Grupo Nitro en Síntesis Orgánica

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 11.
Grupo Nitro en síntesis orgánica
11.1. Introducción.
11.2. Nitración de compuestos aromáticos
11.3. El empleo de nitrocompuestos en síntesis.
11.3.1. Reacción de Henry
11.3.2. Reacción de Nef
11.3.3. Reacción tipo Diels-alder con nitrocompuestos
11.4 Problemas
11.1. Introducción.
Desde principios de la década de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo
nitro se empleo fundamentalmente el la exploración de nuevos explosivos y
colorantes. Recientemente, la búsqueda de este tipo de compuestos se ha
enfocado en la obtención de intermedios sintéticos, dada la fácil transformación a
otros grupos funcionales, por lo que hoy en día es común encontrar en la síntesis
de moléculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparación y
reacción de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.
Tabla No 1. Preparación de nitrocompuestos.
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adición Michael
R-NH2
Ar-NH2
ciclo adición
R-NO2
reaccion nitro-aldólica
Ar-NO2
R-H
R-Nu, alquenos
R'CHO
R'CNO
R'CO2H
Tabla No 2. Reacción de nitrocompuestos.
Aunque históricamente, la síntesis de nitrocompuestos se ha visto como un
proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado métodos
que la convierten en una síntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua
como solvente o incluso sin solventes, generando reacciones altamente selectivas
y con un mínimo de desechos, lo que la hace en una herramienta sintética
sumamente atractiva 2,3.
11.2. Compuestos aromáticos.
La nitración de compuestos aromáticos es un proceso de enorme
importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacéuticos,
perfumes y plásticos, por lo tanto es una de las reacciones orgánicas mas
estudiadas4. El método clásico emplea un exceso de acido nítrico mezclado con
un acido fuerte como el acido sulfúrico concentrado. Sin embargo este método,
aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se
generan óxidos de nitrógeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de ácidos,
por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevas y mejores
técnicas de nitración de compuestos aromaticos4, algunas de ellas son las
siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, ácido polifosfórico,
HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador
ácido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador ácido
(AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador ácido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f)
NO2+BF4-, NO2+PF6-; g) sales de N-nitropiridina.
El empleo de catalizadores sólidos (zeolita β, K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha
ganado notaria importancia, debido a que son fáciles de remover, reciclar y
presentan altas selectividades.
Los capítulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la
formación de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protón α al carbonilo.
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Estos enoles y enolatos actúan como nucleófilos en reacciones aldólicas y
adición conjugada (Michael 1,4).
Los protones α al grupo nitro se caracterizan por ser particularmente ácidos,
por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es más ácido que el agua y que los
alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es más ácido que el
malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, es claro que el efecto inductivo que
ejerce el grupo nitro sobre estos protones es claramente mucho más fuerte que el
que ejerce dos carbonilos en posición relativa 1,3, por lo tanto, bases como los
hidróxidos (Na, K) y los alcóxidos son capaces de abstraer completamente este
protón.
La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización
de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente que
posee el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa de
NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.
11.3.1. Reacción de Henry.
Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adición
directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reacción
de Henry:
El mecanismo es el siguiente:
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El producto de reacción depende del tipo y la cantidad de base que se
emplee. Bases como los alcóxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como
los hidróxidos generan productos de deshidratación para dar el nitroestireno.
Veamos los siguientes ejemplos:
Los nitroalquenos (producto de deshidratación) tiene la posibilidad de
reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nucleófilos:
O
O
O2N
N
Me
Me
O
O
HS
Ph
HO
HO
CO2Me
S
CO2Me
ONa
Ph
NO2
HO
O
NO2
HO
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Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anión del nitroalcano
reaccione de manera conjugada a un carbonilo α,β-insaturado:
En este caso, el enolato formado de la adición conjugada es capaz de
capturar el protón α de otro nitroalcano, por lo que se requieren cantidades
catalíticas de base. Veamos otro ejemplo:
La retrosíntesis del siguiente compuesto implica la adición conjugada del
anión del nitrometano, y una sustitución nucleofílica para generar un anillo de seis
miembros:
Síntesis:
NO2
I
NO2
OMe
CH3
O
Cs2CO3, DMF
20 oC
NO2
I
OMe
O
OMe
O
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11.3.2. Reacción de Nef.
Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser
convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reacción de Nef.
Este es un buen método para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos
en el capitulo 13.
A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre
otras, una desconexión basada en la adición conjugada de aniones de nitroalcano.
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace C-N de la función
lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión de
grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede desconectar
a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de etilo y a un sintón
aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción del propio
nitrocompuesto con una base adecuada.
La síntesis se podría plantear del siguiente modo:
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La retrosíntesis de la siguiente molécula, se basa, entre otras, en dos
adiciones conjugadas y una reacción de Nef:
Síntesis:
11.3.3. Reacciones tipo Diels-Alder con nitrocompuestos.
Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reacción
Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se
tienen una vez se ha efectuado la reacción:
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Veamos la siguiente retrosíntesis:
La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo funcional,
concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del sistema bicíclico.
Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una
reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada
(el dienófilo).
El problema de esta retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que
seguramente no funcionará en la reacción de Diles-Alder, por lo tanto se deben
utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al doble
enlace.
El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo contrario, un
grupo electrón-dador (efecto resonante). Este problema se resuelve sustituyendo
el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrónatrayente proporcionará un excelente dienófilo para la reacción de Diels-Alder.
Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá obtener fácilmente mediante
una reacción de tipo nitroaldólico:
Retrosíntesis del dienófilo:
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La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano
proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E. Esta configuración
es necesaria ya que la reacción Diels-Alder es estereoespecífica y la molécula
objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posición relativa trans.
La reacción de hidrogenación catalítica de este compuesto convierte el
grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el
producto deseado.
Ahora bien, una vez obtenido el nitrocompuesto a través de la reacción de
Diels-Alder, este se puede transformar en otros dos compuestos diferentes: el
primero implica la transformación del grupo nitro a una cetona mediante la
reacción de Nef y posterior reducción (H2, Pd/C) y el segundo compuesto se
obtendría mediante la eliminación del grupo nitro con hidruro de tributil estaño
(Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN) y
reducción con hidrogeno. En ambos casos, el orden de los eventos es clave, ya
que si se reduce primero el nitro-compuesto es muy posible que también se
obtenga la amina, lo que imposibilitaría la obtención del par de compuestos
anteriormente señalados:
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Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del
nitro compuesto (8). La mejor desconexión es a través de un haluro de bencilo (9)
y 2-nitropropano (10).
Análisis retrosintético:
Síntesis:
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Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria, como monómero, para la síntesis
de poliamida (nylon). La desconexión comienza con la cadena más corta, para
generar el amino-aldehído (14). El otro grupo -NH2 puede interconvertir a un grupo
ciano o nitrilo, haciendo posible una desconexión 1,5.
Análisis retrosintético:
IGF
H2N
NH2
reduccion
H2N
NO2
(13)
IGF
H2N
CHO
(14)
1,5-dICO
reduccion NC
+
+
NC
CHO
CHO
(15)
NO2
Síntesis:
NC
NaOH
CHO
MeNO2
NC
(15)
CHO
NO2
NC
Et3N
67%
OH
80%
H2
P2O5
NO2
NC
H2N
Co, Ni
NH2
(13)
T.M
O
HO2C(CH2)nCO2H
H2N
N
H
O
(CH2)n
OH
x
nylon
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Problema 11.3. El siguiente compuesto resulta imposible desconectarlo mediante
una retro Diels-Alder, sin embargo una simple interconversión de la cetona por el
grupo nitro resuelve el problema.
Análisis retrosintético:
Síntesis:
NO2
+ HCHO
Al2O3
+
O2N
Diels-Alder
NO2
i. MeONa
ii. O3, MeOH
O
11.4. Bibliografía.
1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b).
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
ibid, ,107, 2169-2173 (2007).
Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and
George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992).
Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986).
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McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org.
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