CONSULTAS CCM - NOTA TECNICA FCCM 03

CONSULTAS CCM -
NOTA TECNICA
CCM Nº LXXV Acta N° 03/05
Fecha: 26 al 28/IV/05
Presentada por:
Uruguay
FCCM 03
CONSULTA N° 10/04
Presentada en la LXXI CCM
Dirigida a:
Brasil
TEMA DE LA CONSULTA: Resolución Nº. 1.361 de ANVISA suspendiendo la
importación de medicamentos producidos por Laboratorio LIBRA S.A.
Debido a que la respuesta presentada por Brasil durante la LXXII Reunión de la CCM no
resulta satisfactoria porque no refleja exactamente la información transmitida durante la
visita de inspección a Laboratorios LIBRA S.A. realizada por la Agencia Nacional de
Vigilancia Sanitaria (ANVISA), se presenta en anexo una Nota Técnica.
Cabe puntualizar que fuera del ámbito de la Comisión de Comercio del MERCOSUR,
antes y después de la presentación de la Consulta N° 10/04 de Uruguay a Brasil, el
tema ha sido objeto de diferentes reuniones de las que han participado funcionarios y
técnicos de ambos países para dar solución a la situación planteada por la Resolución
N° 1.361.
No obstante ello, la situación permanece incambiada y las exportaciones de la empresa
uruguaya permanecen bloqueadas.
La nota enviada por ANVISA con fecha 26-28/10/04 no tomó en cuenta ninguno de los
documentos entregados por el Laboratorios LIBRA S.A. con fechas 16/07/04, 29/07/04 y
23/09/04 en los que ya se habían aclarado las observaciones que ANVISA presentó
como puntos de disconformidad.
Tal como se afirma explícitamente, entre otros, en la página 12 del Informe Final de los
propios inspectores de ANVISA, la inspección fue realizada de acuerdo con la norma
RDC 210/03, punto cuestionado por las Autoridades Sanitarias del Uruguay y por la
propia empresa, y que motivó una larga serie de consultas y respuestas entre las partes,
incluido el fundamento de suspensión de importaciones en la lógica de la Res. N° 1.361.
Resulta oportuno destacar que los puntos imprescindibles de la GMC 14/96, ahora
invocados como factor de prohibición de las importaciones, no fueron mencionados
durante la inspección ni al cierre de la misma. En efecto, el último día de la inspección,
durante el acto conclusivo, las Autoridades Sanitarias del Uruguay fueron convocadas
por el Laboratorio LIBRA para la lectura del acta final de los inspectores de ANVISA. En
ese acto los jerarcas del Ministerio de Salud Pública de Uruguay preguntaron a sus
pares brasileños si existían aspectos críticos encontrados por ellos. Los inspectores de
ANVISA respondieron que no había ningún aspecto crítico (“apenas algunas cuestiones
de detalle”) y, lo que resulta más llamativo, ninguno de estos puntos, ahora
calificados como “imprescindibles”, fue marcado o citado por los inspectores
como elementos deficitarios durante la visita.
Uno de los puntos centrales que ANVISA todavía cita como fundamento de la medida
cautelar (obtención de aguas de “calidad “purificada” o de “calidad farmacéutica” para el
lavado de frascos) fue modificado a pedido de los inspectores brasileños durante la
propia inspección habiéndose presentado los resultados analíticos satisfactorios del
nuevo sistema, implementado el último día.
Se destaca que el agua que era obtenida por el sistema de producción previo a la
inspección y clasificada mediante validación como agua de calidad purificada nunca fue
utilizada como materia prima incorporada a la obtención de las especialidades
farmacéuticas porque la empresa no fabrica inyectables líquidos. En el momento
de la inspección solamente era utilizada para el lavado de frascos y útiles que luego
eran esterilizados mediante horno a una temperatura de 240° C durante 180
minutos, por lo que no es procedente sugerir que el sistema de obtención de agua
purificada podía constituir algún tipo de riesgo a la salud humana.
Importa destacar – asimismo- que ninguno de los puntos a los que alude la respuesta
de ANVISA se refiere a procesos críticos que hayan comprometido la calidad final de los
productos exportados a lo largo de doce años o que implicaran un riesgo, pasible de
provocar consecuencias en la salud de los destinatarios.
ANEXO
1. Afirmaciones que se refieren a los puntos relacionados al sistema de
producción de agua.
En primer lugar hay que subrayar que la empresa no fabrica inyectables líquidos;
por lo tanto, el agua de calidad “purificada” no es utilizada en ningún producto
destinado a ser inyectado o a otro consumo humano, sino que es destinada al
lavado de los frascos-ampolla y a la limpieza de los utensilios, equipos y salas de
fabricación. En el caso de los frascos-ampolla, que a la postre entrarán en contacto
directo con el polvo inyectable, hay que destacar que después de ser lavados, los
mismos son sometidos a despirogenado en horno a 240° C durante 180 minutos lo que
significa una completa esterilización y, evidentemente, la total evaporación del agua
purificada con la que fueron lavados.
Guía:
12.11 (I)
¿El Control de Calidad está equipado con instrumentos adecuados
para realizar los controles que se llevan a cabo?
ANVISA:
12.11 (I)
El agua utilizada para la fabricación de inyectables no es analizada
por el Control de Calidad en lo que respecta al carbono orgánico total para la
liberación.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
Para evitar afirmaciones que induzcan a confusión o verdades a medias, se
tendría que haber dicho: “El agua utilizada (para el lavado de frascos-ampolla,
utensilios y salas durante el proceso de limpieza, anterior a la fabricación de
inyectables sólidos) no es analizada por Control de Calidad en cuanto al carbono
orgánico total, “TOC”, para la liberación.
Además de ello, la observación no procede porque:
No guarda relación con la pregunta. La respuesta correcta es: Sí, Control de
Calidad posee los equipos necesarios para la realización de sus análisis.
Conforme a lo explicado en el momento de la inspección, la liberación de agua por parte
de Control de Calidad se realizaba mediante la conductividad y el LAL, por ser ambos
análisis coherentes con el uso para el cual está destinada el agua, y cuyos
resultados se obtienen en un tiempo razonable para la producción, evitándose, de esta
manera, otros riesgos, especialmente de contaminación.
Adecuación
Durante la inspección, y a efectos de satisfacer la solicitud de los inspectores, se
implementó el análisis de “TOC” como rutina para ser considerada en la liberación de
agua para lavado. Los resultados analíticos de la misma, obtenidos hasta el momento,
están dentro de las especificaciones establecidas en la USP 27.
Guía:
5.C.7.A. (N) ¿Existe algún procedimiento para evitar la contaminación?
ANVISA:
5.C.7.A. (N) No existe tratamiento en el sistema de agua para inyectables para
evitar la contaminación.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
No corresponde la observación.
Sí existe y existía tratamiento de desinfección de equipo de producción de agua,
según está especificado en el procedimiento APO 037/02 que fue mostrado a los
inspectores.
Guía:
8.B.36 (N) ¿El agua para inyectables utilizada en la fabricación es analizada y
liberada por Control de Calidad?
ANVISA:
8.B.36 (N)
No posee procedimientos para la liberación de agua para inyectables.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
Incorrecto. En el momento de la inspección Laboratorio Libra S.A. poseía “agua de
calidad purificada” así como el procedimiento correspondiente de liberación de la misma
(APO 036/02 – “Control de agua purificada en la máquina lavadora de frascos-ampolla)
donde indica en el ítem 4.1.3. la liberación de agua purificada, así como también
poseíamos los registros correspondientes. Inclusive, durante la inspección fue explicado
que el sistema de liberación había sido implementado a través del LAL y de la
conductividad, puesto que el resultado de los análisis microbiológicos demanda un
mínimo de tres días, mientras que el resultado de conductividad es inmediato, y el del
LAL demora dos horas, lo que es algo más seguro y coherente con el destino de uso y
razonable para nuestro sistema de producción.
Adecuación
Este procedimiento, actualizado, es el que hoy en día utiliza Laboratorio Libra S.A. para
la liberación de agua de calidad inyectable únicamente destinada para el lavado de
frascos-ampolla, útiles y salas.
La planilla donde se registran los resultados de liberación de agua de calidad inyectable
es revisada previamente al lavado de frascos-ampolla, tal como se indica en el
procedimiento APO 034/01.
GUÍA:
5.C.17.A (N) ¿El sistema de producción de agua para inyectables está validado de
forma de garantizar el cumplimiento de las especificaciones establecidas por las
ediciones vigentes de la Farmacopea Europea y de la Farmacopea de los Estados
Unidos de América?
ANVISA:
5.C.17.A (N) El sistema de agua para inyectables no está validado.
Respuesta / Adecuación de Laboratorio LIBRA S.A.:
El sistema validado de producción de agua de calidad purificada fue alterado durante la
inspección para obtenerse, de aquí en adelante, agua de calidad inyectable. Aunque la
misma sea destinada al lavado, se realiza una esterilización posterior por autoclave a
240° durante 180 minutos. Desde entonces, está siendo ejecutado el proceso de
validación del “sistema de obtención de agua de calidad inyectable”, de acuerdo con el
cronograma de validaciones.
2. Afirmaciones que se refieren al sistema productivo de antibióticos inyectables
en polvo y al marco legal de garantías de contaminación.
GUÍA:
7.D.5 (N)
¿Se utiliza un equipamiento diferente para la fabricación de productos
con o sin penicilínicos / cefalosporínicos?
ANVISA
7.D.5 (N)
La producción de penicilínicos/cefalosporínicos y otros antibióticos
no betalactámicos es realizada con los mismos equipamientos.
Esta afirmación de los inspectores es la que prueba que, al contrario de lo que ANVISA
afirma en su respuesta a la Comisión de Comercio, la inspección fue realizada bajo la
norma brasileña “RDC 210” precisamente porque éste es uno de los puntos específicos
en los que difieren las normas del MERCOSUR con la norma de ANVISA ”RDC 210”.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
Conforme a las orientaciones del MERCOSUR, la empresa produce antibióticos
penicilínicos y cefalosporínicos en la misma área (aunque no con los mismos equipos).
La garantía que poseemos de que estamos evitando la contaminación cruzada son las
validaciones de los procedimientos de limpieza utilizados, además de las verificaciones
permanentes que se realizan entre uno y otro tipo de productos, sin haberse
constatado hasta el momento ninguna contaminación cruzada.
Las validaciones son realizadas desde 1996 y actualizadas cada vez que es modificado
cualquier procedimiento de limpieza.
Con este criterio fuimos inspeccionados por las Autoridades Sanitarias del Uruguay en la
semana del 12/07/04 al 16/07/04, y fuimos habilitados obteniendo el certificado de
“Buenas Prácticas de Fabricación” (GMP), fechado 17/08/04.
GUIA
7.D.3 (I)
¿Existe un área completamente aislada para esas fabricaciones?
ANVISA
7.D.3 (I)
La empresa fabrica medicamentos penicilínicos, cefalosporínicos y
antibióticos no betalactámicos en la misma área, no evitando la contaminación
cruzada.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
A la afirmación “La empresa fabrica medicamentos penicilínicos, cefalosporínicos y
antibióticos no betalactámicos en la misma área” respondemos: La empresa posee
sistemas productivos ajustados a la norma MERCOSUR, que autoriza estos
procedimientos, siendo por tanto la respuesta a esta afirmación la misma que se dio
para el ítem 7.D.5.
A la afirmación “no evitando la contaminación cruzada” respondemos:
Sí existen procedimientos de limpieza validados desde 1996, que son actualizados
permanentemente, siempre de acuerdo con las nuevas exigencias, y que evitan
las contaminaciones cruzadas. (Cfr. Supra – Respuesta al punto 7.D.5.)
GUIA
8.G.1 (N)
¿Existe una sala especial para la inspección de material ya
envasado?
ANVISA
8.G.1 (N)
No posee área de inspección y no realiza inspección de productos
envasados.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
No corresponde la observación. La empresa realiza, sí, la inspección de frascosampolla, para lo cual posee dos áreas de inspección de inyectables para lo cual se
sigue el siguiente proceso:
a.
La inspección de frascos-ampolla conteniendo polvos es realizada durante el
fraccionamiento, a pie de máquina, y al finalizar la fabricación en la sala de limpieza e
inspección de frascos-ampolla.
b.
El control de partículas de polvos es realizado en el laboratorio de Control de
Calidad en la solución reconstituida del mismo.
c.
La revisión de soluciones inyectables en ampollas es realizada en una sala
destinada a este único fin y se utilizan dos sistemas: semiautomático y manual.
GUIA
12.8 (I)
¿Control de Calidad es responsable por aprobar o rechazar
productos elaborados, acondicionados o mantenidos bajo contrato con terceros?
ANVISA
12.8 (I)
No existe persona designada para evaluar los laudos de los análisis
emitidos por terceros.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
No corresponde la observación.
En la descripción de cargos del Organigrama de la empresa, presentado a los
inspectores desde el primer día, están claramente definidas las responsabilidades del
Jefe de Control de Calidad, entre las que se encuentra la evaluación de los certificados
de todos los análisis (propios o ejecutados por terceros)
Cuando se emiten los certificados de análisis, se colocan todos los resultados obtenidos,
los realizados en Libra (que son la mayoría) y los que se realizan externamente. El
responsable por esta emisión es el Jefe de Control de Calidad. Esto fue mostrado a
los inspectores sin que ellos realizaran ninguna observación sobre el sistema.
Además, en el procedimiento de "Aprobación y Rechazo de Producto Terminado",
APO 005/04, está estipulado claramente que el responsable por la liberación de los
lotes (producidos por fabricación propia o por terceros) es el Director Técnico.
GUÍA
2.E.3 (N)
fijada?
ANVISA
2.E.3 (N)
¿La identificación (rótulo o etiqueta) está completa y debidamente
El material de embalaje no recibe número de lote
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
No corresponde la observación.
La recepción de materiales en Libra se realiza de acuerdo con el procedimiento
“Recepción de materia prima, material de empaque y especialidades farmacéuticas
terminadas importadas”, DPO 008/01 en el cual se estipula claramente la asignación de
un código alfanumérico al ingreso de cada material. Dicho código consta de una letra y
seis dígitos.
La letra indica el tipo de material; los dos primeros dígitos indican el año de entrada; los
dos dígitos siguientes indican el mes correspondiente y los últimos dos dígitos el ordinal
del material dentro del mes.
Por último, en la etiqueta de cuarentena y en la primera hoja de la orden de empaque
consta el Número de Lote que la empresa asigna al ingreso del material.
Esto también fue mostrado a los inspectores sin que hayan habido observaciones por su
parte, ni durante la inspección ni al final de la misma.
GUIA
2.C.3O (I) ¿Existe un local para almacenamiento de productos inflamables y
explosivos, habilitado por el órgano de seguridad competente de su país?
ANVISA
2.C.30 (I)
No existe local para almacenamiento de productos inflamables.
Respuesta de Laboratorio LIBRA S.A.:
No corresponde la observación.
De acuerdo con la norma por la cual se rige la Dirección Nacional de Bomberos de
nuestro país (norma 30 de NFPA “National Fire Protection Association") en materia de
líquidos inflamables solamente se requiere un depósito especial de inflamables para
volúmenes mayores de 450 litros. El stock máximo de líquidos inflamables (alcohol
etílico 96% y alcohol isopropílico) almacenados en la empresa nunca supera los 80
litros, considerando la suma de ambos productos.
Asimismo, en las respuestas al informe final de inspección Laboratorio LIBRA S.A.
anexó una copia de la habilitación vigente para la planta fabril, expedida por la Dirección
Nacional de Bomberos. Es de destacar que la misma había sido vista por los
inspectores en oportunidad de la inspección.
Destacamos que los inspectores no realizaron comentarios sobre este punto, que
es un ítem IMPRESCINDIBLE, a pesar de haber recibido los documentos
correspondientes. No hubo manifestaciones, observaciones o comentarios ni
durante el proceso de inspección ni durante la reunión final. El punto podría
haber sido aclarado rápidamente.
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