Compuestos 1,5-difuncionalizados

Síntesis orgánica
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CAPITULO 10.
Compuestos 1,5-difuncionalizados
10.1. Reacción de adición de Michael.
10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros
10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados.
10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem)
10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados
10.3. Síntesis de anillos ciclohexanonicos
10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos
10.3.2. Reacción de anelación de Robinson.
10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos.
10.5. Problemas
10.1. Reacción de adición tipo Michael.
La metil vinil cetona (but-3-en-2-ona), puede generar con el mismo reactivo,
dos compuestos completamente diferentes, dependiendo de las condiciones de
reacción:
A bajas temperaturas se da la adición directa o adición 1,2, mientras que a
temperaturas más elevadas se da la adición conjugada o adición 1,4, conocida
como adición de Michael. Los mecanismos de reacción son los siguientes:
Mecanismo de la adición directa o adición 1,2
H
O
NC
NC
O
Me
Me
Me
OH
CN
Mecanismo de la adición conjugada o adición 1,4
O
Me
O
CN
Me
O
CN
Me
CN
H
240
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La reacción entre el ion cianuro y el carbonilo es rápida, generando el
producto cinético (adición 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el
producto termodinámico (adición conjugada 1,4 o adición tipo Michael) tema
previamente visto en el capítulo 4.
La adición conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces
adyacentes a grupos electrón atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo
con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos α,β-insaturados y en
general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehído y
algunos de ellos tienen nombres triviales:
En el capítulo 8 tratamos los alquenos como nucleófilos, sin embargo
cuando están adyacentes de un grupo electrón atrayente como lo es un carbonilo,
la reactividad cambia drásticamente y se convierten en electrófilos, reaccionando
con diferentes nucleófilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl):
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Ahora bien, supongamos que a iguales condiciones de reacción
(temperatura y tiempo) el nucleófilo atacara a la enona de manara directa o
conjugada dependiendo del carácter electrofílico del carbonilo. Los aldehídos y
cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres y amidas lo
hacen de manera conjugada (1,4):
En estos casos se habla de electrófilos duros, es decir aquellos que tiene
una muy baja densidad electrónica sobre el carbono del carbonilo, por ejemplo los
haluros de ácido, aldehídos y cetonas y electrófilos blandos, cuya densidad
electrónica es un poco más alta, como los carbonilos de ácidos, esteres, amidas.
10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros
El concepto de nucleófilo duro y nucleófilo suave, se introdujo como
consecuencia de que algunos nucleófilos reaccionan directamente con el carbonilo
(adición 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4.
Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con
la densidad electrónica sobre el átomo nucleofílico, por ejemplo los nucleófilos
duros son los que tiene una alta densidad electrónica y tienden a reaccionar con
carbonilos duros (baja densidad electrónica), mientras que los nucleófilos
suaves presentan una menor densidad electrónica y tienden a reaccionar con
electrófilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nucleófilos más utilizados en
negrita):
Nucleófilos duros
Nucleófilos intermedios
Nucleófilos suaves
N3-, CN-, RNH2, RR’NH, I-, RS-, RSe-, S2-, RSH,
F-, OH-, RO-, SO42-, Cl-,
H2O, ROH, ROR’, RCOR’, BrRSR’, R3P, alquenos,
anillos aromaticos
NH3, RMgBr, RLi
Tabla No 1.
El agua (nucleófilo duro) reacciona con aldehídos (electrófilo duro) para
formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion
242
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bromuro (nucleófilo suave), sin embargo este si reacciona con alquenos (nucleófilo
suave).
Las reacciones entre especies “duras” son dominadas por cargas y efectos
electrostáticos, mientras que reacciones entre especies “suaves” son dominadas
por efectos orbitalarios.
En cuanto a la adición conjugada, los nucleófilos duros tienden a reaccionar
con el carbonilo (duro), mientras que los nucleófilos suaves lo hacen con el
carbono β (adición conjugada).
Un interesante ejemplo de adición conjugada se presenta en algunos de los
medicamentos empleados contra el cáncer, los cuales contienen dentro de su
estructura un carbonilo α,β-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto
inactiva la DNA polimerasa, enzima usada por las células cancerígenas para su
proliferación. El mecanismo implica un ataque nucleofílico de un tiol (nucleófilo
blando) presente en la enzima, con el carbonilo α,β-insaturado del medicamento:
Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometálicos de
Mg y Li (nucleófilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos α,βinsaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de
reacción una pequeña cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de
manera dramática y lo que se observa es la formación del producto de adición
conjugada:
243
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El cobre reacciona con el Grignard mediante una reacción de
transmetalación para generar un organocuprato. Estos compuestos son nucleófilos
suaves, ya que el cobre es más electronegativo que el magnesio y el litio,
disminuyendo la densidad electrónica del nucleófilo, favoreciendo la adición
conjugada. Solo se requieren cantidades catalíticas de cobre, ya que una vez
reacciona el organocuprato con el carbonilo α,β-insaturado se libera sal de cobre
que nuevamente reacciona con el Grignard.
Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reacción
entre el cobre y el Mg (Grignard) no está bien establecida, a diferencia de la que
se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles del
litiado por mol de cobre.
Frecuentemente se adiciona cloruro de trimetilsilano (Me3SiCl) para atrapar
el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el
rendimiento hacia la adición conjugada:
244
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10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados.
Un compuesto carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del
modo que se indica a continuación:
Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado
O
R1
O
3
1
5
4
2
O
O
1,5-diCO
R2
3
1
R1
5
4
2
R2
Los respectivos equivalentes sintéticos serian:
La desconexión se basa en la adición conjugada tipo Michael de un anión
enolato a una enona (carbonílicos α,β-insaturados).
O
R1
+
H-OH
R1
R1
anión enolato
O
R1
O
O
O
OH
adición Michael
O
O
R2
H-OH
R2
R1
5
O
4
3
2
1
R2
+
OH
nuevo enlace
Los enoles son nucleófilos suaves y por lo tanto generan productos de
adición conjugada.
245
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El capitulo 9 dedicó buena parte a la síntesis de enoles, enolatos, enaminas
y aza-enolatos, los cuales serán indispensables en este capítulo.
A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5-dicarbonílico:
La síntesis sería la siguiente:
Una de las ventajas de emplear ester malónicos (malonato de dietilo) es
que una vez adicionados pueden modificarse vía hidrólisis y descarboxilación:
Los β-ceto-ácidos (1,3) que para este caso es un 1,3-diácido, descarboxilan
(pierden CO2) fácilmente (página 212):
El mecanismo de deshidratación, para generar el anhídrido es el siguiente:
246
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Veamos la retrosíntesis de la siguiente tricetona, clave en la síntesis de esteroles:
Esta desconexión genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metilciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona,
la cual de nuevo se desconecta via 1,3-diCO para generar un éster que
desconecta 1,5-diCO.
La síntesis sería la siguiente:
247
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Una síntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la
reacción de Refortmasky:
Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), lo que
implica que son nucleófilos suaves, aunque se les considera mejor nucleófilos que
los enoles. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente
calentando los reactivos:
248
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Los sílil enol éter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de
manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados:
Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula, mediante el uso de sílil
enol éteres:
La síntesis comienza por la formación del sílil enol éter de la acetofenona, la
cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio:
Recuerde que los esteres también generan enoles con Me3SiCl en medio
básico, conocidos como sílil cetena acetal, los cuales adicionan de manera
conjugada a carbonilos α,β-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
249
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Veamos el siguiente ejemplo:
O
O
OH
O
MeO
O
IGF
MeO
1,5-diCO
MeO
O
OH
IGF
1,1 C-C
O
+
O
Br
+
H
La síntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en
cuenta que los Grignard son nucleófilos duros que reaccionan con el aldehído
(electrófilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol
a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en sílil cetena acetal:
250
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10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem)
La reacción de un sílil cetena acetal en una adición conjugada genera otro
sílil enol éter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reacción aldólica.
Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4-) como catalizador, en lugar de
un ácido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:
El mecanismo comienza con la adición conjugada del sílil cetena acetal a la
ciclohexenona, generando un sílil enol éter el cual presenta una reacción aldólica
con el benzaldehído por la cara menos impedida (trans):
Me3Si
O
O
O
SiMe3
Ph
MeO
MeO2C
O
Me3SiO
Ph
MeO2C
OH
O
H3O+
O
Ph
MeO2C
De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este
compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la sílil cetena
acetal, sin embargo la síntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo
económico ni en lo intelectual con la anterior propuesta:
251
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Si bien el organocuprato no fue útil para esta reacción, existen otros casos
en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una
adición conjugada de una molécula no enolizable (compuestos aromáticos,
cadenas alquilicas, vinílicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde
se adiciono con un alcohol protegido.
De nuevo, la molécula objetivo “selecciona” los reactivos y los métodos de
síntesis.
10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados.
Los carbonilos α,β-insaturados no son los únicos compuestos adicionan de
manera conjugada, ya que los nitrilos α,β-insaturados también presentan este
tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a
ácidos carboxílicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo
4):
Veamos el siguiente ejemplo:
252
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La síntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de
propilo, seguida de la oxidación (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol
formado y generación del enol termodinámico para que reaccione con el
acrilonitrilo y posterior etanolisis:
El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:
253
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mecanismo de etanolisis de nitrilos
H
H
EtO
EtO
R
C
R
N
C
Et
N
R
H
C
O
R
H
C
O
Et
NH2
NH
H+
R
O
C
H2N
O
H
Et
Et
R
C
H3N
O
O
Et
Et
R
C
O
OEt
R
C
OEt
O
+
Et
EtNH2 + H+
NH3
Las fuertes condiciones de reacción (temperatura y tiempos prolongados)
para la esterificación de nitrilos, limitan su uso sobre moléculas complejas.
Los nitros α,β-insaturados son mas reactivos frente a la adición conjugada
que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la química de los
nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta útil en síntesis
orgánica. Veamos el siguiente ejemplo:
Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adición conjugada
de la enamina al grupo nitro o al éster. La reacción genero un solo producto,
indicando el fuerte efecto electrón atrayente que ejerce el grupo nitro, muy
superior al que pudiera tener el carbonilo de un éster.
La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la
mariquita (Epilachna varivestris) como mecanismo de defensa contra otros
insectos. La desconexión implica la formación de una amina primaria que proviene
de una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos
protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simétrica de
tal manera que se puede emplear en una desconexión 1,3 diCO (12) a la cual
sigue la adición de un grupo activante CO2Et.
254
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Esta estrategia se basa en una autocondensación del material de partida
(13).
Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexión
1,5 diCO (14) lo que conducirá al malonato de dietilo y a la acroleína como
materiales de partida.
Análisis retrosintético:
O
N
N
N
IGF
(9)
N
wittig
IGF
CH2
CH3
CH3
O
N
AGF
1,3 diO
NH2
CO2Me
CO2Et
CO2Me
CHO
NH2
IGF
CH(OMe)2
CH(OMe)2
CHO
O
(10)
CO2Et
CO2Et
C-N
O
CH(OMe)2
AGF
CH(OMe)2
O
CH(OMe)2
1,3 diO
CH(OMe)2
CH(OMe)2
(12)
CO2Et
C-O
1,5 diCO
(14)
acetal
CHO
(13)
O
CO2Et
+
CH2
H
255
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Síntesis:
Los químicos orgánicos sintéticos decidieron proteger el aldehído
inmediatamente después de la reacción de Michael, para evitar reacciones
colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por
medio de una aminación reductiva (tema 3) empleando cianoborohidruro de sodio
(NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efectúa las
descarboxilaciones (NaCl, DMF húmeda) cuando el éster es necesario.
256
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El producto de la adición conjugada de un enol a un carbonilo α,βinsaturado es un compuestos 1,5 dicarbonílico. Sin embargo en ocasiones es
posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro
carbonilo formando un anillo de seis miembros.
10.3. Síntesis de anillos ciclohexánicos:
El producto de reacción depende de la naturaleza del grupo R, si es un
buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto
de reacción es un anillo cetónico α,β-insaturado, es decir se da la deshidratación:
10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos.
Como acabamos de observar la síntesis de anillos de seis miembros con
1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general
se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reacción de
257
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Knoevenagel) a los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de sus grupos
éster:
El mecanismo comienza con la formación del enolato del malonato de
dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada:
La segunda etapa es el ataque de la base al protón mas acido (α al diéster),
el cual podría atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4
miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces
captura el protón que le sigue en acidez: el protón α a la cetona, favoreciendo la
formación del enolato cinético:
El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres
formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):
258
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Finalmente solo resta hidrolizar el éster para obtener un β-ceto-éster que
descarboxila fácilmente:
10.3.2. Reacción de anelación de Robinsón
La formación de anillos se le conoce como anelación o anulación. La
anelación de Robinsón consiste en una reacción de adición de un enol o enolato
a una enona de manera conjugada (Michael 1,4) seguida de una reacción aldólica
intramolecular para formar un anillo ciclohexenónico.
El mecanismo combina dos importantes reacciones (adición conjugada y
aldólica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables:
1. Formación del enolato estable y adición conjugada:
259
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Note que el enolato que se forma de la adición conjugada puede atacar uno
de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual
revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el
ácido conjugado de la base.
2. Formación del enolato cinético y reacción intramolecular:
3. reacción de deshidratación:
La deshidratación se da mediante un mecanismo E1cB y es quien
finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo α,βinsaturado es termodinámicamente más estable que una β-hidroxi-cetona.
Las enaminas también se emplean de manera satisfactoria en la anelación
de Robinsón.
260
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Por ultimo veamos la síntesis de un importante medicamento descrito como
un antagonista dopa-minergico:
10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos
El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora
en el curso y que permiten la síntesis de anillos ciclohexánicos:
1º Reacción de Diels-Alder
2º. Reacción de anelación de Robinson
3º. Adición Michael/condensación de Claisen
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La reacción de reducción de Birch (pagina 39) estrictamente no crea el
anillo ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede
ser un método muy útil para la preparación de determinados compuestos
ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema.
4º Reducción de Birch
Problema 10.1: Síntesis del compuesto bicíclico 33.
El compuesto 33 se ha empleado en una aproximación sintética al
precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor
biogenético de las estructuras tricíclicas de capnellenos y capnellenoles. Los
cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata.
Presentan una estructura de cicloocteno poco común en productos naturales, que
también se ha observado en otros productos sesquiterpénicos como el dactilol.
H
O
H
HO
33
dactilol
precapnelladieno
Análisis retrosintético:
O
O
Wittig
OH
O
C-O
COOMe
éster
33
35
34
O
1,1
O
COOMe
C-C
1,5 diCO
COOMe
+
36
262
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La desconexión del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la
lactona 34, que por desconexión del enlace lactónico proporciona el
hidroxiéster 35. La desconexión de la cadena vinílica lleva al cetoéster 36,
que presenta una relación 1,5-dicarbonílica que permite su desconexión a
la ciclopentanona y al acrilato de metilo.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 °C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78°C;
c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15°C a temperatura ambiente.
La adición de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo
proporcionó el cetoéster 36. La adición quimioselectiva de bromuro de vinil
magnesio al carbonilo cetónico generó el correspondiente alcóxido, que
ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la
lactona 34. La reacción de metilenación empleando el reactivo de Tebbe6
permitió la obtención del compuesto 33.
Problema 10.2: síntesis del tricetoéster 42.
Análisis retrosintético:
El compuesto 42 se podría obtener por oxidación del sistema de
β-hidroxiéster presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un
sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reacción
de tipo aldólico, al aldehído 44. La desconexión del doble enlace en el aldehído
α,β-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonílico 45 cuya relación 1,5dicarbonílica permite su desconexión a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la
acroleína.
263
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Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) acroleína, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO,
benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb.
La adición de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acroleína
proporcionó el compuesto tricarbonílico 45. El aldehído α,β-insaturado presente en
el compuesto 44 se consiguió mediante reacción Wittig entre el compuesto 45 y el
fosforano Ph3P=CHCHO. La adición nucleofílica del acetato de t-butilo al aldehído
44 se efectuó mediante la reacción de Reformatsky. Para ello se trató el
bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehído 44 se añadió a la disolución que
contenía el reactivo organometálico generando el β-hidroxiéster 43.
Finalmente, la oxidación del hidroxilo alílico del compuesto 43 con MnO2 produjo el
tricetoéster 42.
264
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Problema 10.3. Síntesis del compuesto bicíclico 56.
El compuesto 56 es un intermedio en la preparación de la
ptilocaulina, guanidina cíclica con potente actividad antimicrobiana y
citotóxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P.
spiculifer
Análisis retrosintético:
La desconexión del sistema enónico del compuesto 56 conduce al
cetoaldehído 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del
compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma
estrategia de desconexión se accede a la enona 58 y al sintón
organometálico 54. La desconexión del sistema enónico del compuesto 58
proporciona el cetoaldehído 59, que mediante su relación 1,5-dicarbonílica
se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehído 61.
Síntesis:
El equivalente sintético de la cetona 60 se obtuvo mediante la
síntesis acetilacética, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de nbutilo como agente alquilante. El (3-cetoéster 62 resultante de la reacción
anterior se adicionó de forma conjugada al crotonaldehído para
proporcionar el compuesto tricarbonílico 63. La condensación aldólica
265
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intramolecular, la hidrólisis y la descarboxilación del compuesto 63 se
consiguió en una sola etapa sintética mediante la reacción de este
compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas
condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epiméricas 58.
Como equivalente sintético del fragmento organometálico 54 se
empleó el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La
adición conjugada del reactivo organometálico al sistema enónico de 58 se
consiguió en presencia de CuBr-SMe2 y proporcionó el compuesto 64.
Finalmente, la reacción del compuesto 64 con HCl acuoso provocó la
desprotección del acetal y la condensación aldólica intramolecular
proporcionando la enona bicíclica 56 como mezcla de epímeros, fácilmente
separables por cromatografía.
Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0°C,
temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25°C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; HCl 5N, DME, 45°C.
266
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Problema 10.4. Síntesis del epoxicompuesto 75.
Este compuesto intermedio en la preparación de los merosesquiterpenos
zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante
actividad antifúngica.
Análisis retrosintético:
La desconexión del anillo oxiránico del compuesto 75, conduce compuesto
olefínico 76. El doble enlace se podría generar mediante deshidratación del
alcohol terciario 77, que a su vez se podría obtener mediante la adición de un
reactivo de tipo metil-metálico a la cetona 78. Este compuesto se podría obtener a
partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelación de Robinson a la
2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona.
Síntesis:
267
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Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4,
EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C,
EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefacción; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona;
g) CH3Li, éter, 0°C; h) DMSO, 155°C; i) mCPBA, Na2HPO4, CHCl3.
La anelación de Robinson entre la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona y la metil
vinil cetona proporcionó el compuesto 79. En este punto de la síntesis se protegió
el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reducción quimioselectiva con
NaBH4 y esterificación subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La
enolización termodinámica del compuesto 80 con t-BuOK generó un dienolato
potásico que por alquilación con exceso de Mel y saponificación del acetato
proporcionó el compuesto 81.
La fusión trans de los anillos se consiguió mediante la hidrogenación
estereoselectiva del compuesto 81. El hidrógeno se aproxima al doble enlace
desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gemdimetílico. La reducción de Wolff-Kishner transformó la hidroxicetona 82 en el
compuesto 83, que se oxidó con CrO3 a la octalona 78.
La adición de MeLi al carbonilo cetónico genero el alcohol terciario 77, que se
deshidrató regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la
olefina trisustituida 76.
El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en
benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratación, provocó, en
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
todos los casos, la generación de la olefina tetrasustituida resultante del proceso
de transposición catiónica:
Finalmente, la epoxidación del doble enlace con mCPBA proporcionó el
compuesto 75.
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