asociado con la administración de la quimioterapia.
La trombosis venosa es más común que la
trombosis arterial. La trombosis arterial, cuando se
presenta, generalmente es causada por endocarditis
bacteriana trombótica o coagulación intravascular
diseminada. El 90% de los pacientes con cáncer tienen
anormalidades de la coagulación; incremento de
fibrinógeno, incremento de otros factores de
coagulación, incluyendo el factor tisular, los productos
de degradación de la fibrina y plaquetas (8, 9).
El tratamiento de trombosis es exactamente el
mismo que en pacientes que no tienen cáncer. El
tratamiento contra trombosis debe continuarse de
manera indefinida hasta que el paciente remite del
problema oncológico. Cuando la anticoagulación está
contraindicada, como ocurre en metástasis cerebral
o pericárdica, tumor cerebral primaria o
trombocitopenia grave, se puede colocar un filtro en
la vena cava inferior. Tratamiento a largo plazo puede
ser con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
warfarina. Si el anticoagulante oral falla se debe
cambiar a heparina. Si la heparina falla, un filtro de la
vena cava inferior debe ser colocado. Los agentes
trombolíticos deben usarse únicamente en pacientes
con cáncer quienes tienen buen pronóstico and either
embolismo pulmonar con compromiso hemodinámico
o trombosis ileofemoral severo de menos de 4 días
de duración.
Hiperhomocistinemia.
Hiperhomocistinemia leve a moderada se puede
encontrar en pacientes con alteraciones hereditarias,
adquiridas, o ambas. Los niveles elevados de
homocisteína son factores de riesgo conocidos para
trombosis arterial y venosa y abortos. El incremento
leve-moderado en homocisteína ocurre en el 5-10%
de la población (10). El riesgo relativo de trombosis
es del 2.6 (11).
La elevación en plasma de la homocisteína es
causada por defectos genéticos en las enzimas que
actúan en el metabolismo de la homocisteína como la
deficiencia de cistationina -sintetasa o de la
metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las
deficiencias nutricionales de las vitaminas (folatos,
vitamina B12 y vitamina B6) necesarias para el
metabolismo de la homocisteína pueden promover
hiperhomocistinemia. Las concentraciones
marcadamente elevadas de la homocisteína se han
observado en pacientes con deficiencias nutricionales
del cofactor esencial; la vitamina B12 y el cosustrato
folato (12). Selhub y cols (13) han sugerido que
concentraciones plasmáticas inadecuadas de una o
más vitaminas B son factores que contribuyen en
aproximadamente dos terceras partes de todos los
casos de hiperhomocistinemia. El suplemento de
vitaminas puede normalizar los niveles plasmáticos de
la homocisteína, sin embargo, no se conoce sí al
normalizar los niveles de homocisteína mejorara a
morbi-mortalidad cardiovascular.
Existen otras causas adquiridas que influyen en
la elevación de la homocisteína. La homocisteína
aumenta con elevación de la creatinina, en pacientes
con insuficiencia renal crónica, que disminuye la
homocisteína cuando el paciente se realiza la diálisis
23
Trombofilia adquirida.
(14). Existe hiperhomocistinemia en hipotiroidismo,
anemia perniciosa, en pacientes con cáncer de mama,
ovario y páncreas. Adicionalmente, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda se asocia con aumento
de la homocisteína, que disminuye posterior a la
quimioterapia (15).
Existen medicamentos y toxinas que aumentan
las concentraciones de homocisteína. El metotrexate
y la fenitoína causan depleción de folatos, lo que
produce aumento de la homocisteína (14). La teofilina
aumenta la homocisteína porque interfiere con la
síntesis de la vitamina B6. El tabaquismo también
interfiere con el metabolismo de la vitamina B6 (16),
lo que provoca también aumento de la homocisteína
y es probable que sea un factor de riesgo en los
fumadores para promover aterogénesis.
Existen evidencias experimentales que la
aterotrombosis asociada a hiperhomocistinemia resulta
del daño endotelial, que produce la activación
plaquetaria y formación de trombos. El mecanismo
de daño endotelial no se conoce, existen algunas
evidencias que la homocisteína provoca un daño
oxidativo (14). El daño endotelial in vitro de la
homocisteína es debido a la generación de peróxido
de hidrógeno (14), que expone las células del músculo
liso que promueven la activación de plaquetas y
leucocitos (17). La disfunción endotelial en pacientes
con hiperhomocistinemia provoca aumento del factor
V, disminución de la proteína C. La homocisteína
también inhibe la expresión de la trombomodulina,
induce la expresión del factor tisular y suprime la
expresión del heparan sulfato por el endotelio.
Resistencia a la Proteína C activada Adquirida.
La resistencia a la Proteína C activada (RPCA)
sin la presencia de la mutación del factor V Leiden
puede ser de origen genético o adquirido. El origen
genético de la RPCA en ausencia del factor V Leiden
puede ser secundario a otras mutaciones como el
haplotipo HR2 del factor V y el factor V Cambridge
(18). La RPCa heredada se ha identificado como un
factor de riesgo significativo para trombosis venosa,
pérdida fetal tardía y pre-eclampsia. Recientemente,
el significado potencial de la resistencia en ausencia
de las mutaciones conocidas del gen del factor V se
ha reconocido y se ha acuñado el término de RPCa a
este fenómeno.
La investigación de la RPCa por Dählback y col.
(19) estuvo basada en el efecto de la PCa sobre el
TTPa. Desde entonces esta descripción original y
basada en la prueba de TTPa, no es específica para
la mutación V Leiden. Posteriormente, se han realizado
múltiples estrategias para evaluar más específicamente
la RPCa evaluada por pruebas de coagulación. A
pesar de estas maniobras para mejorar la
especificidad, las técnicas de laboratorio que usan las
pruebas basadas en TTPa permanecen sensibles a una
variedad de causas de RPCa. Así mismo, se ha
demostrado que el grado de resistencia en sujetos
negativos a la mutación V Leiden se relaciona a riesgo
de trombosis venosa, al riesgo de enfermedad
cardiovascular, a la pre-eclampsia, a la presencia de
actividad antifosfolípido, al uso de anticonceptivos
orales en particular a los anticonceptivos de tercera
generación (20).
Entre las causas adquiridas de la RPCA adquirida
las más comunes y mejor establecidas son el embarazo
y el uso de anticonceptivos orales (21, 22). En un
estudio basado en la población de más de 15,000
individuos se demostró que el riesgo de trombosis en
presencia de la RPCA y en ausencia del factor V
Leiden fue casi el doble en comparación con los
individuos que no presentaron la RPCA (23).
Los estudios de laboratorio para evaluar la
presencia de la RPCa y tratar de diferenciar de manera
más específica la probabilidad de presentar la mutación
del factor V, la prueba principal para evaluarla esta la
predilución del plasma del paciente. Esta prueba esta
basada por medio del plasma depletado con factor V
(24). La dilución del factor V permanece como una
prueba altamente específica para la presencia de las
mutaciones del factor V. Esta estrategia excluye
inhibidores y anticoagulantes, pero permanece siendo
insensible a otras influencias protrombóticas (20). En
adición a la prueba original de TTPa, otros métodos
para evaluar la RPCa se han descrito que son sensibles
a una variedad de influencias. En particular, la
evaluación que examina el efecto de la proteína C
activada sobre la generación de trombina del plasma
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
24
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
activado por factor tisular.
Los mecanismos de la RPCa adquirida se ha
asociado con el embarazo el cual produce incremento
del Factor VIII, factor V y disminución de la proteína
S, lo cual provoca la RPCa. Otras causas son el uso
de los anticonceptivos orales principalmente los de
tercera generación. Así mismo, la RPCa también se
ha asociado con los inhibidores lúpicos. La
observación de alta resistencia a la Proteína C se ha
asociado con los anticuerpos anti-B2 glucoprotyeína
I y anticuerpos anticardiolipina, lo cual sugiere que
este efecto no es únicasmente una interferencia in
Vitro con el TTPa. En efecto, los anticuerpos
anticardiolipina pueden inhibidr la acción de la
proteína C sobre el factor Va y una relación dosisrespuesta entre la resistencia relacionada a los
anticuerpos antifosfolípido y trombosis se ha sugerido
(20). Se ha sugerido, que la presencia de la RPCa
adquirida es un factor de riesgo independiente para
enfermedad trombótica.
Deficiencia Adquirida de la Proteína C y Proteína
S.
Deficiencia Adquirida de Proteína C. La proteína
C es una glucoproteína dependiente de la vitamina
K, la proteína C es activada por el complejo
trombina-trombomodulina en presencia de iones
calcio, posteriormente, tiene la capacidad de inactivar
a los cofactores Va y VIIIa. La deficiencia de la
proteína C (PC)se ha asociado con procesos de
consumo intravascular, como la coagulación
intravascular diseminada (CID), púrpura fulminante
adquirida (sepsis, varicela, bacterias), pre-eclampsia
severa, estados postoperatorios, paraproteinemia
IgG (inhibe a la PC). La disminución de la síntesis de
la PC puede ser causada a enfermedad hepatocelular,
tratamiento con anticoagulantes orales, deficiencia de
la vitamina K, tratamiento con L-asparaginasa,
metotrexate, ciclofosfamida, 5-fluoracilo. La uremia
se ha asociado con deficiencia adquirida de la PC,
debido a la presencia del inhibidor de la PC. Otras
asociaciones se incluyen a los pacientes que reciben
trasplante hepático, hemodiálisis, plasmaféresis, niños
recién nacidos de madres diabéticas.
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
Deficiencia Adquirida de Proteína S. La proteína
S al igual que la proteína C son glucoproteínas de
producción hepática y dependientes de la vitamina K.
La proteína S es cofactor de la proteína C para
inactivar los cofactores Va y VIIIa. También se ha
demostrado que directamente se une e inhibe a los
factores Va, VIIIa y Xa. La proteína S se encuentra
libre (40%) y unida al complemento (C4b) en el 60%.
Los niveles de PS pueden disminuir de manera
adquirida por la presencia de condiciones inflamatorias.
(cuadro 5).
Cuadro 5
Condiciones asociadas con deficiencia adquirida de la
Proteína S
Condiciones con incremento de C4BP (reacción de fase
aguda, hormonal)
Embarazo
Anticonceptivos orales
Diabetes mellitus
Inflamación (enfermedad intestinal inflamatoria,
ulceras por estasis)
Lupus Eritematoso Sistémico
Tabaquismo
SIDA
Rechazo de trasplante renal
Nefrosis
Condiciones con disminución de la síntesis (PS, C4BP o
ambas)
Infantes pretermino
Enfermedad hepática
Deficiencia de vitamina K
Anticoagulantes orales
Quimioterapia para cáncer de mama
Condiciones con incremento de la unión celular de la PS
Policitemia Vera
Anemia de células falciformes
Trombocitemia esencial
Deficiencia Adquirida de la Antitrombina III.
La antitrombina III (AT-III) es una proteína
producida en el hígado, que actúa como inhibidor de
las proteasas de serina de la superfamilia de las serpinas.
La deficiencia adquirida de la AT-III principalmente es
causada por la deficiencia de la AT-III, como puede
ocurrir en los pacientes con CID, choque, sepsis,
trombosis aguda, cirugía mayor, pre-eclampsia y
malignidad (cuadro 6). Otras deficiencias, en pacientes
con cirrosis hepática, talasemia, desnutrición y en
25
Trombofilia adquirida.
infantes prematuros. Los niveles bajos de AT-III
después de tratamiento con L-asparaginasa,
Concentrado de complejo protrombínico activado, se
han asociado con trombosis venosas.
Cuadro 6
Deficiencia Adquirida de la Antitrombina-III
Coagulopatía por consumo
CID
Cirugía
Pre-eclampsia
Disfunción hepática
Insuficiencia hepática aguda
Cirrosis
Infantes prematuros
Enfermedad renal
Síndrome nefrótico
Síndrome urémico hemolítico
Malignidad
Leucemia (Promielocítica)
Desnutrición o pérdida gastrointestinal
Reconstrucción vascular (diabetes, edad)
Enfermedad intestinal inflamatoria
Drogas
Anticonceptivos orales
Heparina
L-asparaginasa
Otros
Vasculitis
Infección
Hemodiálisis
Plasmaféresis
Infusión de concentrado de complejo
protrombínico activado
Incremento de Factor VIII, Factor IX, Factor XI
y Fibrinógeno.
Los niveles elevados de factor VIII se han
considerado un factor de riesgo para trombosis
venosa. La prevalencia de los altos niveles de factor
VIII en pacientes con trombosis, varía del 19-25%.
Estos niveles elevados persisten durante algún tiempo,
por lo que confieren un alto riesgo de TVP recurrente.
Altos niveles de factor IX y Factor XI también
presentan un riesgo de trombosis venosa; la
prevalencia es del 20 y 19%, respectivamente. El
incremento del fibrinógeno está asociado con el riesgo
de presentar trombosis venosa, que se estima en 4
veces más con un valor de fibrinógeno mayor de 5g/
L, aún cuando se eliminan otros factores de riesgo
(25). El daño de la fibrinolisis, se ha evidenciado con
la presencia de niveles elevados del inhibidor del
activador del plasminógeno (PAI-1), que se puede
presentar en algunas patologías; en pacientes después
de cirugía de la cadera, generalmente inmediatamente
después de la cirugía. Esta alteración de la fibrinolisis
se presenta por la compresión mecánica, la cual
estimula la fibrinolisis.
Tabaquismo.
El tabaquismo contribuye al desarrollo de
trombosis arterial y aterotrombosis por diferentes
mecanismos. La nicotina y el monóxido de carbono
son los constituyentes principales. La incidencia de
infarto agudo del miocardio es del 53% en los
fumadores y del 11% en los no fumadores (18). La
nicotina produce daño endotelial, lo cual produce
depósito de plaquetas, liberación de factores de
crecimiento derivado de plaquetas e hiperplasia de la
media, así mismo, la nicotina produce un incremento
en los niveles de ácidos grasos libres circulantes. El
monóxido de carbono incrementa la permeabilidad
del endotelio, el cual produce un aumento en el
depósito de lípidos en la media, con la formación de
ateromas. Por otro lado, el tabaquismo produce
reducción en la síntesis de prostaciclina, un potente
vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria,
adicionalmente, produce un incremento en la
viscosidad de la sangre, incremento en los factores
de coagulación y aumento en la actividad plaquetaria
(26-28).
Trombocitopenia inducida por heparina.
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
ocurre del 2-3% de los pacientes en tratamiento con
heparina (27). Los pacientes con TIH presentan
anticuerpos anti-plaquetas asociados a heparina, lo
que produce activación y agregación plaquetaria y
trombosis, es muy poco común que se presente
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
26
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
hemorragia. Los anticuerpos también producen
activación endotelial, lo que contribuye también al
desarrollo de trombosis. La formación de anticuerpos
es independiente de la edad del paciente, del sexo,
de la ruta de administración y dosis de la heparina.
Los anticuerpos se producen entre el día 5 y 8 de
haber iniciado la primera exposición de heparina y
puede recurrir durante el primer día de la reexposición de la heparina. Las manifestaciones clínicas
incluyen, una caída en la cuenta de plaquetas, un
incremento en la resistencia de la anticoagulación con
heparina o nuevos eventos trombóticos, raramente
hemorragia. Se debe de realizar la presencia de
anticuerpos anti-plaquetas asociados con heparina. Sí
los anticuerpos están presentes, en el futuro, el paciente
no debe de recibir ninguna forma de tratamiento con
la heparina a la que fue sensible.
Trombosis inducida por Warfarina.
Una de las complicaciones más importantes del
tratamiento con anticoagulantes orales es la necrosis
cutánea inducida por warfarina, que se manifiesta con
trombosis y hemorragia de las vénulas y capilares
dentro de la grasa subcutánea y en piel. La warfarina
inhibe la acción de la vitamina K en el hígado, que
produce la disminución funcional de los factores K
dependientes; factor II, VII, IX y X y las proteínas
reguladoras; proteína C y proteína S. La proteína C y
el factor VII tienen una vida media corta (menos de 6
horas) y disminuyen rápidamente al iniciar tratamiento
con warfarina. El resto de los factores vitamino K
dependientes tienen vida media más larga y el
tratamiento terapéutico de la anticoagulación con
warfarina requiere de tres a cuatro días. Sin embargo,
la deficiencia inducida de la proteína C (un
anticoagulante que inhibe la activación de los
cofactores Va y VIIIa) induce un estado
hipercoagulable durante los primeros 2 a 3 días del
tratamiento con warfarina. Se recomienda que los
pacientes con factores de riesgo para trombosis,
especialmente aquellos con deficiencia de proteína C
y S, o los pacientes quienes han presentado
previamente necrosis cutánea inducida por warfarina
deben ser protegidos con heparina los primeros 2 a 4
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
días de tratamiento con warfarina (27).
Embarazo.
Mujeres embarazadas, particularmente en el
puerperio tienen riesgo de presentar trombosis.
Durante el embarazo, hay un aumento en los factores
de la coagulación; factor I, VII, VIII, IX, X, XI y
XII, aumento de la cuenta de plaquetas, disminución
de la proteína S y antitrombina III. El sistema
fibrinolítico puede estar inhibido por incremento en
los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno
tipo I (PAI-1) e inhibidor tipo-2 (PAI-2), ambos son
producidos por la placenta. Estos eventos contribuyen
a un incremento de 5 veces mayor el riesgo durante el
embarazo, asociado a la estasis venosa producida por
el embarazo, ya que el útero comprime las venas de
los miembros pélvicos. Durante el periodo previo al
parto este riesgo de trombosis aumenta 20 veces más
(27). Los sistemas de coagulación y fibrinolisis retornan
a la normalidad 2 meses después del parto.
Actualmente, el riesgo de trombosis en la mujer
embarazada incrementa por alteraciones hereditarias.
Por ejemplo, deficiencia de antitrombina-III, proteína
C y la presencia de la mutación V Leiden (29). Se ha
demostrado, que el 52% de las mujeres embarazadas
con trombosis tuvieron síndromes hipercoagulables
hereditarios; RPCA (mutación V Leiden), el gene de
protrombina G20210A, deficiencia de antitrombinaIII, deficiencia de proteína C y ptoteína S, y aumento
de la hiperhomocisteína (30).
El tratamiento de elección para mujer
embarazada con trombosis es la heparina porque no
cruza la barrera placentaria. La warfarina es un
anticoagulante que cruza la placenta, es teratogénico
y se asocia con hemorragia en el feto.
Anticonceptivos Orales.
Las mujeres que usan anticonceptivos orales
(AO) tienen riesgo importante de presentar
tromboembolismo. Los estrógenos se han asociado
con un riesgo 2 a 11 veces mayor de tener trombosis
venosa (27, 31). Adicionalmente, también pueden
tener mayor riesgo de trombosis coronaria y trombosis
arterial cerebral. Las trombosis son directamente
27
Trombofilia adquirida.
proporcionales a las dosis de anticonceptivos orales.
Los estrógenos están asociados con disminución de
la antitrombina-III y la proteína S, incremento de los
niveles de los factores VII y X, también se ha asociado
con la disminución en los niveles de trombmodulina,
lo que conduce a una disminución en la activación de
la proteína C (32). Las mujeres quienes usan AO de
tercera generación, tienen mayor riesgo de trombosis
venosa (2.6 veces comparado con los AO de primera
generación y 9.1 veces cuando se compara con
mujeres que no toman AO) (33, 34).
Obesidad.
La prevalencia de obesidad ha incrementado de
manera importante, en Estados Unidos 1 de cada 4
personas son obesas y en México 1 de cada 6. La
obesidad esta asociada con un incremento en el riesgo
de trombosis cardiovascular, sin embargo, los
mecanismos no son completamente entendidos. La
obesidad esta asociada con un incremento de la
ateroesclerosis en la autopsia. En el estudio
Framingham (35), fueron estudiados 3,230 sujetos y
se evaluaron de manera prospectiva la presencia de
enfermedad cardiovascular. La obesidad fue evaluada
por medio del índice de masa corporal y la proporción
de cintura-cadera. El índice de la masa corporal en
los hombres estuvo directamente asociado con los
niveles de fibrinógeno, factor VII, PAI-1 y t-PA, y en
las mujeres con los niveles del factor de von Willebrand
y viscosidad de la sangre. La asociación entre el
incremento del índice de la masa corporal y la
proporción cintura-cadera con los factores
pretrombóticos (incremento del fibrinógeno, factor
VII, factor de von Willebrand y viscosidad) y daño
de la fibrinolisis es un factor de riesgo para trombosis.
Dieta.
La dieta es uno de los factores ambientales que
influyen en la trombosis y hemostasia. Los
macronutrientes, micronutrientes y otros componentes
bioactivos pueden predisponer a la trombosis. El tipo
y cantidad de grasas en la comida han demostrado
que alteran la producción de tromboxano A2 (TXA2)
y la agregación plaquetaria, el tiempo de hemorragia,
factor VII, fibrinógeno, activador tisular del
plasminógeno (t-PA) e inhibidor del activador del
plasminógeno 1 (PAI-1). Los ácidos grasos con
cadenas n-3 reducen la tendencia a la formación de
trombos y el riesgo de enfermedad cardio-vascular.
Otras grasas poli-insaturadas y monoinsaturadas
tienen propiedades anti-trombóticas. La dieta
hipercalórica y aquellas con altas cantidades de
carbohidratos están asociadas con elevaciones del
PAI-1. El consumo moderado de alcohol esta
asociado con disminución de la agregación plaquetaria.
Dietas bajas en folatos, vitamina B12 y vitamina B6
predisponen hiperhomocistinemia y los suplementos
de estos disminuyen la enfermedad vascular. En un
número limitado de estudios clínicos y de laboratorio,
la vitamina E se ha demostrado que disminuye la
agregación plaquetaria y las concentraciones de PAI1. los flavonoides y los isoflavones inhiben la
agregación plaquetaria a concentraciones
farmacológicas. El estado nutricional frecuentemente
disminuye con la edad y puede exacerbar el riesgo de
por sí alto para presentar trombosis (36).
Alcohol.
Las bebidas alcohólicas son consumidas
ampliamente en todo el mundo y se ha considerado
una relación entre el consumo de alcohol y el desarrollo
de enfermedad cerebral vascular (EVC). En las últimas
décadas se ha estudiado el papel del alcohol como
factor de riesgo de trombosis y como factor protector
para la enfermedad vascular cerebral (37). El gran
consumo de alcohol se ha asociado con EVC (38),
isquemia cerebral (38, 39) y EVC hemorrágico (38,
39), otros autores han encontrado que el consumo
moderado de alcohol es positivamente relacionado al
riesgo de EVC (37, 40). En un estudio de meta-análisis
para evaluar sí realmente el alcohol es un factor de
riesgo de EVC, en este estudio, se observó que el
consumo moderado de alcohol esta asociado con una
reducción del riesgo relativo de EVC total e isquémico,
mientras que el alto consumo de alcohol esta asociado
con un incremento del riesgo relativo de EVC total,
isquémico y hemorrágico (37).
La asociación entre el consumo de alcohol y la
EVC involucra varios mecanismos; hipertensión arterial
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
28
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
inducida por alcohol, cardiomiopatías, enfermedades
de la coagulación y la reducción en el flujo sanguíneo
(41, 42). Una explicación de la reducción del riesgo
de infarto cerebral con el consumo moderado de
alcohol es que el alcohol incrementa los niveles de
colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y
disminuye la agregación plaquetaria y la actividad
fibrinolítica (42, 43). Existen estudios los cuales han
observado un efecto protector con el consumo
moderado de alcohol en la enfermedad cardiaca
coronaria (44). El alcohol tiene efectos
anticoagulantes, lo cual es de beneficio porque
disminuyen los riesgos de infarto, pero puede
incrementar el riesgo de EVC hemorrágico.
Edad.
El riesgo de trombosis aumenta con la edad. La
trombosis es una enfermedad que afecta a jóvenes y
a viejos. Las manifestaciones tromboembólicas
raramente se presentan antes de la pubertad y después
de esta edad la incidencia incrementa anualmente. La
incidencia anual de TVP es 1:10,000 jóvenes (antes
de los 40 años) y 1:1,000 en los viejos (mayores de
75 años) (45). La forma más común de trombosis
antes de los 40 años de edad es la venosa, después
de esta edad la incidencia de infarto agudo del
miocardio (IAM) incrementa rápidamente y es la
forma más común de trombosis, (cuadro 7).
Aproximadamente, el 80% de los infartos al miocardio
mortales ocurren en la tercera edad (46).
Cuadro 7
Incidencia de la trombosis por grupos de edad
(Incidencia/100,000 por año)
Edad
IAM
TEV
<40 años
>40 años
19.4
175.6
60
74.2
IAM; Infarto Agudo al Miocardio, TEV;
tromboembolismo venoso.
La incidencia de embolismo pulmonar incrementa
de 120:100,000 personas por año en el grupo de edad
de 65 a 69 años y >700: 100,000 sujetos por año en
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
el grupo de 85 años (47).
Existen alteraciones en las proteínas del sistema
de coagulación que son afectadas con la edad. El
fibrinógeno incrementa con la edad (48) que
correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular, aunque algunos estudios han sugerido
que el valor predictivo de los niveles elevados de este
factor puede disminuir con la edad (46). Los niveles
elevados del fibrinógeno pueden simplemente ser un
marcador de un estado inflamatorio y no contribuir
directamente al riesgo de trombosis. El factor V
incrementa con la edad, se estima que el aumento es
de 0.6% por año. El factor VIII que también es un
reactante de fase aguda, incrementa con la edad,
diabetes, raza negra y en mujeres. Los niveles >150
UI/dL de factor VIII, el OR se estima en 4.8 para
trombosis venosa (47). El Northwick Hearth study
informó que el factor VII es un factor de riesgo
independiente para eventos cardiovasculares. En
contraste con el Cardiovascular Hearth study no
encontró asociación significativa entre el factor VII y
eventos cardiovasculares (46). Otros factores que se
modifican son el factor IX que aumenta con la edad y
el factor XIII. Los marcadores pre-trombóticos
también se modifican con la edad. El fragmento 1+2,
complejo trombina-antitrombina (TAT), los
fibrinopéptidos A y B aumentan con la edad. La
presencia de los fibrinopéptidos A y B correlacionan
con el incremento de fibrinógeno. Así mismo, se han
encontrado elevación del factor VIIa y los dímerosD.
No existe una asociación entre la edad y los
niveles plasmáticos de antitrombina, proteína C,
proteína S y el inhibidor de la vía del factor tisular
(IVFT), como se observó en un estudio de pacientes
mayores de 65 años de edad (49).
El sistema fibrinolítico se modifica con la edad.
El PAI-1 aumenta con la edad y también con la
diabetes y puede inducir hipercoagulabilidad en el
viejo, especialmente en los obesos, en los cuales el
tejido adiposo induce la producción del PAI-1. El
complejo plasmina-antiplasmina (PAP) incrementa con
la edad y correlaciona con los marcadores de
actividad de la trombina y ateroesclerosis subclínica.
29
Trombofilia adquirida.
Los dímeros-D y el PAP son valores predictivos de
eventos vasculares futuros en la población de viejos,
pero el PAI-1 no lo es porque PAI-1 inhibe la
generación de plasmina. El inhibidor de la fibrinolisis
activado por trombina (TAFI) se activa por medio de
la trombina formando el TAFIa, el cual inhibe la
fibrinolisis. Se ha reportado, que el TAFI incrementa
con la edad en los hombres entre 40-49 años y a los
50-60 años en la mujer (47).
En relación a las pruebas de la función
plaquetaria, se ha reportado con la edad una
disminución en el tiempo de sangrado, incremento en
los niveles de la beta-trombglobulina (β.TG) y el factor
4-plaquetario (PF4). Las plaquetas con la edad son
menos susceptibles a la inhibición de la prostaciclina
por disminución en los receptores. El Factor de von
Willebrand (FvW) aumenta la interacción de las
plaquetas con el daño endotelial y los niveles del FvW
aumenta con la edad (47).
Trombosis Adquirida en los pacientes pediátricos
La trombosis venosa profunda (TVP) ocurre en
niños predominantemente por complicaciones
secundarias de enfermedades concomitantes, como
el cáncer, la enfermedad congénita cardiaca, los
prematuros, las infecciones y otros (50). El principal
factor de riesgo en la población pediátrica con TVP
en más de dos terceras partes de los pacientes es la
presencia de catéter venoso central (CVC) el cual es
empleado para el tratamiento de una enfermedad
primaria (51). Los mecanismos patogénicos de la TVP
relacionada al CVC es la presencia de superficies
extrañas dentro del lumen vascular, obstrucción del
flujo venoso, traumatismo en la pared vascular en el
sitio de la inserción del CVC, daño endotelial por el
catéter o por los líquidos que se administran. En un
estudio reciente (52), se identificaron los factores de
riesgo que se asocian con la TVP y la colocación del
CVC, estos autores observaron, en un estudio de
cohorte prospectivo que los CVC que se colocan en
el lado izquierdo del cuerpo, en la vena subclavia y
por vía percutánea están asociados con un mayor
riesgo de trombosis. Otras causas de enfermedades
en el niño que se asocian a trombosis venosa profunda
(cuadro 8).
Cuadro 8
Enfermedades asociadas con trombosis venosa
profunda en el niño.
Catéter venoso central
Malignidad (especialmente asociado con
L-asparaginasa)
Enfermedad cardiaca congénita
Infección
Posterior a cirugía mayor
Deshidratación
Anticoagulante lúpico
Enfermedad hepática
Síndrome nefrótico
Enfermedad intestinal inflamatoria
Insuficiencia renal crónica
Anemia de células falciformes
Talasemia
Después de la administración de Concentrado de
Complejo Protrombínico
Desnutrición
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN).
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
es una enfermedad adquirida de la médula ósea. Se
caracteriza por hemólisis causada por la activación
del complemento, con falla medular y predisposición
a desarrollar trombos (53). No existe una asociación
entre las crisis hemolíticas y las trombóticas, sin
embargo, por estudios in vitro, los eritrocitos
promueven la actividad de la protrombinasa,
probablemente producida por lisis celular inducida por
el complemento que circula e inducen trombosis.
Adicionalmente, los monocitos tienen defectos en sus
receptores para la urocinasa produciendo una
capacidad fibrinolítica disminuida (54). Las plaquetas
de los pacientes con HPN son extremadamente
sensibles a ciertos agentes agregantes, lo que produce
hiperactividad plaquetaria. Al igual que otras
patologías, no se debe de excluir que los eventos
trombóticos en estos pacientes pueden estar
relacionados a otros factores de riesgo, alteraciones
hereditarias, etc.
Por razones poco conocidas, los pacientes con
HPN presentan trombosis venosa en sitios poco
comunes incluyendo trombosis cerebral, mesentérica,
esplénica, portal, hepática o en venas renales, así como
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
30
S Quintana-González, C Martínez-Murillo.
en vena cava inferior (53, 55, 56). Hay reportes de
púrpura fulminante, sin embargo, la trombosis arterial
es poco común (56).
Síndromes Mieloproliferativos e hiperviscosidad.
Los síndromes mieloproliferativos son un grupo
de enfermedades caracterizadas por proliferación
clonal de los progenitores de la médula ósea, los cuales
tienen una predisposición variable para trombosis y
hemorragia (57). La trombocitemia esencial y la
policitemia vera son las entidades que se asocian a
trombosis arterial o venosa (58). Los eventos
trombóticos en los pacientes con síndromes
mieloproliferativos son generalmente causados por las
plaquetas más que por alteraciones en las proteínas
de la coagulación o la fibrinolisis. Adicionalmente, se
han observado cantidades excesivas del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas. En los pacientes
con policitemia vera que presentan eritrocitosis,
producen un incremento en la viscosidad de la sangre
con un mayor riesgo de trombosis. La eritrocitosis
puede incrementar la reactividad plaquetaria e
interacciones de las plaquetas con la pared vascular.
La edad del paciente, una historia previa de
tromboembolismo, y la presencia de otras
enfermedades vasculares incrementan el riesgo de
trombosis en estos pacientes.
Por otro lado, un hematocrito elevado se ha
asociado con un alto riesgo de trombosis o embolismo.
Existen reportes de pacientes con policitemia vera y
pseudopolicitemia que confirman la relación entre los
niveles altos de hematocrito y la incidencia de
trombosis (59, 60).
El estudio Framingham (61) estableció una
relación positiva entre el valor del hematocrito y el
riesgo de infarto cerebral y en un estudio prospectivo
de cifras de hematocrito mayor del 51% se encontró
que la cifra de hematocrito es un factor de riesgo
independiente para enfermedad vascular cerebral tipo
trombótico (62). En la enfermedad congénita cardiaca
cianógena, las cifras de hematocrito por arriba del
80% se han encontrado que correlacionan con infarto
cerebral y pulmonar, así mismo, la trombosis venosa
cerebral correlaciona con los niveles de hematocrito
(63).
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
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Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
35
El concepto de trombofilia multifactorial: el caso de México.
Guillermo J. Ruiz-Argüelles1, Patricia Valdés-Tapia2, Guillermo J. Ruiz-Delgado3.
1
Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, 2Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla,
Puebla. 3Hospital Médica Sur, Ciudad de México, México.
RESUMEN.
En un período de 36 meses estudiamos de
manera prospectiva a 46 pacientes mestizos mexicanos
con algún marcador clínico de trombofilia.
Investigamos el fenotipo de la resistencia a la proteína
C activada, el fenotipo del síndrome de las plaquetas
“pegajosas” (SPP), la actividad de las proteínas C y
S de la coagulación, de antitrombina III, plasminógeno,
activador del plasminógeno, actividad del inhibidor del
activador del plasminógeno, isotipos IgG e IgM de
anticuerpos anti-fosfolípido, niveles de homocisteína,
mutaciones Leiden, Cambridge, Hong Kong y
Liverpool del gen del factor V, mutación 677 C->T
del gen de la MTHFR y el polimorfismo G20210 de
la región no traducida del gen de la protrombina. De
los 46 pacientes consecutivos incluídos en el estudio,
12 (26%) fueron hombres; la edad media fue de 38
años (10-63). Sólo en 4 sujetos (9%) no se encontró
ninguna alteración. En 22 pacientes se encontró SPP,
en 11 fenotipo de RPCa, en 5 mutación tipo Leiden
del FV, en 7 mutación del gen de la protrombina, en
29 mutación del gen de la MTHFR, en 11 AAF, en 4
deficiencia de PS, en 6 deficiencia de PC y en uno
deficiencia de AT-III. Sólo en 8 de los 41 pacientes
quienes tuvieron algún hallazgo anormal se encontró
sólo una anormalidad ya que en los restantes 33 (81%)
se encontraron 2 a 5 alteraciones coexistentes. Se
concluye que la mayoría de los pacientes mestizos
Mexicanos con marcadores de trombofilia primaria
se encuentran más de una alteración en los mecanismos
antitrombóticos naturales, lo que sugiere que en ellos
la trombofilia es multifactorial.
INTRODUCCIÓN.
Existen evidencias clínicas y experimentales de
que algunos cambios en la hemostasia pueden llevar a
un estado hipercoagulable o trombogénico en la
circulación fomentando la formación de trombos (14). En los últimos años nos hemos interesado en
analizar las características en el sistema hemostático
de los mestizos mexicanos con trombofilia y hemos
encontrado diferentes anormalidades en varios de los
mecanismos anti-trombóticos naturales (1-4). En un
esfuerzo por identificar las causas de la trombofilia de
los mestizos mexicanos, hemos evaluado de manera
prospectiva varias condiciones de trombofilia en un
grupo de 46 pacientes mestizos mexicanos
trombofílicos en quienes encontramos que en 42 (91%)
se encontró un resultado anormal que en la mayoría
de los casos (88%) coexistió con otras anormalidades
trombofílicas, lo que apoya la idea de que en la
mayoría de los casos la trombofilia de los mestizos
mexicanos es multifactorial (4-9).
Solicitud de reimpresos: Dr. Guillermo J. Ruiz-Argüelles, Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Díaz Ordaz 808, Col.
Anzures. Puebla 72530, Pue., México.
Tel: 01 222 243 8100 Fax: 01 (52) 222 243 8428 E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
36
GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado.
MATERIAL Y MÉTODOS.
a) Pacientes:
En un periodo de 36 meses estudiamos a
pacientes mestizos mexicanos referidos a nuestra clínica
por médicos de diferentes partes del país; todos ellos
tenían por lo menos uno de los siguientes marcadores
clínicos asociados con un estado hipercoagulable
primario (1,10):
1) Trombosis antes de los 40 años,
2) Historia familiar de trombosis,
3) Trombosis recurrente sin la presencia de un factor
precipitante aparente,
4) Trombosis en sitios anatómicos inusuales y
5) Resistencia a la terapia antitrombótica
convencional.
Los individuos con enfermedades malignas,
embarazo, puerperio, anticonceptivos orales u otras
condiciones asociadas con trombofilia secundaria,
fueron excluidos del estudio.
de epinefrina (11,1.1, y 0.55 uM) (concentración final
en la cubeta con PRP). La concentración máxima fue
expresada en 100%. SE estudiaron controles
normales para cada caso. Los resultados anormales
para la agregación plaquetaria con las tres
concentraciones de ADP (2.34, 1.17 y 0.58 uM)
fueron por arriba de 55, 36 y 12% respectivamente,
en tanto que para epinefrina (11,1.1 y 0.55 uM) fueron
por arriba de 80, 27 y 20 % también respectivamente
(4).
b) Métodos analíticos:
1) Evaluación del síndrome de las plaquetas
pegajosas (SPP): Se usó el método descrito por
Mammen: la sangre se obtiene entre las 8:30 y 10:30
am por venopunción usando una aguja de mariposa
del No. 19 o 21, después de la venopunción el
torniquete fue retirado y descartando los primeros 5
ml, entonces se aspiraron 18 ml de sangre en una
jeringa de 20 ml conteniendo 2 ml de solución de
citrato de sodio al 3.8%: La sangre anticoagulada fue
centrifugada 10 min a 100g a temperatura ambiente
para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP). Para
obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP) se
centrífuga el resto de sangre anticoagulada 10 min. a
2000g. Para la agregación el PRP se ajusta a 200 x
109/L plaquetas con PPP. La agregación plaquetaria
fue medida en un agregómetro (Chrono Log
Corporation, Havertown, PA, U.S.A) empleando la
técnica original de Born y Cross (12). Los cambios
en la densidad óptica se registraron en un Chrono Log
(modelo 703). La temperatura debe de estar a 37o C
, con rotación del imán constante a 1000 rpm. La
agregación fue inducida por tres concentraciones de
ADP (2.34, 1.17 y 0.58 uM) y tres concentraciones
3) Las mutaciones del gen del factor V: Se
analizaron por la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) y en combinación con polimorfismo del tamaño
de fragmentos de restricción (RFLP). Para la detección
de la mutación Leiden del FV (R-506-Q) se utilizaron
dos iniciadores del exon 10 del factor V de acuerdo a
Zöller y Dahlbäck (14). El producto de amplificación
es sujeto a una digestión con una edonucleasa de
restricción, con la enzima Mnl I. El patrón de restrición
producido se analiza por electroforesis en gel de
poliacrilamida al 4.5%.
Para la detección del haplotipo HR2 del factor
V, se amplificó el exón 13 con un par de iniciadores
según Lunghi et al (15). Se identifica el haplotipo por
la detección del polimorfismo H1299R en el exón 13.
La mutación afecta un sitio de restricción de la enzima
Rsa I. Por medio de una digestión con esta enzima y
mediante un corrimiento electroforético se pueden
distinguir el los 3 diferentes genotipos R1/R1, el estado
heterocigoto R1/R2 y el genotipo R2/R2.
Para la detección de la mutación Cambridge
(R306T) del gen del factor V, se amplificó con dos
iniciadores el exón 7 del gen del factor V (16, 17). La
mutación afecta un sitio de restricción de la enzima
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
2) El fenotipo de la resistencia a la proteína C
activada, la actividad funcional y el antígeno de la
proteínas C, proteína S, antitrombina III,
plasminógeno, actividad del activador tisular del
plasminógeno, inhibidor del activador del
plasminógeno, anticuerpos antifosfolipido isotipos
tanto IgG como IgM se buscaron como se ha descrito
previamente (1-4).
37
Trombofilia multifactorial: el caso de México.
BstN I. Por lo tanto, después de la amplificación la
mutación fue identificada por análisis de restricción
con la enzima BstN I.
Para investigar la mutación Hong Kong del factor
V (R306G) se amplificó utilizando también el par de
iniciadores del exón 7 del factor V (17). Después el
producto amplificado se digirió con la enzima de
restricción Hpa II de acuerdo con Chan et al (17)
para identificar los distintos genotipos posibles.
La detección de la mutación Liverpool del factor
V (I359T) se detecta amplificando el exón 8 del gen
del factor V según Mumford et al. (18). El producto
de amplificación obtenido fue digerido con la enzima
Bsr I. Y detectado por corrimiento electroforético.
4) La mutación 667 C->T en la 5,10 metilen
tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se detectó según
Kluijtmans et al. (19). Para determinar el genotipo,
la amplificación se sometió a un análisis de restricción
usando la enzima HInf I.
5) El polimorfismo G20210A se detectó según
Poort et al. (20) utilizando dos iniciadores, de los
cuales uno introduce una segunda mutación que junto
con la mutación 20210G->A produce un sitio de
restricción para Hind III. Por medio de una digestión
con esta enzima mencionada, se pueden identificar los
distintos genotipos mediante un corrimiento
electroforético.
RESULTADOS.
De los 46 pacientes consecutivos que se
incluyeron en el estudio, sólo 12 (26%) fueron
hombres. La mediana de edad fue de 38 años (el
rango de edad es de 10 a 63 años). El cuadro 1
muestra los datos de los pacientes. Sólo en 4
individuos 9%, no encontramos ninguna anormalidad.
En 5 de los 42 pacientes con resultados anormales
(12%) se encontró sólo una anormalidad, en tanto
que en el resto (88%) se identificaron entre 2 y 5
anormalidades. Identificamos en 22 pacientes (48%)
el SPP, en 11 (24%) el fenotipo de la RPCa, en 5
(11%) la mutación Leiden del gen del factor V, en 7
(15%) la mutación del gen de la protrombina, en 32
(69%) la mutación del gen MTHFR, en 11(24%)
anticuerpos antifosfolipidos, en 4 (9%) deficiencia de
PS, en 6 (13%) deficiencia de PC y en uno sólo
deficiencia de ATIII. El haplotipo HR2 fue identificado
en 11 individuos (24%) y un paciente mostró la
mutación Hong Kong del gen del factor V.
De los 32 individuos con la mutación del gen
MTHFR, 23 fueron heterocigotos (CT) para la
mutación y 9 fueron homocigotos (TT). En orden
decreciente de frecuencia, se encontró el SPP en el
48% de los sujetos, identificándose 12 casos para el
tipo I, 4 para el tipo II y 6 para el tipo III. De los 11
pacientes con fenotipo de RPCa, 5 mostraron la
mutación Leiden y de los demás, 5 mostraron la
mutación 677 del gen de la MTHFR, 2 tuvieron
anticuerpos antifosfolipido y uno mostró la mutación
del gen factor II. El paciente con la mutación Hong
Kong del gen del factor V no presentó el fenotipo a la
RPCa. Dentro del grupo de los 11 individuos quienes
tuvieron el haplotipo HR2 del factor V, solamente 3
mostraron el fenotipo a la RPCa.
DISCUSIÓN.
En este estudio prospectivo se hacen avances
en la compresión de la trombofilia de los mestizos
mexicanos: Sólo en el 9% de los pacientes con algún
marcador clínico de trombofilia no encontramos alguna
alteración, lo que indica que en la mayoría,
Cuadro 1
Hallazgos asociados con trombofilia en un grupo de 46
mestizos mexicanos con un marcador clínico de trombofilia
primaria. Las cifras encontradas en mestizos mexicanos
normales se incluyen para propósitos de comparación.
Condición
n
(%) % en sanos
Mutación del gen MTHFR
Síndrome de plaquetas pegajosas
Fenotipo RPCa
Anti-fosfolípidos
Haplotipo HR2 del gen FV
Mutación del gen protrombina
Deficiencia de proteína C
Mutación Leiden del gen FV
Deficiencia de proteína S
Deficiencia de AT-III
Mutación Hong Kong del gen FV
32
22
11
11
11
7
6
5
4
1
1
(69)
(48)
(24)
(24)
(24)
(15)
(13)
(11)
(9)
(2)
(2)
78
0
2
3
18
0
0
0.7
0
0
0
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
38
GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado.
Cuadro 2
Datos principales de los 46 pacientes mestizos mexicanos trombofílicos estudiados.
#
Sexo
Edad
SPP
RPCa
FV 1691
PT-20210 MTHFR-677 AAF
Otros
1
F
24
Tipo II
N
GG
GG
CC
+
2
F
49
Tipo III
N
GG
GG
CC
3
F
10
No
N
GG
GG
CC
PS / HR2
4
F
63
Tipo III
N
GG
GG
CT
PC / HR2
5
F
37
No
N
GG
GA
TT
6
F
25
No
N
GG
GG
CT
+
7
F
27
Tipo II
N
GG
GG
CT
8
F
45
Tipo III
N
GG
GG
TT
9
F
29
No
A
GG
GA
TT
10
M
44
No
A
GA
GG
TT
HR2
11
F
53
Tipo I
N
GG
GG
CT
12
F
18
No
A
GA
GG
CC
13
M
38
No
N
GG
GG
CT
HR2
14
F
34
Tipo I
A
GG
AA
TT
15
F
29
Tipo I
N
GG
GG
CT
16
M
31
No
N
GG
GG
CC
HR2
17
M
48
No
N
GG
GG
CT
HR2
18
F
39
Tipo I
N
GG
GG
TT
19
F
28
Tipo II
N
GG
GG
CT
HR2
20
M
56
No
A
GA
GG
CC
PC / HR2
21
F
24
No
N
GG
GG
CT
22
F
34
No
N
GG
GG
CT
23
F
45
Tipo I
A
GA
GG
CC
24
M
44
Tipo II
N
GG
GG
CT
25
F
33
No
N
GG
GG
CT
PS
26
F
31
No
A
GG
GG
CT
+
27
F
38
Tipo III
N
GG
GA
CT
+
28
F
25
Tipo I
N
GG
GG
TT
+
HR2
29
F
36
Tipo III
N
GG
GG
CC
+
30
F
51
Tipo III
A
GG
GG
CT
31
M
24
Tipo I
N
GG
GG
CT
32
F
35
No
N
GG
GG
CC
33
M
43
Tipo I
N
GG
GA
CT
+
PS
34
F
19
No
N
GG
GG
CT
+
PC
35
F
39
No
N
GG
GG
CC
+
36
M
62
No
A
GA
GG
CC
HR2
37
M
56
Tipo I
N
GG
GG
TT
PC
38
F
59
No
A
GG
GG
CT
39
F
61
Tipo I
N
GG
GA
CT
PC / Hong Kong
40
F
36
No
N
GG
GG
CC
41
F
54
No
N
GG
GG
CC
42
F
58
Tipo I
N
GG
GG
CT
PC
43
F
50
No
N
GG
GG
CC
44
M
59
No
N
GG
GG
TT
+
HR2
45
F
45
No
A
GG
GG
CT
+
46
M
52
Tipo I
N
GG
GA
CT
ATIII / PS
F = femenino; M = masculino; SPP = síndrome de las plaquetas pegajosas; RPCa = fenotipo de la resistencia a la proteína
C activada; FV = factor V; PT = protrombina; MTHFR = metilen-tetra-hidrofolato-reductasa, AAF = anticuerpos antifosfolípido. N = normal; A = anormal; PC = deficiencia de proteína C; PS = deficiencia de proteína S; AT-III = deficiencia de
antitrombina III; HR2 = haplotipo HR2 del gen del factor V; Hong Kong = mutación tipo Hong Kong del gen del factor V.
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
39
Trombofilia multifactorial: el caso de México.
específicamente el 91% de los casos, sí encontramos
alguna alteración asociada con trombofilia. Por otro
lado, encontramos que en la mayoría de los casos
(88%) en que se encontró alguna anormalidad, se
encontraron dos o más condiciones trombofílicas
coexistentes.
La hetero u homocigosidad para la mutación
C677T del gen de la MTHFR se ha asociado o no, a
trombofilia (1-4, 21) y parece cada vez más claro
quecesdta mutación per se es insuficiente para explicar
la trombofilia, a menos que se asocie con otras
condiciones trombofílicas (1-4, 21). En este estudio
hemos confirmado que las mutaciones de ese gen son
muy frecuentes en mestizos mexicanos (1-4). En
estudios previos también hemos encontrado que el
SPP es un hallazgo frecuente en mexicanos; en este
estudio lo encontramos en el 48% de los pacientes,
cifra similar a las encontradas previamente (4, 20, 21).
El fenotipo RPCa se ha encontrado hasta en el 40%
de los mestizos mexicanos trombofílicos (1-3); sin
embargo, la mayoría de los casos de fenotipo de
RPCa en México no están asociados a la mutación
tipo Leiden del gen del factor V (1-3). En un trabajo
previo, señalamos que deberían buscarse otras
mutaciones del gen el factor V en mestizos mexicanos
trombofílicos, además de la mutación tipo Leiden. En
un estudio previo, además de buscar las mutaciones
Leiden, Cambridge, Hong Kong y Liverpool del gen
del factor V, investigamos el haplotipo HR2 del mismo
gen, y encontramos que ninguna de estas mutaciones
genéticas se asoció al fenotipo de RPCa en mestizos
mexicanos trombofílicos (24). Nuestros hallazgos en
este nuevo estudio también confirman otras
observaciones previas hechas en mestizos mexicanos
con trombofilia como son la prevalencia baja de la
mutación tipo Leiden del gen del factor V, la
prevalencia alta de la mutación 20210 del gen de la
protrombina y las prevalencias bajas de las deficiencias
de proteína C, proteína S y antitrombina III,
distribuciones diferentes de las descritas en sujetos
caucásicos (2-3).
En relación a las interacciones entre las
determinantes genéticas y adquiridas de la
tromboembolia venosa (TEV), parece que nuestros
hallazgos apoyan el modelo propuesto por Schafer
(22): posiblemente todos los pacientes con TEV tienen
una predisposición genética como una o más
condiciones trombofílicas heredadas, lo que determina
el nivel basal de hipercoagulabilidad de cada persona.
Se precisa entonces de un evento que “dispara” la
trombosis y la precipita en consecuencia.
En estas condiciones, en un sujeto con un nivel
bajo de hipercoagulabilidad heredada (como podría
ser la mutación heterocigota tipo Leiden del gen del
factor V) se requiere de un evento trombogénico
enérgico (un embarazo por ejemplo) para que se
desarrolle una TEV. Estos sujetos en la mayoría de
los casos nunca sufren una TEV a menos que se
presente un evento trombogénico intenso; por esta
misma razón, a estos sujetos casi nunca les repiten los
episodios de TEV.
En contraste, en un sujeto con un nivel alto de
trombofilia heredada, como podría ser alguien con
varias mutaciones o polimorfismos en genes, un evento
trombogénico menor podría causar el episodio de
TEV, dando la apariencia de que el paciente tiene una
trombosis “espontánea” o “idiopática”; además, en
estos sujetos, la TEV tiene mayor posibilidades de
reaparecer.
Es claro que, mientras más estudios hagamos a
los sujetos con estados trombofílicos, mayor es la
posibilidad de encontrar alguna alteración asociada
con episodios vaso-oclusivos. Este estudio demuestra
esto al encontrar que el 91% de los sujetos
trombofílicos mestizos mexicanos estudiados tuvieron
algún marcador de trombofilia. En nuestro primer
estudio de la serie de estudios en trombofílicos
mexicanos, no encontramos alteración alguna en el
54% de los pacientes (2); ahora, cinco años después,
esta cifra la hemos logrado abatir desde el 54 hasta el
9%. También es cierto que el encontrar alguna
alteración asociada con trombofilia no indica con
certeza que esa haya sido la causa de la trombosis.
Parece que debe aceptarse el concepto de
“umbral de trombosis”, derivado del otro concepto,
el de “trombofilia multifactorial”. En este modelo, las
alteraciones genéticas asociada con trombofilia
constituyen un nivel de trombofilia basal que puede o
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
40
GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado.
1999; 21:77-92.
no hacerse evidente de acuerdo a la ocurrencia de
otras condiciones trombogénicas, heredadas o
adquiridas. Con el paso del tiempo habremos de
aprender a estratificar el riesgo trombogénico de cada
una de estas condiciones, para tener una mejor
compresión de la trombosis (25-30). Hemos ido
haciendo avances, poco a poco.
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Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
43
Abordaje diagnóstico del paciente con trombosis.
Jaime García-Chávez, Víctor M. Zaragoza-Sandoval, Elena García-Ruiz.
Clínica de Hemostasia y Trombosis de la Unidad Médica de Alta Especialidad del Hospital de
Especialidades del Centro Médico Nacional “La Raza” I M S S, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
La trombosis es por mucho la causa más común
de muerte en el mundo occidental.
En los Estados Unidos de América mueren
aproximadamente 2 millones de individuos cada año
como consecuencias de la trombosis arterial o venosa.
Se puede determinar la causa de la trombosis en
aproximadamente el 80% de los casos. El 50% de
los casos diagnosticados, corresponden a alteraciones
funcionales ó antigénicas de las proteínas de la
coagulación, mismas que pueden ser heredadas ó
adquiridas, daño endotelial, hiperactividad plaquetaria,
etc. En términos generales la etiología de la trombosis
es multicausal, es decir se requiere de la participación
concurrente de condicionantes genéticos, ambientales
y propios del paciente.
Es importante definir la causa etiológica por los
siguientes motivos: a) para otorgar una terapia
antitrombótica adecuada y disminuir los riesgos de
recurrencia, b) determinar el tiempo en el que el
paciente recibirá terapia anticoagulante para una
prevención secundaria, c) realizar pruebas en el resto
de los miembros de la familia en busca de defectos
congénitos de proteínas de la coagulación
(aproximadamente un 50% de los familiares poseen
dicho defecto. Las siguientes son las causas más
frecuentes de trombosis (cuadro 1).
Además de la mortalidad, una significativa
morbilidad adicional ocurre por los eventos
trombóticos arteriales y venosos, los cuales incluyen:
la parálisis (infarto cerebral trombótico no fatal),
inestabilidad cardiaca (eventos coronarios de
repetición), pérdida de la visión (trombosis vascular
retiniana), síndrome de pérdida fetal (trombosis
vascular placentaria), úlceras por estasis y otras
manifestaciones por síndrome postflebítico (trombosis
venosa profunda recurrente), y otros.
Grandes avances se han hecho para entender la
naturaleza de los sistemas anticoagulantes y
fibrinolíticos, los cuales regulan la actividad de los
mecanismos hemostáticos, esta información ha sido
dirigida hacia el diagnóstico de las anormalidades
biológicas asociadas con un incremento en el riesgo
trombótico, en un sustancial número de individuos que
presentan tromboembolismo venoso (TEV). El
impacto de estos avances ha sido más importante en
los pacientes jóvenes, con trombosis venosa idiopática
(sin factores precipitantes identificados), en los cuales
se ha identificado un defecto hereditario en el 50%
de los casos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
Cuando se aborda a un paciente con sospecha
o con la presencia de un evento trombótico o diátesis
Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime García-Chávez, Hospital de Especialidades, Centro Médico "La Raza", Serv. de Hematología, 3er. Piso,
Seris y Zachila S/N, Col. La Raza, México 02990, D.F., México.
Tel: 57-24-59-00 Ext. 23159 Fax: 55-97-55-38 E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
44
J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz.
Cuadro 1
Causas principales de trombosis.
Arteriales
Ateroesclerosis.
Tabaquismo
Hipertensión
Diabetes mellitus
Colesterol LDL
Hipertrigliceridemia.
Historia familiar.
Falla ventricular izquierda.
Anticonceptivos orales
Estrógenos.
Lipoproteína A.
Policitemia
Sepsis/inflamacion
Síndrome de leucoestasis.
Venosas
Cirugía general
Cirugía ortopédica.
Artroscopia.
Trauma.
Neoplasias.
Inmovilidad.
Sepsis.
Falla cardiaca congestiva.
Síndrome nefrotico.
Obesidad.
Venas varicosas.
Síndrome posflebitico.
Anticonceptivos.
Estrógenos
Defectos de proteínas de Coagulación y plaquetas
Síndrome antifosfolipidos.
Resistencia a Pca.
Factor V de Leiden.
Síndrome de plaqueta Perezosa.
Protrombina G20210A.
Defectos de la PS.
Defectos de la PC
Defectos de AT
Defectos de Cofactor 2 de la heparina.
Defectos de Plasminogeno.
Defectos de t-PA.
Defectos de PAI – 1
Defectos de Factor XII
Disfibrinogenemia.
Homocisteinemia.
Síndrome de hiperviscosidad Inflamación /sepsis.
Mutaciones de MTHFR.
Factor V Cambridge.
Factor V Hong Kong
Mutaciones del Factor V
Vasculitis inmune.
MTHFR 5 –10 metilen tetrahidrofolato reductasa, lLDL: Lipoproteína de baja densidad, APC Proteína C
activada, t –PA activador tisular de plasminógeno, PAI inhibidor del activador de plasminógeno
trombótica es de utilidad colocarlo en una de dos
grandes categorías: el primer grupo tiene
características que sugieren la presencia de un
trastorno trombótico hereditario o de un estado
hipercoagulable primario (cuadro 2).
Los trastornos primarios resultan de mutaciones
en los genes que codifican para proteínas plasmáticas
involucradas en los mecanismos anticoagulantes
naturales. De éstos, los más frecuentes son: la
antitrombina (por el mecanismo antitrombinaheparan- sulfato), proteína C, proteína S y el defecto
Leiden en el factor V (sustitución del aminoácido Gln
por el aminoácido Arg en la posición 506), la elevación
de los niveles de protrombina plasmática asociados
con la transversión de Glutamina a Adenina en la
posición 20210 del gen de la protrombina (1).
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
En la segunda categoría de los estados
hipercoagulables adquiridos o secundarios están un
grupo heterogéneo de trastornos que exhiben un riesgo
incrementado para complicaciones trombóticas en
relación a la población general (cuadro 3).
Las bases fisiopatológicas del estado
hipercoagulable en la mayoría de estas situaciones son
complejas y multifactoriales. En un estudio (2) de casos
y controles de 1272 pacientes con trombosis venosa
profunda (TVP), el embarazo fue asociado con el
mayor riesgo de trombosis (OR= 11.41), el trauma
muscular (OR=.7.59), inmovilización (OR= 5.61),
insuficiencia venosa (OR=4.45), falla cardiaca crónica
(OR=2.93), viajes a larga distancia (OR=2.35). La
relación entre los viajes de grandes distancias y el
trombo embolismo venoso ha sido asociado con riesgo
45
Diagnóstico del paciente con trombosis.
Cuadro 2.
Diagnóstico Diferencia del paciente con
trombosis.
Estado hipercoagulable primario
RPCa o mutación V Leiden.
Mutación del gen de la Protrombina.
Deficiencia de Antitrombina.
Deficiencia de la proteína C.
Deficiencia de la proteína S.
Disfribrininogenemias (rara).
Estados hipercoagulables
Adquiridos (secundarios):
Embarazo (En el período posparto).
Uso de estrógenos (anticonceptivos, terapia del
reemplazo hormonal.
Inmovilización.
Trauma.
Estado Postoperatorio.
Edad Avanzada.
Vuelo Prolongado.
Síndrome de anticuerpos antifosfolípido
Desconocidos o mixtos
Hiperhomocisteinemia.
Resistencia a la Proteína C activada en ausencia del
factor V de Leiden.
Factor VIII elevado.
Factor IX elevado.
Factorice XI elevado.
Elevación del TAFI (Inhibidor del fibrinolisis activada
por trombina).
aumentado de tromboembolismo, sin embargo los
resultados han sido contradictorios en estudios
controlados. Incluso algunos estudios han reportado
un incremento mayor de embolismo pulmonar
asociado con viajes mayores de 5 mil kilómetros
comparados con distancias cortas (3-5).
La hiperhomocisteinemia es una anormalidad
metabólica que se asocia a un incremento en el riesgo
de trombosis venosa y arterial. Los niveles plasmáticos
de homocisteína son determinados por factores
genéticos y ambientales los cuales incluyen de manera
primordial la dieta en base a ácido fólico, vitamina
B6 y B12. En el cuadro 2 se enlista de manera
separada la hiperhomocisteinemia de los trastornos
trombóticos hereditarios debido a que resultan de
defectos en varios genes que codifican diferentes
enzimas involucradas en el metabolismo de los
aminoácidos o factores adquiridos. La presencia de
la resistencia a la Proteína C activada (PCa), en
ausencia de factor V de Leiden (6) y la elevación de
los niveles de varios factores de coagulación,
incluyendo factor VIII (7-9), IX (10), XI y el TAFI
(inhibidor de fibrinolisis activada por trombina) (11,
12) han sido implicados como factores de riesgo para
TV.
Las deficiencias hereditarias de antitrombina, PC,
PS FVL, se encuentran en menos del 5% de los
individuos que presentan TEV (trombo embolismo
venoso), de ahí la necesidad de que el tamizaje se
haga sólo en pacientes menores de 50 años con
historia familiar de TEV y con trombosis venosa
recurrente (13).
La Resistencia a la Proteína C activada, la
mutación de la protrombina (G20210A) y la
hiperhomocisteinemia, son defectos más prevalentes
que también han sido encontrados en un número
significativo de individuos con un primer episodio de
trombosis venosa idiopática (sin aparente factor
precipitante) antes de los 50 años, en ausencia de
historia familiar, por lo cual estas pruebas deberán de
ser consideradas en estos individuos, sobre todo en
poblaciones caucásicas, los cuales tienen un alta
prevalencia del defecto Leiden y la mutación de la
protrombina.
En las mujeres con trombosis en asociación con
el uso de anticonceptivos orales o embarazo, se les
debe practicar el protocolo de paciente trombofílico,
ya que la mayoría de ellas puede poseer un trastorno
hereditario especialmente el factor V de Leiden
(11,12) y mutaciones del gen de la protrombina (13).
Otro grupo similar está dado por los pacientes que
presentan trombosis de la vena porta, hepática,
mesentérica o cerebral. La trombosis de la vena axilar
aparentemente han sido asociada con una baja
prevalencia de defectos hereditarios y con ausencia
de factores de riesgo (14). La presencia de catéteres
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
46
J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz.
endovenosos es el factor de riesgo más común para
TV en extremidades superiores y estos pacientes por
lo general no deben evaluarse en busca de un estado
de hipercoagulabilidad.
Aunque la clasificación de los pacientes con
trombosis en categorías hereditarias o adquiridas es
de utilidad para dirigir la evaluación de laboratorio
para los estados de hipercoagulabilidad, muchos
autores refieren que la trombosis frecuentemente
resulta de una mezcla de factores genéticos y
adquiridos. Los pacientes con defectos hereditarios
cursan con un riesgo de por vida para el riesgo de
trombosis y un estimulo adquirido (embarazo, uso de
estrógenos, cirugía) resulta ser el gatillo para un
episodio trombótico, en más del 50% de los casos.
Defectos en más de una proteína de la coagulación
han sido encontrados en individuos con trombosis
venosa, debido a la alta frecuencia de estas
anormalidades en la población general, como el factor
V de Leiden (6% de caucásicos en EU) (15) y
mutación del gen de la protrombina (2-4% de
caucásicos) y la resistencia a la proteína C activada
adquirida (sin la mutación Leiden), estos individuos
tienen una diátesis trombótica más severa que los
pacientes con mutaciones aisladas (16-18). Por todo
lo anterior, la trombosis debe de ser vista como un
trastorno multigenético, en el cual los individuos
susceptibles tiene una o más predisposiciones
genéticas y donde los eventos clínicos ocurren cuando
se encuentran expuestos a un estimulo protrombótico
exógeno (19) (cuadro 3 y 4). Cabe mencionar que
sin embargo en muchos casos, el factor precipitante
Cuadro 3
Trastornos adquiridos asociados con hipercoagulabilidad
·
.
Relacionadas a enfermedad
Tromboflebitis superficial migratoria
Síndrome de Troussea.
Endocarditis trombótica no bacteriana.
Trombosis asociada con CID.
Microangiopatía trombótica.
Lupus eritematoso sistémico
Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido
·
Relacionadas a tratamiento: Quimioterapia. (L. asparginasa, mitomicina, terapia adyuvante para cáncer
de mama.)
·
Administración de estrógenos, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo.
·
Infusión de concentrados activados de complejo de protrombina.
·
Síndrome nefrótico.
·
Trombocitopenia inducida por heparina.
·
Síndromes Mieloproliferativos.
·
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
Cuadro 4
Prevalencia de defectos en individuos con trombosis venosa.
Defecto
Resistencia a la proteína C activada (factor V de Leiden)
Mutación del gen de Protrombina
Deficiencia de antitrombina, proteína C, Proteína S
Hiperhomocisteinemia
Síndrome anticuerpos antifosfolipidos
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
prevalencia
12 – 40%
6 – 18%
5 – 15%
10 – 20%
10 – 15%
47
Diagnóstico del paciente con trombosis.
de la trombosis es desconocido
HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO.
La realización de una historia clínica completa es
obligada en la evaluación individual de un paciente
con historia de trombosis previa. El énfasis se debe
hacer en: edad de presentación, localización del evento
trombótico previo, así como la presencia o ausencia
de defecto molecular trombofílico y la objetividad del
procedimiento diagnóstico de la trombosis. Este último
factor es muy importante, debido a que el diagnóstico
de TVP en la mayoría de las ocasiones es inadecuado
por falta de objetividad. Por otro lado se debe de
tener especial atención en interrogar las circunstancias
o los eventos precipitantes al momento de la trombosis,
incluyendo procedimientos quirúrgicos, trauma,
embarazo, inmovilidad o administración de estrógenos.
Las mujeres deberán de ser interrogadas acerca del
uso de anticonceptivos o el uso de terapia hormonal
así como su historia obstétrica. Un incremento en las
pérdidas fetales se encuentra asociado con la presencia
de anticuerpos antifosfolípido como el anticoagulante
lúpico (19-25).
La historia familiar es particularmente importante debido a que una historia familiar bien documentada de TV en uno o más de los familiares de primer
grado sugiere fuertemente la presencia de un defecto
hereditario. La manifestación inicial de una neoplasia
puede ser el evento trombótico por lo cual se debe
de realizar un interrogatorio juicioso en la presencia
de síntomas constitucionales (disminución del apetito,
pérdida de peso, fatiga), dolor, hematoquecia, hemoptisis o hematuria. Trastornos como las enfermedades
autoinmunes, síndromes mieloprolifativos, ateroesclerosis, síndrome nefrótico o ingesta de medicamentos
(estrógenos sintéticos o naturales, drogas que puedan inducir el anticoagulante lúpico, como la hidralazina, procaínamida, y fenotiacinas) han de buscarse
intensionadamente. La trombosis recurrente, a pesar
de una buena anticoagulación oral, es común en individuos con una neoplasia oculta neoplasia recurrente
y Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido.
Durante el examen físico se debe de prestar
especial atención al sistema vascular, extremidades
(búsqueda de signos de TVP o superficial), tórax,
corazón, órganos abdominales y piel (necrosis cutánea,
livedo reticularis), debido a que el TEV puede ser la
primera manifestación de una neoplasia oculta. No
omitir el examen rectal y la prueba de sangre oculta
en heces, al igual el examen pélvico que en la mujer.
Los sitios más comunes de trombosis en los
pacientes con trastornos hereditarios son: el sistema
venoso profundo de las piernas, venas iliacas y arterias
pulmonares, la trombosis de las venas mesentéricas,
portal y cerebral, así como la tromboflebitis superficial,
han sido descritas en varias series de pacientes con
estos trastornos. El factor precipitante típico de
trombosis en esos pacientes incluye el estado
postoperatorio inmovilización, trauma embarazo uso
de anticonceptivos orales y edad avanzada.
Los individuos además deben de ser interrogados
acerca del grupo étnico al que pertenecen. Se sabe
que el factor V Leiden y la mutación del gen de la
protrombina se presenta con mayor frecuencia en los
pacientes caucásicos de Europa (26, 27) y no se han
encontrada en los aborígenes africanos, nativos
americanos ni en la población asiática (15, 27, 28).
EVALUACIÓN DE LABORATORIO.
Para el diagnóstico de la trombosis venosa
profunda se puede utilizar el US por compresión en
tiempo real en modo B. Esta es la modalidad de de
elección para el diagnóstico por imagen de la trombosis
venosa profunda proximal. Numerosos investigadores
han confirmado que esta prueba tiene cerca del 100%
de sensibilidad y especificidad para él diagnostico de
trombosis venosa profunda (TVP) superficial, sin
embargo tiene limitaciones para la detección de TVP
pélvica y baja sensibilidad y especificada en pacientes
asintomáticos.
El US con doppler color en tiempo real en modo
B cuenta con un 97 y 100% de especificidad y
sensibilidad en pacientes asintomáticos con TVP
superficial, sin embargo varios estudios han
demostrado que no tiene una relación costo-efectivo
favorable en los pacientes asintomáticos por lo que
solo se recomienda en pacientes sintomáticos.
La venografia contrastada ascendente aun
permanece como la prueba de referencia estándar en
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
48
J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz.
él diagnostico de la TVP, sin embargo hasta un 20%
de los pacientes no son candidatos a este método
diagnóstico y por otro lado el medio de contraste
iodado es trombogénico en un 2-4%.
Finalmente la imagen por resonancia magnética
es utilizada de manera primaria en las pacientes
embarazadas. Spitzer y col. determinaron una
sensibilidad para la detección del trombo en un 87%
en la región gemelar y del 97 al 100% en rodilla. Por
otro lado, esta prueba es de gran utilidad en los
pacientes con sospecha de trombosis pélvica, iliaca
o caval, sobre todo en quienes el doppler es negativo.
Pruebas de laboratorio de rutina.
La evaluación inicial de laboratorio en los
pacientes con sospecha de trombosis incluye una
citometría hematica completa, revisión del extendido
de sangre periférica, química sanguínea, pruebas de
funcionamiento hepático, renal, y examen general de
orina.
Elevaciones del hematocrito y la cuenta
plaquetaria obliga a descartar trombocitemia esencial
o policitemia vera como diagnósticos diferenciales.
Estos trastornos mieloproliferativos predisponen a
eventos trombóticos arteriales y venosos. La
trombocitosis reactiva nos hace sospechar en la
presencia de una neoplasia oculta como factor
predisponente de trombosis. La pancitopenia se
encuentran en pacientes con hemoglobinuria
paroxística nocturna, un trastorno hematológico clonal
con alto potencial trombogénico en el sistema venoso
abdominal (mesentéricas, hepática, portal, esplénica)
venas renales y circulación venosa cerebral. El
desarrollo de trombosis y trombocitopenia concurrente
con administración de heparina obliga a descartar
trombocitopenia inducida por heparina, situación que
condiciona trombosis paradójica de graves
consecuencias.
Si el extendido de sangre periférica evidencia la
fragmentación de glóbulos rojos o esquistocitos, los
diagnósticos diferenciales incluyen: coagulación intravascular diseminada, microangiopatía trombótica (púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico). Si hay reacción leucoeritroblástica
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
sugiere la posibilidad de involucro de la médula ósea
por algunas neoplasias (mieloptisis).
Los individuos con síndrome de Budd–Chiari
cursan con ascitis y hepatomegalia y con
anormalidades de las pruebas de funcionamiento
hepático. El síndrome nefrótico por otro lado suele
complicarse con trombosis de la vena renal lo cual
causa alteraciones a este nivel.
En los individuos con trombosis las pruebas de
coagulación basales incluyen tiempo de protrombina
(TP) y tiempo de tromboplastina parcialmente activada
(TTPa). Este último es sensible a la presencia del
anticoagulante lúpico y es una prueba inicial en la
búsqueda de esta anormalidad trombogénica. Las
pruebas especiales como el tiempo de Veneno de
Russell, corrección con fosfolípidos plaquetarios, la
presencia de anticardiolipinas por métodos no
coagulométricos, también detectan un grupo de
personas con potencial trombofílico, por lo que estas
pruebas habrán de solicitarse como parte del estudio
de un paciente con trombosis de repetición.
Pruebas para factores de riesgo biológicos
específicos.
Basado en la historia y el examen físico se puede
tomar la decisión de en quienes se deben realizar las
pruebas específicas para buscar los factores de riesgo
biológico que predisponen a la trombosis. El juicio
clínico nos permite ubicar al paciente y al momento
en que se va a realizar el examen. La elección de estas
pruebas es determinada de manera parcial por el tipo
de evento trombótico (cuadro 5).
Las deficiencias hereditarias de antitrombina,
proteína S, proteína C, la RPCa por la mutación del
factor V Leiden, y la mutación del gen de la
protrombina, predisponen a trombosis venosa
principalmente, por lo que no hay evidencia suficiente
para cuantificarlos cuando la trombosis es arterial. La
presencia del anticoagulante Lúpico, anticuerpos
antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia, son factores
de riesgo para trombosis en territorio venoso y arterial
por lo que estas dos pruebas de deben de realizar en
pacientes con trombosis arterial, particularmente
cuando otros factores de predisposición se encuentran
49
Diagnóstico del paciente con trombosis.
Cuadro 5
Sitios de trombosis de acuerdo al defecto
Anormalidad
Factor V de Leiden
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Hiperhomocisteinemia
Síndrome de anticuerpos
antifosfolipido.
Arterial
_
_
_
_
+
+
ausentes.
Los hallazgos clínicos que hacen sospechar en la
deficiencia de antitrombina, proteína C y S incluyen
un evento trombótico venosos antes de los 50 años
de edad, trombosis recurrente e historia familiar positiva. Aproximadamente un tercio de los pacientes que
presentan la rara complicación de necrosis cutánea
inducida por cumarínicos cursan con una deficiencia
de proteína C de base (29) (adquirida o heredada),
en los pacientes recién nacidos que desarrollan trombosis cutánea y trombosis visceral (púrpura fulminante neonatal), probablemente indique una deficiencia
severa de proteína C de tipo hereditario o transitoria.
Las pruebas de coagulación tienen una alta sensibilidad y especificidad para detección del factor V de
Leiden (30) y la resistencia a la proteína C activada
de origen no-Leiden, están basadas en la resistencia
de la molécula del factor V para ser inactivado por la
PCa (31). Por otro lado la mutación V Leiden también se puede detectar analizando el DNA obtenido
de células mononucleares de sangre periférica al igual
que las mutaciones del gen de la protrombina. Las
pruebas de la hiperhomocisteinemeia consisten en la
medición de los incrementos de la homocisteína plasmática durante las 4 a 8 h posterior a una carga de
metionina oral (30). La medición de la homocisteína
se realiza por análisis cromatográfico con un espectofotómetro, detección del índice de fuoresencia o bien
por ELISA.
Las mejores pruebas de tamizaje para la
deficiencia de antitrombina, proteína C y S son ensayos
venosa
+
+
+
+
+
Venosa
+
+
+
+
+
+
+
funcionales coagulométricos que detectan defectos
cualitativos, y se complementan con pruebas
inmunológicas que detectan sólo defectos cuantitativos
de estas proteínas (32).
Tiempo de realización de la prueba.
Una importante consideración en la evaluación
del laboratorio en los pacientes con sospecha de
deficiencia de antitrombina, PC o PS, es el momento
de la toma.
Diagnósticos erróneos se pueden realizar debido
a la influencia del evento trombótico reciente,
comorbilidad, y la terapia anticoagulante. El cuadro 6
muestra una lista de las causas más frecuentes de
deficiencia adquirida de la proteína C, S y
Antitrombina. La trombosis aguda por si sola resulta
en una reducción transitoria de los niveles de
Antitrombina y ocasionalmente en las proteínas C y
S. La terapia con heparina puede estar asociada con
una disminución de hasta el 30% de los niveles
plasmáticos de Antitrombina por varios días, al igual
que la terapia con warfarina produce una marcada
disminución en la actividad funcional de la proteína C
y S y una disminución menor en los niveles
inmunológicos (33, 34). Por estas razones es óptimo
tomar las pruebas de estos estados de deficiencia en
al menos dos semanas después de completar los 3 a
6 meses de terapia con anticoagulante oral, posterior
al evento trombótico. Si niveles de antitrombina,
proteína C y S, son obtenidos durante la presentación
aguda se encuentran dentro de rangos normales se
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
50
J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz.
Cuadro 6
Causas de deficiencia adquirida de Antitrombina, proteína C y S.
Antitrombina
Periodo neonatal
Embarazo
Enfermedad hepática
CID
Síndrome nefrótico
Cirugía mayor
Trombosis aguda.
Heparina.
L. Asparaginasa
Estrógenos
Proteína C
Periodo neonatal
Enfermedad hepática
CID
Quimioterapia (CMF)
Trombosis aguda.
Warfarina
L. Asparaginasa
Proteína S
Periodo neonatal
Embarazo.
Enfermedad hepática.
CID
Estado inflamatorio
Trombosis aguda
Warfarina
L. Asparaginasa
Estrógenos
CMF ( Ciclofosfamida, metotrexate, 5 fluoruracilo). CID (Coagulación intravascular diseminada).
podría excluir el diagnósticos de estos estados de
deficiencia como causales de la trombosis. Sin
embargo el hallazgo de niveles bajos durante estos
episodios necesita una prueba de confirmación
posterior a descontinuar la terapia anticoagulante. La
investigación en los familiares de primer grado es de
utilidad para documentar la naturaleza hereditaria de
la deficiencia. El diagnóstico de deficiencia de proteína
C y S puede ser confirmado descontinuando la terapia
con warfarina durante dos semanas con una protección
con heparina intravenosa o subcutánea de bajo peso
molecular a dosis terapéuticas.
OTRAS
ANORMALIDADES
DE
COAGULACIÓN.
En un estudio de casos y controles realizado en
Holanda, un 25 % de los pacientes con TV y un 11%
de controles sanos cursaban con niveles de factor
VIII:C mayor del 150% del normal en los cuales se
encontró un (OR de 4.8) para el desarrollo de un primer
episodio de TV comparado con pacientes con niveles
menores del 100% (7). Niveles antigénicos elevados
de otros factores de coagulación incluyendo factor IX
(11), XI (10) y TAFI (12) de manera independiente
confiere un riesgo incrementado para el desarrollo de
TVP.
La trombosis también se puede asociar a otras
anormalidades en otras proteínas de la coagulación y
del sistema fibrinolítico, por ejemplo la deficiencia de
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
cofactor II de la heparina, plasminógeno, factor XII,
mutaciones de trombomodulina y elevaciones del PAI
1.
TROMBOSIS ASOCIADA A NEOPLASIAS.
El cáncer es uno de los factores de riesgo
adquiridos más frecuentes y poderosos para el
desarrollo de trombosis venosa y arterial, siendo los
más trombogénicos los del tracto gastrointestinal,
sistema genitourinario y pulmón, así como la terapia
antineoplásica por sí sola.
El tratamiento en estos casos es con
anticoagulantes a largo plazo con heparinas de bajo
peso molecular subcutánea a dosis terapéuticas.
Finalmente a pesar de los avances actuales en
ocasiones no es posible detectar algún factor de riesgo
hereditario o adquirido que predisponga al desarrollo
de trombosis a pesar de una evaluación de laboratorio
detallada. Es decir, todas las pruebas son normales. En
estos casos es de utilidad al clínico el referir al paciente
a una clínica de trombosis para la revisión y evaluación
integral y de laboratorio.
Mutaciones protrombóticas adicionales pueden
probablemente ser identificadas en los siguientes años
y los especialistas en este campo deben conocer dicha
información para el desarrollo de nuevas pautas
diagnósticas y terapéuticas que repercutan en una mejor
practica clínica y paraclínica en beneficio del paciente
con trombosis.
51
Diagnóstico del paciente con trombosis.
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Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
53
Tratamiento de los estados trombofílicos.
Abraham Majluf-Cruz.
Depto. de Hematología, Hospital Regional "Gabriel Mancera", Instituto Mexicano del Seguro
Social, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
Las trombosis producen oclusión arterial o
venosa y en ambas modalidades pueden ser letales y
discapacitantes (1). El factor que contribuye más en
la trombosis arterial es la plaqueta (2); en el caso de
la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), lo es
la malla de fibrina. La trombosis es la causa de muerte
más importante si consideramos que los eventos
aterotrombóticos (infarto agudo del miocardio e infarto
cerebral) tienen un componente trombótico entre 90%
y 66% de los casos, respectivamente. Los trombos
también se fragmentan y originan embolias distales.
El éxito del tratamiento y profilaxis antitrombótica
dependen del diagnóstico certero y oportuno y de la
adecuada selección del tratamiento. Por la alta
frecuencia y morbi-mortalidad de las trombosis, es
importante identificar oportunamente la oclusión
vascular y establecer criterios clínicos, métodos
diagnósticos y decisiones terapéuticas que permitan
aplicar un tratamiento antitrombótico adecuado,
disminuir la frecuencia de recurrencias, determinar el
tiempo mínimo de tratamiento que evite eventos
secundarios y estudiar a los familiares del paciente
para diagnosticar un estado trombofílico hereditario.
Realizar pronta y certeramente el diagnóstico de una
trombosis es muy importante en la evolución del
paciente, ya que permite instalar la terapia más
apropiada en el menor tiempo posible. Las
complicaciones de la trombosis son directamente
proporcionales al tiempo entre su aparición y el inicio
del tratamiento.
El tratamiento de los estados trombofílicos no es
sólo médico. Tenemos pautas precisas para atender
al portador de estas patologías. En este capítulo
revisamos las estrategias farmacológicas y no
farmacológicas aplicables al paciente con trombofilia
que sufre un evento trombótico.
CONSIDERACIONES GENERALES.
1. El paciente con trombofilia hereditaria o
adquirida que tiene una trombosis aguda, debe recibir
el tratamiento para el tipo de trombosis que padece
en ese momento.
2. En caso de sospecha de trombofilia hereditaria
el tratamiento no debe retrasarse hasta la confirmación
diagnóstica.
3. El diagnóstico de trombofilia hereditaria nunca
es una urgencia. Lo es el tratamiento de la trombosis
aguda.
4. El tratamiento antitrombótico puede ser una
variable de confusión al intentar establecer el
diagnóstico certero de estado trombofílico hereditario,
si el paciente se encuentra bajo tratamiento,
especialmente con anticoagulantes orales (AO).
5. El tratamiento de la trombosis en un paciente
con trombofilia hereditaria debe mantenerse por un
lapso no menor a 6 meses. A partir de ese momento y
con base a los resultados de las pruebas de trombofilia
hereditaria o a la desaparición de las causas de la
trombofilia secundaria, el tratamiento se suspende o
Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz. Hospital Regional "Gabriel Mancera", Departamento de Hematología, Gabriel Mancera
No. 222, Col. del Valle, México 03100, D.F., México.
Tel: 56-39-19-55 Ext. 1910
E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
54
A Majluf-Cruz.
se mantiene.
6. El paciente con trombofilia hereditaria
conocida sin antecedente de trombosis, debe recibir
profilaxis plena ante cualquier situación de riesgo
trombogénico.
7. El paciente con trombofilia hereditaria que ya
sufrió un evento trombótico previo, debe recibir
profilaxis intensiva ante cualquier situación
trombógénica.
8. El paciente con una trombosis y que es
portador de una trombofilia secundaria evidente, no
es candidato a recibir tratamiento de por vida. La
única excepción a este punto pueden ser algunos
pacientes con trombofilia secundaria a cáncer activo.
9. Si un paciente ha tenido dos o más eventos
trombóticos el tratamiento se mantiene permanentemente o de por vida aún si no se establece el diagnóstico de trombofilia hereditaria.
10. Salvo contadas excepciones, el tratamiento
y profilaxis del paciente con trombofilia hereditaria se
hace con anticoagulantes. El valor de los
antiplaquetarios se limita a los casos con trombosis
arterial bien asociada a una trombofilia primaria.
11. Dentro de las medidas generales más útiles
para evitar una trombosis en un paciente trombofílico
se encuentran:
a. Usar medias de compresión elástica en
situaciones de inmovilización prolongada.
b. Evitar la deshidratación.
c. Evaluar cuidadosamente el uso de
anticonceptivos orales o terapia hormonal de
sustitución en las mujeres con trombofilia de cualquier
tipo.
d. El ejercicio no extenuante favorece el tono
venoso y/o arterial, la liberación de vasodilatadores y
antiplaquetarios naturales, el proceso de la fibrinolisis
y un mejor tono muscular. Todas estas medidas
favorecen una adecuada circulación sanguínea en el
enfermo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO.
Aunque los mecanismos que generan el coágulo
y el trombo son los mismos, la formación del coágulo
es una respuesta homeostática de alto valor biológico
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
(nos permite no morir por hemorragia), mientras que
la del trombo es un evento patológico (3).
Podemos analizar el mecanismo de los
antitrombóticos siguiendo la fisiología hemostática ya
que el trombo se forma de manera similar al coágulo.
Así, los antitrombóticos se clasifican en
antiplaquetarios, anticoagulantes y trombolíticos.
Todos se utilizan en el paciente con trombofilia.
Ocasionalmente, los procedimientos quirúrgicos son
útiles: filtros venosos, férulas intravasculares o
endarterectomía. Revisemos las generalidades de los
fármacos antitrombóticos. La información se aplica al
paciente con trombofilia hereditaria o a cualquiera con
una trombosis. Debe recalcarse que, en la trombosis
aguda, el punto clave es el manejo expedito.
Antiplaquetarios.
Ácido acetil salicílico (AAS). Es el estándar de
oro en la terapéutica antiplaquetaria y el que mejor ha
mostrado los beneficios de este tratamiento (4). Inhibe
a la ciclooxigenasa irreversiblemente, enzima clave
en la síntesis de tromboxano A2 y por lo tanto, inhibe
permanentemente a las plaquetas. La célula endotelial
tiene ciclooxigenasa que utiliza para producir
prostaciclina, el principal inhibidor plaquetario
fisiológico. El AAS también inhibe la síntesis de
prostaciclina (“dilema del AAS”) por lo que se
considera imposible crear un esquema ideal con AAS
(5). Su vida media plasmática es de 20 min y una
dosis inhibe la agregación por 7 a 10 días. La dosis
más efectiva y segura es de 75 mg/día (6). Se
administra una vez al día y es muy económico. Sus
desventajas son las molestias gastrointestinales que
dependen de la dosis y no disminuyen con las
preparaciones con antiácido o capa entérica. Se utiliza
en prevención primaria o secundaria de la
aterotrombosis. Para la primera, se sabe que disminuye
en 44% el riesgo de primer infarto agudo de miocardio
aunque los resultados para infarto cerebral y otras
causas de mortalidad cardiovascular no son
concluyentes. En prevención secundaria, el AAS
beneficia a sujetos con riesgo de infarto de miocardio
o cerebral o de enfermedad arterial periférica y
disminuye hasta 25% el riesgo de eventos isquémicos
subsecuentes.
55
Tratamiento de los estados trombofílicos.
Ticlopidina. Tienopiridina que inhibe a la plaqueta al competir por el receptor para el ADP, el cual
promueve la agregación plaquetaria permitiendo la
expresión de la GPIIb/IIIa (7). Su efecto antiplaquetario es irreversible, depende de la dosis y aparece
luego de 3 a 5 días de tratamiento, aunque el efecto
máximo se observa después de 5 a 7 días. El tiempo
de hemorragia no se prolonga hasta luego de 5 a 6
días y su efecto se mantiene 3 a 4 días post-suspensión. Su uso pre-quirúrgico no se recomienda. A 250
mg VO/12h, se indica en la prevención secundaria
del infarto cerebral en pacientes con historia de infarto previo o isquemia cerebral transitoria. Es superior
al AAS en ciertas condiciones clínicas y la combinación con AAS es efectiva y segura en otras. Otras
indicaciones son: prevención de infarto cerebral con
antecedente de infarto cerebral menor, angina inestable, claudicación intermitente, pacientes refractarios
o intolerantes al AAS, enfermedad arterial periférica,
fenómeno de Raynaud y en el periodo post-infarto de
miocardio. De 10 a 15% de los pacientes tiene efectos secundarios: gastrointestinales, neutropenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica,
transaminasemia, erupción cutánea e hipercolesterolemia que revierten al suspender el medicamento. Su
alta frecuencia de efectos secundarios ha hecho que
casi esté en desuso.
Clopidogrel. Aunque tiene el mismo mecanismo
de acción de la ticlopidina, tiene menos efectos
colaterales. Su efecto es irreversible. No tiene efecto
sobre la agregación inducida por agonistas diferentes
del ADP ni sobre la ciclooxigenasa (8, 9). Se
administra por VO y su absorción no se interfiere por
antiácidos o alimentos. Se metaboliza rápida y
completamente a nivel hepático y se excreta en orina
y heces. No requiere ajustes con la edad, falla renal o
en pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderada. Su efecto empieza 3 a 7 días después de
iniciado y se prolonga hasta por 7 días luego de
suspenderlo. La dosis es de 75 mg/día. El estudio
CAPRIE de prevención secundaria incluyó 19,185
pacientes con antecedente de aterotrombosis y
demostró que fue 26% más efectivo que AAS para
prevenir nuevas trombosis y muerte vascular (10). En
la actualidad existen otras indicaciones del clopidogrel
además de la prevención secundaria de
aterotrombosis.
Fibanes. Grupo de antiplaquetarios poderosos
que inhibe la agregación plaquetaria directamente al
interferir con la GPIIb/IIIa. Los más representativos
son el abxicimab, la integrilina y el tirofibán. En la
actualidad se indican exclusivamente en la cardiología
intervensionista aunque en poco tiempo se tendrán los
resultados de estudios en otras situaciones
trombóticas. Se utilizan en combinación con AAS o
heparina y, si se utilizan adecuadamente, el riesgo de
hemorragia es bajo.
Dipiridamol y otros antiplaquetarios. Se
conocen varios mecanismos de acción del dipiridamol
aunque en dosis no farmacológicas por lo que su
mecanismo y beneficios reales se desconocen. Su
efecto antiplaquetario es relativamente débil. En dosis
terapéuticas no prolonga el tiempo de hemorragia ni
inhibe la agregación plaquetaria, además sus múltiples
efectos colaterales. Aunque tiene ciertas indicaciones
en combinación con AAS o con AO, tiende a
desusarse. Está indicado como coadyuvante de los
AO en la prevención de tromboembolismo
postoperatorio luego de la cirugía valvular cardiaca.
Ningún estudio ha demostrado que sea mejor que
AAS solo. El estudio ESPS estableció que AAS y
dipiridamol de liberación prolongada reducen el riesgo
de infarto cerebral a dos años y el riesgo final en 24%.
Sin embargo, es el único estudio con resultados
positivos. El dipiridamol, la sulfinpirazona y los
analgésicos no esteroideos (ibuprofén) no son mejores
que AAS (11). Otros fármacos considerados
antiplaquetarios como la pentoxifilina carecen de
beneficio terapéutico. Existen nuevos antiplaquetarios
que requieren mayor evidencia clínica: inhibidores de
la síntesis de tromboxano A2 diferentes del AAS,
antagonistas de serotonina y endoperóxido (12).
Anticoagulantes.
Anticoagulantes orales. Actúan sobre los
factores hemostáticos que dependen de la vitamina K
para activarse (II, VII, IX, X). Estos tienen 10 a 13
residuos de glutamato en su molécula que requieren
activarse por una carboxilación que requiere vitamina
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A Majluf-Cruz.
K y calcio. Durante la carboxilación, la vitamina K intensidad. Los factores de riesgo hemorrágico son:
reducida se oxida a epoxivitamina K la cual regresa a
a. Intensidad del tratamiento: factor de mayor
vitamina K reducida mediante enzimas reductasas. Esta riesgo hemorrágico el cual disminuye bajando el INR
nueva vitamina K reducida nuevamente cierra el ciclo. a <5 (por arriba de esto el riesgo hemorrágico aumenta
Los AO inhiben selectivamente la reductasa de la exponencialmente).
vitamina K acumulando epoxivitamina K en hígado y
b. Características del paciente: la historia de
plasma y agotando la vitamina K reducida. El resultado hemorragia (especialmente gastrointestinal) y la
es la producción hepática de factores parcialmente asociación con otras patologías: infarto cerebral
carboxilados propiciando una hemostasia errática (13). previo, insuficiencia renal, anemia o hipertensión.
En caso de una trombosis, los AO se inician dos Todavía es controvertido si la edad es un factor de
a siete días después de comenzar la heparina. En riesgo ya que ésta se asocia a mayor morbilidad y uso
México contamos con acenocumarina y warfarina. Se de medicamentos concomitantes.
administran por VO. Ya que los AO inhiben la
c. Tiempo en rango terapéutico: existe relación
producción de los factores II, VII, IX y X, su efecto entre la aparición de hemorragia o trombosis y los
se mide con el tiempo de protrombina (TP), el cual se días transcurridos fuera del rango terapéutico.
estandariza mundialmente con el cociente de
d. Frecuencia de control: la frecuencia óptima
estandarización internacional (conocido como INR). depende de la dieta, tipo de enfermedades y
El INR debe manejarse de acuerdo al cuadro 1 (14). medicamentos concomitantes y período que se trate
El rango terapéutico para el TP varía según la (al inicio o durante la anticoagulación).
técnica utilizada sin embargo, el rango no cambia si se
Heparinas no fraccionadas (HNF). Se utilizan
utiliza el INR. El INR beneficia al enfermo ya que no en el tratamiento y profilaxis de la trombosis (16). Su
es sobre o sub-dosificado con AO y ayuda a un mejor efecto farmacológico varía por la heterogeneidad de
control. El INR es sólo para controlar la terapia con las moléculas y la especie de donde se obtienen. Existen
AO y no tiene valor en las enfermedades que alargan dos tipos fundamentales de heparinas: HNF y
el TP(15). El INR no implica una mayor erogación heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La HNF
económica para el paciente ni la institución ni requiere es el anticoagulante más usado a pesar de sus efectos
mayores requerimientos técnicos para elaborarse. heterogéneos. Su actividad anticoagulante depende
Probablemente, el único punto donde el INR pierde de un pentasacárido con alta afinidad por la
utilidad es al inicio de los AO si se usa una antitrombina III (AT-III). La unión heparina/AT-III
tromboplastina de sensibilidad muy baja, en cuyo caso, modifica a la última e inhibe a la trombina y a otros
se subestimará la anticoagulación.
factores. La inhibición de la trombina requiere que
La mayor complicación de los AO sigue siendo ésta y la AT-III estén unidas a la heparina, sin embargo,
la hemorragia. Para disminuir este riesgo existen la inhibición del FXa requiere sólo de la unión de la
indicaciones precisas para su uso, duración e heparina a la ATIII. Las HNF tienen un efecto antiCuadro 1
Intensidad de la anticoagulación oral de acuerdo a la indicación terapéutica.
Indicación terapéutica
Intensidad de la anticoagulación (INR)
Profilaxis de la ETV
2.0 a 3.0
Tratamiento de la ETV, infarto del miocardio, estenosis mitral,
fibrilación auricular e isquemia cerebral transitoria
2.0 a 3.0
Tratamiento de una recurrencia de ETV; pofilaxis anti-trombótica
para injertos vasculares y válvulas cardíacas artificiales
3.0 a 4.5
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Tratamiento de los estados trombofílicos.
FXa:anti-IIa de 1:1. La heparina también se une a
proteínas plaquetarias y plasmáticas, al endotelio y a
leucocitos, suprime la función plaquetaria e incrementa
la permeabilidad vascular. La HNF se vigila con el
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) el
cual debe mantenerse entre 1.5 y 2 veces el valor que
tenía el paciente antes de la administración de la
heparina. Sin embargo, la estandarización del efecto
de la HNF es difícil, condiciona dosis y efectos
diversos en cada paciente e impide sugerir dosis
estándares. La variación en la respuesta a la HNF va
desde la ineficacia terapéutica hasta la anticoagulación
exagerada por una dosis habitual. Esto permite la
ausencia de respuesta terapéutica apropiada en las
primeras 48h de tratamiento y la necesidad de vigilar
el efecto anticoagulante con el TTPa. La
biodisponibilidad y bioactividad de la HNF varía
incluso con el horario o si se administra en infusión
continua (IC) permitiendo que haya periodos
prolongados con concentraciones subclínicas.
La HNF induce hemorragia. Este riesgo aumenta
en la mujer y en mayores de 65 años. Otra
complicación es la trombocitopenia (TIH), la cual tiene
implicaciones graves si aparece durante el tratamiento
agudo de la trombosis. La TIH y/o trombosis inducida
por heparina requieren diagnóstico oportuno y manejo
adecuado, desde suspenderla hasta plasmaféresis,
antiplaquetarios, agentes antitrombínicos y
heparinoides. Otras complicaciones son osteoporosis,
aumento de enzimas hepáticas, hipoaldosteronismo
secundario, hipersensibilidad y necrosis cutánea.
Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Hace años se demostró la actividad y relación de los
diferentes pesos moleculares de las heparinas con su
efecto sobre los factores mostrando que una pequeña
cadena de glucosaminoglicanos tenía afinidad por la
AT-III y se unía a ella para desarrollar la actividad
anticoagulante. Las HBPM se originan de la ruptura
de las HNF. Varían en su contenido de
glicosaminoglicanos y por lo tanto también varían su
peso molecular (2000-8000 Da), y en su actividad
anti-FXa y anti-trombina. Estas diferencias establecen
su biodisponibilidad, catabolismo, propiedades
antitrombóticas y anticoagulantes y su menor tasa de
hemorragia. Las HNF tienen un efecto anti-FXa:antitrombina de 1.9:1 hasta 3.6:1. Tienen ventajas sobre
las HNF: mayor biodisponibilidad (>90% de la dosis
administrada por vía SC), mayor vida media
plasmática y respuesta antitrombótica predecible por
peso del paciente (lo que elimina la necesidad de
vigilancia por laboratorio). La inhibición del FXa unido
a las plaquetas y la resistencia a la inhibición del factor
4 plaquetario, explican su mayor efecto antitrombótico
y su menor efecto sobre la función plaquetaria y sobre
la permeabilidad vascular, propiciando menos efecto
anticoagulante y de incidencia de hemorragia.
La posibilidad de hemorragia, osteoporosis y
TIH es menor con HBPM (<7%), aunque su presencia
es una indicación para suspenderla. La HBPM SC
cada 12h no cruza la placenta y se usa en el tratamiento
o prevención de la ETV del embarazo. Es una
alternativa para la trombocitopenia inducida por HNF
ya que no existe reacción cruzada. Inducen más
hipertransaminasemia que las HNF (10% vs. 3%).
La HBPM tiene ventajas sobre la HNF en el
tratamiento de la ETV: menor afinidad por proteínas
plasmáticas, mayor biodisponibilidad y vida media y
menor incidencia de TIH. No requieren vigilancia por
laboratorio y se administran fácil por vía SC (17).
Profilaxis con heparinas. La HBPM profiláctica
en pacientes quirúrgicos se inicia previo a la cirugía o
en las 24h del postoperatorio y se continúa cada 24h
utilizando 100-150 U anti-Xa/Kg. Las dosis bajas de
HNF (2,000 U IV, 2h antes de la cirugía y cada 8 a
12h post-intervención), disminuyen la frecuencia de
TVP hasta 0.1%. En el embarazo que requiere
profilaxis se recomienda HNF 5000 U/12h para
continuar la profilaxis post-parto con HNF, HBPM o
AO. La dosis ajustada de HNF en pacientes
embarazadas con prótesis valvular mecánica es
insuficiente.
Tratamiento con heparinas. El tratamiento de
la trombosis varía en cuanto a dosis, tiempo y tipo de
heparina, aunque la tendencia es hacia usar HBPM.
El costo beneficio del tratamiento con HBPM es mayor
que el observado para HNF en IC. Así, en el
tratamiento de la ETV las HBPM son más baratas ya
que evitan gastos hospitalarios adicionales y la
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
58
A Majluf-Cruz.
necesidad de pruebas de laboratorio. Las heparinas
están indicadas en las trombosis arteriales,
básicamente en el campo de la cardiología. La
morbimortalidad de la ETV mejoró con las heparinas.
La recurrencia de ETV se observa en 7.1% de los
pacientes con HBPM y en 14% de los que reciben
HNF. Se observan hemorragias graves en el 0.5%
de quienes reciben HBPM y hasta el 5% de los que
reciben HNF y la mortalidad varía entre 0 y 7.1%
de los que recibieron HBPM contra 1.4 y 14.1% de
quienes reciben HNF.
La dosificación de la HNF es importante para
evitar complicaciones. Existe equivalencia entre las
dosis altas de HNF SC y las dosis altas IV en IC.
Para la TVP proximal se requieren 30,000-37,000
U SC/día por hasta 10 días. Se disminuye la dosis
una vez que la trombosis mejoró para evitar la
hemorragia. Es necesario mantener vigilancia continua
mediante TTPa y tiempo de trombina.
En el tratamiento de la ETV (y en la prevención
de la extensión y lisis del trombo), la HBPM es
efectiva en dosis de 100-200 U anti-Xa/Kg. La
HBPM es útil en la TEP no invasiva. La prevención
de recurrencia luego del tratamiento de ETV es por
al menos tres meses luego de la trombosis.
Generalmente, se indican AO aunque la HBPM SC/
12h está indicada si los AO están contraindicados:
cáncer activo, embarazo, edad avanzada o alteración
neurológica discapacitante.
El tratamiento de la ETV en el embarazo es
difícil (18). Puede emplearse dosis completas de
HNF por 5-10 días para continuar con dosis SC
cada 12h hasta lograr TTPa en del rango terapéutico.
La terapia se suspende inmediatamente antes del
parto y se reanuda posterior al mismo con HNF o
AO. También se utiliza HBPM con menos
complicaciones. Los AO se utilizan después de la
semana 12 de gestación aunque desde el principio
de la misma puede utilizarse HBPM. El tratamiento
de la trombosis del síndrome antifosfolípido se
encuentra en estudio. Se acepta el tratamiento a base
de HNF o HBPM durante el evento agudo y los
antiplaquetarios, con o sin HBPM SC en el
tratamiento crónico. Existe resistencia a las heparinas
Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005
en los pacientes con deficiencia de AT-III. Debe
intentarse administrar AT-III de concentrados o de
plasma fresco congelado y considerarse la posibilidad
de ETV recurrente en portadores de deficiencia de
PC o PS que reciben AO, en los que la HBPM en
dosis SC única es útil.
Trombolíticos.
Los trombolíticos se utilizan cada vez más en
la terapéutica (19). Su efecto es disolver
rápidamente el trombo. La trombolisis representó
un avance muy importante en la terapéutica
antitrombótica, modificando sustancialmente la
historia natural del IAM aunque se empieza ya a
usar exitosamente en otros tipos de trombosis,
venosas y arteriales (20). El primer trombolítico fue
la estreptoquinasa la cual modifica la molécula de
plasminógeno para que sea activado más fácilmente
por el activador tisular del plasminógeno (aTP).
Posteriormente, se desarrollaron la uroquinasa
(derivado de orina humana) y el aTP recombinante,
fármaco que mejoró sustancialmente los resultados
de la trombolisis. De este último fármaco, en la
actualidad se cuenta con moléculas bioquímicamente
modificadas que tienen una mayor avidez por la
fibrina y que permiten una mejor trombolisis con una
menor posibilidad de hemorragia asociada. La
trombolisis se aplica en diversos esquemas
acompañada de infusión de HNF o HBPM. Sus
complicaciones más importantes son la hemorragia
y la inducción de inmunidad.
Existen diversas clases y generaciones de
trombolíticos. Se han utilizado amplia y exitosamente
en el tratamiento del infarto agudo del miocardio
aunque cada vez más se exploran nuevas indicaciones
tanto en la aterotrombosis como en la ETV (21) Para
ser efectivos, deben aplicarse dentro de un tiempo
límite específico para cada región afectada por una
trombosis. Por ejemplo, para una TVP se pueden
emplear hasta antes de 12h del inicio de los síntomas.
En el infarto cerebral la ventana es de sólo 4 horas.
En México se cuenta con estreptoquinasa y aTP
recombinante.
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Tratamiento de los estados trombofílicos.
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