Introducción - Psiquiatria.com

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Introducción
El objetivo de esta monografía es realizar una actualización del estado de la cuestión en la
genética de la esquizofrenia. Existen, en la actualidad, miles de publicaciones referidas a este
tema; no pretendemos, ni la extensión de esta monografía lo permite, ser exhaustivos.
Trataremos únicamente de resaltar los hallazgos más importantes, sobre todo los obtenidos en
el campo de la genética molecular, y de plantear los problemas metodológicos de estos estudios. Asimismo, intentaremos resaltar las que son, en nuestra opinión, las líneas de investigación más prometedoras.
Herencia frente a ambiente
La primera línea de estudios está centrada en la investigación sobre el papel de la herencia
frente al ambiente. Estas investigaciones se han llevado a cabo durante muchos años utilizando
los métodos propios de la genética mendeliana y cuantitativa, y se han dirigido principalmente a
tres áreas: la prevalencia en familiares, los estudios en gemelos y los estudios de adopción.
La prevalencia en familiares
La importancia de la herencia en la esquizofrenia radica en un dato bastante sencillo de comprobar y ya observado por los autores clásicos: la elevada agregación familiar. Si la prevalencia
de la esquizofrenia es de aproximadamente un 1% en la población general, dicha prevalencia se
eleva entre un 8 y un 10% en hermanos de pacientes esquizofrénicos, y entre un 12 y un 15%
en los hijos de estos pacientes1. La agregación familiar es, en la esquizofrenia, mayor que en
otras enfermedades médicas consideradas también multifactoriales (tabla 1). Esta mayor frecuencia en familiares sugiere, pero no confirma, la importancia del componente hereditario. Si
lleváramos a cabo un estudio de los individuos que escogen la carrera de medicina podríamos
comprobar, fácilmente, que también aquí para aquellos que tienen algún padre médico, la probabilidad de escoger esta carrera es mucho más elevada que en la población general. Es obvio,
sin embargo, que no hay un gen para la vocación médica, aunque pudiéramos demostrar a través de los estudios familiares que ésta se transmite de forma autosómica dominante. Un modo
de intentar distinguir los factores ambientales de los hereditarios es a través de los estudios en
gemelos y de los estudios de adopción.
Estudios en gemelos
Dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados, la concordancia para la esquizofrenia
en gemelos monocigotos varía entre el 15 y el 58%, y la concordancia para dicigotos entre el 4
y el 27%2,3. Algunos estudios han recogido la prevalencia de esquizofrenia en los hijos de gemelos monocigotos discordantes para esta enfermedad y no han encontrado diferencias en la
prevalencia entre los hijos de los gemelos afectados (16,8%) y los de los sanos (17,4%)4. Sin
embargo, otros estudios sí han encontrado diferencias significativas a favor de una mayor frecuencia en los hijos de los gemelos que presentaban la enfermedad5.
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Tabla 1
Riesgo en familiares de primer grado en algunas enfermedades
de origen multifactorial
Enfermedad
Porcentaje
Esquizofrenia
12
Hipertensión
10
Psoriasis
10
Diabetes
8
Epilepsia
8
Enfermedad celíaca
6
Artritis reumatoide
5
Espina bífida
5
Paladar hendido
3
Agenesia renal
3
Un problema observado en los estudios clásicos es que no se utilizaron criterios diagnósticos
operativos y tampoco se amplió la muestra a un rango suficientemente amplio de diagnósticos.
Cardno et al6 reanalizaron una muestra de 224 pares de gemelos (106 monocigotos y 118 dicigotos) de la base de gemelos del Maudsley. Se les diagnosticó según los criterios RDC y DSM-III.
En este estudio se observó una clara influencia de la herencia frente al ambiente para el grupo
de diagnóstico de esquizofrenia, esquizoafectivo y manía (tabla 2).
El principal problema de los estudios en gemelos es el mismo que el de los estudios de prevalencia en familiares. Los factores ambientales convergen con los genéticos y es imposible, a
partir sólo de estos estudios, diferenciar con seguridad unos de otros. De todo ello se deduce la
importancia de los estudios de adopción.
Estudios de adopción
Los estudios más citados y que se suelen señalar como el dato más seguro respecto al componente genético de la esquizofrenia son los estudios de adopción realizados en poblaciones
americanas y danesas. Heston estudió, en Oregón, a 47 hijos de madres esquizofrénicas que habían sido adoptados nada más nacer por padres sin trastornos psiquiátricos. Los compararon
con 50 hijos de madres sanas que también habían sido adoptados en el momento del nacimiento7. La investigación se realizó cuando estos niños ya eran adultos. De los hijos adoptados de
madres biológicas esquizofrénicas, cinco habían desarrollado la esquizofrenia, mientras que en
el otro grupo no se presentó ningún caso. En Dinamarca, Kety et al8, aprovechándose de los excelentes registros sanitarios de la ciudad de Copenhague, investigaron a 5.500 niños que habían
sido separados de sus padres biológicos en el período comprendido entre 1923 y 1947. De este
amplio grupo, realizaron estudios en 33 casos que habían desarrollado esquizofrenia en comparación con otros 33 que no la habían desarrollado. Analizaron entonces a todos los familiares
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
Tabla 2
Estudio de concordancia gemelar (monocigotos [CMZ], dicigotos
[DCZ]) en la serie de gemelos del Maudsley
CMZ
(n = 106)
CDZ
(n = 118)
H
A
Esquizofrenia
41
5
0,82
0,18
Trastorno esquizoafectivo
39
5
0,85
0,15
Psicosis afectiva manía
38
12
0,83
0,17
H: variancia fenotípica atribuible a la herencia; A: variancia fenotípica atribuible al ambiente (Cardno AG et al6).
biológicos de ambos grupos. Los resultados fueron que en el grupo de familiares de esquizofrénicos, la prevalencia de este trastorno era del 21% comparado con el 11% del grupo no esquizofrénico, sin que hubiera diferencias en la prevalencia entre los grupos de las familias de adopción. Una de las principales críticas que se ha efectuado a este estudio se refiere, de nuevo, al
problema de los criterios diagnóstico. En líneas generales, se puede decir que el factor hereditario era mayor cuando se utilizaban criterios más laxos en el diagnóstico y dicho componente disminuía si los criterios eran más restrictivos9.
El estudio más amplio de adopción realizado hasta la fecha es el del grupo finlandés de
Tienari et al10. En este estudio se recogieron todos los niños adoptados de madres que estaban
ingresadas por esquizofrenia en hospitales mentales durante el período 1960 -1979. De los
136 niños adoptados de madres esquizofrénicas (según criterios DSM-III-R), siete desarrollaron
esquizofrenia en comparación con sólo 2 casos de 185 niños adoptados de madres mentalmente sanas. En total, el 30% de los niños adoptados en el grupo de riesgo desarrollaron la
esquizofrenia frente al 15% del grupo control. Una interesante observación de estos investigadores fue analizar el grado de comunicación entre los padres y sus hijos adoptados. La posible
alteración en la comunicación se midió a través del porcentaje de respuestas de pensamiento
primitivo (contaminación, confabulación) y de la comunicación desviada tomada del modelo
de Singer y Wynne11, que recoge la suma de respuestas ambiguas en el test de Rorschach en
cada uno de los padres. Según los resultados de este estudio, una buena comunicación era un
claro factor de protección, incluso en el grupo de alto riesgo genético de desarrollar una esquizofrenia.
En una interesante ampliación de este trabajo utilizando la misma muestra, estos autores
analizaron el porcentaje total de otros diagnósticos psiquiátricos en el grupo de niños adoptados de madres esquizofrénicas frente a los adoptados de madres sanas12. El resultado fue que
en el grupo de hijos de madres esquizofrénicas aparecía una prevalencia significativamente mayor de otros diagnósticos del espectro de la psicosis (trastorno paranoide, delirante, bipolar, unipolar), pero no de otros diagnósticos psiquiátricos menores (trastornos de ansiedad, distimia,
etc.). Esto último sugeriría que existe una vulnerabilidad común para diferentes tipos de psicosis
y sería un argumento a favor de la psicosis única.
Todos estos estudios dejan claro dos cosas. Por una parte, la importancia de los factores hereditarios y, por otra, que la herencia no es suficiente para explicar el origen de este complejo
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trastorno, y que los factores ambientales son también importantes. Se han llevado a cabo multitud de estudios sobre los posibles factores ambientales que pueden aumentar el riesgo de esquizofrenia13. No es el propósito de este artículo detenernos en los mismos; sí nos gustaría, sin
embargo, destacar al menos dos hechos importantes. En primer lugar, todos los factores que se
han investigado hasta la fecha (lesión intraútero, infecciones, lesión perinatal, consumo de cannabis, vivir en áreas urbanas, etc.) son completamente inespecíficos (pueden estar relacionados
con cualquier trastorno neuropsiquiátrico), y en segundo lugar, explican un porcentaje muy pequeño del total de la variancia del fenotipo. Es decir, que aunque no son suficientes, los factores
genéticos son, hoy por hoy, con mucho, los factores más importantes en la etiología de la esquizofrenia. Una vez resaltado el papel de la herencia, veamos cómo podemos investigar cuáles
son los genes implicados. Pero antes, es necesario resaltar que todos los estudios mencionados
hasta ahora se han desarrollado en el ámbito de la genética mendeliana, y más concretamente
en el de la genética cuantitativa. Gracias a ellos se ha podido determinar cuál es el peso de la
herencia en la etiología de la esquizofrenia, pero no de los genes particulares que la especifican.
Para ello ha sido necesaria la aplicación de los métodos y conceptos de la genética molecular.
Herencia de caracteres complejos
El desarrollo de la genética molecular en los últimos 25 años ha conducido a grandes avances en distintas áreas del conocimiento y la actividad humana como la agricultura, la biotecnología y la medicina, y ha sido especialmente importante en los últimos 10 años, paralelo al desarrollo de los llamados Proyectos Genoma. En estas últimas décadas hemos asistido a una
acelerada carrera en el descubrimiento de los genes responsables de distintas enfermedades. En
su mayoría, se trata de genes cuya alteración produce directamente un trastorno clínico. Por
ejemplo, el DMD, el gen de mayor tamaño hasta ahora descrito, que codifica la distrofina y cuya alteración (deleción de uno o más exones) da lugar a una proteína truncada que produce la
distrofia muscular de Duchenne; el gen CTFR, implicado en el transporte iónico en células epiteliales y cuyas mutaciones dan lugar a la fibrosis quística; la hipercolesterolemia familiar, producida por cambios en el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR), o la ataxia de
Friedreich, producida por la alteración del gen FRDA que codifica para la proteína frataxina implicada en el transporte del Fe en las mitocondrias. En todos estos casos, la herencia de la enfermedad se ajusta a modelos de herencia mendeliana. Así, la ataxia de Friedreich y la fibrosis quística se transmiten como caracteres autosómicos recesivos, la hipercolesterolemia familiar como
dominante, etc. Sin embargo, si los genes controlan complejos procesos vitales cabe esperar
que, en general, no sigan esta relación unívoca: gen → enfermedad, sino que la alteración de
un gen origine distintas alteraciones funcionales y también que en el origen de un mismo síndrome se dé la alteración de una batería de genes. En todos estos casos, los síndromes o enfermedades no se ajustan a modelos de herencia monogénica mendeliana, y de forma genérica se
denominan caracteres complejos (tratándose de enfermedades también se denominan en este
contexto enfermedades complejas). Dentro de esta categoría se engloban enfermedades como
la hipertensión, la diabetes, la susceptibilidad a enfermedades cardíacas y la mayoría de las en-
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
fermedades psiquiátricas. La esquizofrenia puede considerarse el paradigma de este grupo de
enfermedades, por lo que nos interesa revisar cuáles pueden ser los factores que contribuyen a
que un carácter sea genéticamente complejo.
Lander y Schork14 analizan de manera exhaustiva las causas subyacentes a la herencia no
mendeliana de un carácter. Éstas son:
1. Penetración incompleta. Se define en términos estadísticos como la probabilidad de que
un individuo con un determinado genotipo manifieste un carácter. El hecho de llevar un alelo
que predisponga a una enfermedad no significa que necesariamente se manifieste en un determinado individuo. El ambiente u otros factores como la edad, el sexo, incluso la acción de otros
genes pueden, en último término, determinar la manifestación o no de una enfermedad. Así,
mutaciones en el gen BCRA1 confieren a sus portadoras una predisposición a padecer cáncer de
mama, de forma que la probabilidad de presentar la enfermedad es mucho mayor en ellas que
en las mujeres no portadoras. También se ha demostrado que esta predisposición aumenta con
la edad. Es interesante subrayar que la penetración incompleta, si bien es una nota característica de las enfermedades complejas, lo es especialmente de las enfermedades psiquiátricas en las
que pesa un fuerte componente ambiental.
2. Fenocopias. Es un fenómeno opuesto a la penetración incompleta. Una fenocopia se da
cuando un individuo presenta una determinada enfermedad sin llevar el alelo que determina la
susceptibilidad a padecerla. En general, se producen como resultado de la interacción ambiental
o del azar. En la esquizofrenia, se ha constatado repetidamente cómo ciertos fármacos pueden
mimetizar algunos de sus síntomas. Así, ciertas enfermedades médicas como la epilepsia del lóbulo temporal o el abuso crónico de anfetaminas pueden producir síntomas muy semejantes a
los de la esquizofrenia, aunque el origen de ésta sea muy diferente. Tanto la penetración incompleta como la existencia de fenocopias dificultan enormemente el análisis genético, puesto que
pueden tomarse como normales individuos afectados, y afectados como normales sin serlo.
3. Heterogeneidad genética. La heterogeneidad genética se da cuando son muchos los genes
que intervienen en el mecanismo de acción de una determinada enfermedad, de forma que mutaciones en cualquiera de ellos dan lugar a un mismo fenotipo. Esto supone que al analizar cómo se
hereda una determinada enfermedad en diferentes familias, cada una de ellas puede llevar mutaciones en diferentes genes y con distintos tipos de herencia. La heterogeneidad genética subyace en
la mayoría de los procesos celulares, y existen numerosos casos referidos a trastornos humanos, como la retinitis pigmentosa, en la que intervienen al menos 37 loci, el síndrome de Usher, con al menos 10, se han detectado 70 loci diferentes relacionados con la sordera, etc. Cabe suponer que la
heterogeneidad genética esté presente en la esquizofrenia y sea una de las causas que dificultan
la identificación de los genes implicados. Si existe heterogeneidad genética, es posible que se detecte ligamiento en una determinada región cromosómica en unas familias, pero no en otras.
Esto es, como veremos más adelante, lo que se ha observado hasta ahora en la esquizofrenia.
Aunque no tengamos evidencias claras de que la heterogeneidad genética sea la causa de la falta
de repetibilidad de los resultados, parece evidente que sea uno de los factores más importantes. Por
último, a la heterogeneidad genética hay que añadir la heterogeneidad clínica, cuando mutaciones
en el mismo gen dan lugar a distintos fenotipos clínicos. Así, mutaciones en el gen DMD, que inactiva parcialmente la distrofina, dan lugar a la distrofia muscular de Becker, y se inactiva totalmente,
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a la distrofia muscular de Duchenne. En el caso de la esquizofrenia, la heterogeneidad podría explicar la gran variabilidad en el fenotipo esquizofrénico, cuestión que abordaremos más adelante.
4. Herencia poligénica. En sentido amplio, se habla de herencia poligénica cuando, como en
el caso anterior, se supone que son muchos genes los que actúan sobre una enfermedad, pero
a diferencia de la heterogeneidad genética, en la herencia poligénica se requiere la presencia de
mutaciones en todos ellos para que se manifieste la enfermedad. En sentido estricto, la herencia
poligénica se refiere exclusivamente a caracteres cuantitativos, es decir a caracteres fenotípicos
que no pueden separarse en clases discretas, como el peso, la altura, la concentración de glucosa en sangre, etc., y que estaría soportada por numerosos genes de pequeño efecto que sumarían su acción para el desarrollo de un fenotipo dado. En sentido más amplio, la contribución
genética a la herencia poligénica no es tan clara, pudiendo implicar a muchos genes, alguno de
los cuales desempeñaría un papel mucho más importante que los otros y originaría alteraciones
multifactoriales discontinuas (como labio leporino, estenosis pilórica, espina bífida, etc.). Como
hemos observado en apartados anteriores, los primeros análisis genéticos de la esquizofrenia se
llevaron a cabo utilizando las herramientas de la genética cuantitativa, y gracias a esa aproximación ha podido evaluarse el peso de los factores genéticos en el desarrollo de esta enfermedad.
5. Otros factores. Entre ellos podemos citar la alta frecuencia en la población de los alelos
causantes de la enfermedad, la herencia mitocondrial, la impronta genética, etc., que dan lugar
a la transmisión no mendeliana de un carácter, pero que al no tener una incidencia directa en el
fenotipo esquizofrénico, no nos detendremos a tratarlos con detalle.
Con todas estas características, ¿cómo abordar el análisis genético de las enfermedades complejas?, ¿cómo llegar a determinar qué genes están implicados en la aparición de una determinada enfermedad?, ¿cómo actúan los genes en la definición de ese fenotipo? Centrándonos en la
esquizofrenia, como hemos visto en apartados anteriores, el análisis clásico basado fundamentalmente en el estudio de gemelos15 ha demostrado de forma inequívoca la influencia de los
genes en el desarrollo de esta enfermedad. Pero ¿cuáles son los sistemas genéticos implicados?,
¿de qué genes hablamos? Las nuevas tecnologías que ofrece la genética molecular se han aplicado de forma considerable durante la última década, se han publicado miles de trabajos encaminados a la búsqueda del gen o genes implicados en esta enfermedad. Sin embargo, los resultados pueden parecer desalentadores, hasta ahora no “...hemos sido capaces de demostrar
ningún gen específico mayor para la esquizofrenia”16. Al cabo de unos años tenemos que seguir afirmando lo mismo: no se ha encontrado ningún gen que de forma inequívoca dé lugar a
la esquizofrenia. Sin embargo, como veremos a continuación, las vías de estudio están abiertas,
y no dudamos que en los próximos años empiece a resolverse cuál es el acervo genético de un
individuo que le confiere una propensión a padecer esta enfermedad.
Genes y esquizofrenia
¿Determinismo, susceptibilidad o vulnerabilidad?
Antes de pasar a pormenorizar los hallazgos que ha aportado la genética molecular en el
campo de la esquizofrenia, creemos interesante realizar dos puntualizaciones. En primer lugar,
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¿tenemos que hablar de los genes que dan lugar al fenotipo esquizofrénico o de los genes que
confieren susceptibilidad a la esquizofrenia, o de los genes que confieren una vulnerabilidad
inespecífica a los trastornos psíquicos? En la primera aproximación, asumimos que un gen o genes determinan de forma inequívoca la esquizofrenia. Esta posición determinista choca con lo
que se ha apuntado reiteradamente a lo largo de este artículo, que en la manifestación de la esquizofrenia intervienen tanto el componente genético como el ambiental. O dicho de otra forma, el papel que desempeñan los genes en la esquizofrenia puede ser modificado por el ambiente. Esto estaría más en consonancia con la segunda acepción, según la cual es un
determinado acervo genético lo que confiere una predisposición o susceptibilidad a padecer la
esquizofrenia. En un tercer nivel, hay autores que proponen que si bien los genes pueden afectar al desarrollo de la esquizofrenia, su peso es pequeño, y actuarían más bien de forma inespecífica, confiriendo una vulnerabilidad general a los trastornos psíquicos16,17. Una teoría recientemente propuesta, llamada de “inestabilidad del desarrollo”18, mantiene que la esquizofrenia
aparece cuando el individuo no es capaz de tamponar los efectos deletéreos de las mutaciones
y los agentes ambientales durante el desarrollo. Un modelo basado en la clásica teoría de la canalización de Waddington19.
Variación génica e individualidad
En segundo lugar, cuando hablamos de genes de la esquizofrenia, no significa que los individuos esquizofrénicos tengan unos genes “especiales” diferentes de los de la población normal. Todos los individuos de la especie humana tenemos los mismos genes, aproximadamente
32.000, si tomamos los datos del borrador publicado por el Consorcio Internacional para la
Secuenciación del Genoma Humano en febrero del año 200120. Y son esos 32.000 genes los
que dan identidad genética a nuestra especie. Si todos tenemos los mismo genes ¿dónde radica
la individualidad, las características propias de cada individuo? Para comprenderlo bien es preciso insistir en dos conceptos: el concepto de gen y el de alelo. Un gen es una unidad de información, una determinada secuencia de ADN que lleva información para sintetizar una determinada
proteína. Los alelos son las formas alternativas que puede presentar un mismo gen. Todos llevamos los mismos genes, las mismas unidades de información. Nos diferenciamos en que llevamos distintos alelos. Tomemos como ejemplo el del gen de la β-globina, un gen de estructura
muy sencilla y que todos compartimos. El cambio de una A por una T en el codón 6 produce un
cambio en un aminoácido: la glutamina cambia por valina. Este cambio da lugar a una β-globina que ha perdido, en parte, su funcionalidad, lo que ocasiona un tipo de anemia grave, la anemia falciforme. Se han descrito muchos otros cambios en este gen, cambios que en muchos casos dan lugar a talasemias más o menos importantes, y que se presentan con distinta frecuencia
en distintas poblaciones. Así, en Cerdeña se detecta el cambio de C/T en el codón 39 con una
frecuencia del 0,031; en Grecia, además de este cambio, se detecta otro en el intrón 2, la sustitución de una G por una C con una frecuencia del 0,036, etc. Otros cambios en el gen no producen ninguna alteración funcional en la β-globina. Son las llamadas mutaciones silenciosas,
que no tienen ningún efecto sobre el fenotipo. En resumen, todos compartimos el mismo gen
de la β-globina, pero cada uno de nosotros puede llevar alguna de sus variantes. En estas variaciones radica la singularidad genética de cada individuo. Esta sencilla afirmación parece que ha
llegado hasta los medios de comunicación. En un anuncio comercial de una marca de coches,
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sobre un fondo de la doble hélice se propone: “tienes un 0,2% del genoma para ser tu mismo”;
obviamente, ese 0,2% de individualidad debes utilizarlo para comprarte el coche adecuado.
Enlazando con la información que sobre temas genéticos recibimos de los medios de comunicación, podemos afirmar que es, en algunos casos, confusa. Así, es corriente escuchar o leer que
se ha descubierto “el gen del Alzheimer” o del ”alcoholismo”, o el gen “del cáncer”. Esto puede llevar a la creencia de que, por ejemplo, las personas con Alzheimer tienen un gen “especial” que les lleva a manifestar la enfermedad. Como acabamos de comprobar en estas líneas,
no existen esos genes especiales. Las personas con Alzheimer tienen genes normales que han
sufrido una mutación, un alelo de un gen que les predisponga o determine la aparición de esa
enfermedad. La confusión es aún mayor cuando se trata de enfermedades complejas de tipo
multifactorial, en las que la acción de un solo gen difícilmente pueda explicar el desarrollo de
una enfermedad. Volviendo a la esquizofrenia, lo que se trata es de encontrar aquellos genes
normales cuya variación incida en la aparición de los síntomas esquizofrénicos.
¿Un gen o muchos genes?
Si nos atenemos a los estudios genéticos realizados sobre la esquizofrenia, tenemos que
concluir que en la mayoría de ellos se acepta que este trastorno tiene una base poligénica. Sin
embargo hay, y ha habido, autores que mantienen su naturaleza monogénica. Cabe destacar la
sugestiva propuesta de autores tan importantes en el desarrollo de la biología del siglo XX, como
Huxley y Mayr, de que “la esquizofrenia, al menos en la gran mayoría de los casos, está basada
en un solo gen parcialmente dominante, con baja penetración”, gen al que denominan Sc21.
Estos autores se basan fundamentalmente en los trabajos de Böök y Slater realizados a mediados del siglo pasado. Böök analizó la transmisión de la esquizofrenia en una población muy aislada del Círculo Polar Ártico, con un elevado grado de consanguinidad y una alta incidencia de
esta enfermedad. Concluye que el tipo de esquizofrenia en la zona analizada se ajusta a un patrón monogénico, con herencia dominante y baja penetración. Curiosamente, y como veremos
más adelante, el tipo de esquizofrenia de la población se aproxima a un patrón predominantemente catatónico. A similares resultados llega Slater, tomando datos de otras poblaciones, pero
en el supuesto de que el gen responsable se transmitiera según un modelo de herencia intermedia. Una de las dificultades más importantes para aceptar el modelo monogénico es que no explica cómo puede mantenerse la ya comentada elevada incidencia de esta enfermedad en la población. Si la esquizofrenia depende de un solo gen, el alelo mutante que da origen a esta
enfermedad tenderá a ser eliminado por selección, ya que los esquizofrénicos muestran una eficacia biológica menor (menor viabilidad y fertilidad)22. Por ello, los autores que defienden la herencia monogénica tratan de aducir cualquier tipo de causa fisiológica o reproductiva que compense los efectos negativos de la esquizofrenia. No se ha demostrado, como proponían Huxley
et al, que estos pacientes tengan una mayor resistencia a la infección, pero sí hay datos sugerentes sobre una menor frecuencia de artritis reumatoide y cáncer23,24.
En la actualidad, el autor más representativo del carácter monogénico de la esquizofrenia es
Crow. Aunque esta aproximación, que un síndrome tan complejo como la esquizofrenia pueda
depender de la simple acción de un gen, parece insostenible, tiene sentido, por ejemplo, en el
contexto del neurodesarrollo. De hecho, hay numerosas evidencias que demuestran que la variación en un solo gen puede afectar profundamente al desarrollo de un organismo, si bien la
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mayoría de ellas proceden de organismos mucho más sencillos como insectos, nematodos, etc.
En el contexto del neurodesarrollo, este autor sostiene que “la genética de la psicosis es la genética de la asimetría cerebral”25. Los principales problemas de esta propuesta son, en primer
lugar, que las asimetrías cerebrales no aparecen en todos los pacientes con esquizofrenia, y en
segundo lugar, que dichas asimetrías son una característica típica de otros pacientes, como los
que presentan dislexia26.
Además de estos problemas, la teoría de Crow tiene su máxima debilidad en las aproximaciones genéticas que realiza. Aproximaciones con poca base científica, como que el gen responsable de la asimetría cerebral se encuentra en el cromosoma X, bien en la región seudoautosómica27 o en la región Xq21.328. Con los datos actuales no podemos descartar que uno o unos
pocos genes de efecto mayor puedan afectar directamente al desarrollo de la esquizofrenia o al
menos a alguno de sus rasgos o síntomas más característicos. Como ya hemos comentado, en
la mayoría de los trabajos sobre genética de la esquizofrenia se asume la incidencia de más de
un gen en su desarrollo, se admite que es “una enfermedad genéticamente compleja” y, por
tanto, con las características que hemos revisado en el párrafo anterior. En todo caso, uno, varios, muchos genes. ¿Cómo buscarlos?
La búsqueda ha sido complicada, ya que cada una de las características de lo que son los caracteres complejos supone un grado de dificultad añadido para llegar al aislamiento de los genes responsables: la esquizofrenia las reúne todas. ¿Qué aproximaciones se han seguido?
Fundamentalmente dos: estudios de ligamiento y estudios de asociación a genes candidatos.
Estudios de ligamiento
El análisis de ligamiento se basa en el estudio de genealogías familiares, en el que se analiza
de forma conjunta la transmisión de una determinada enfermedad o trastorno y un determinado marcador molecular. Un marcador molecular no es más que una corta secuencia de ADN localizada en un punto del genoma humano (es decir, en cualquiera de los 22 autosomas o de los
cromosomas sexuales X e Y), y que puede detectarse por técnicas bioquímicas sencillas. Con el
Proyecto Genoma Humano se han identificado cientos de miles de ellos, de forma que el genoma humano está densamente poblado de balizas o puntos de referencia. Si el carácter en estudio y un marcador molecular se transmiten juntos, es decir si cada vez que un individuo presenta un determinado fenotipo, presenta también un determinado alelo del marcador, se puede
asumir que ambos están juntos en el cromosoma. Como se conoce la localización del marcador,
se puede deducir la localización del gen responsable en esa familia con el fenotipo problema. Se
han desarrollado distintos estadísticos para determinar la significación del ligamiento entre un
determinado marcador y el fenotipo en estudio. Uno de los más utilizados es el LOD score (puntuación LOD), que es la razón entre la probabilidad de que el marcador y el gen estudiado se
transmitan juntos, frente a la probabilidad de que se transmitan de forma independiente (estén
en distinto cromosoma). Para valores de LOD score superiores a 3 se admite ligamiento, e inferiores a –2, transmisión independiente. Una gran ventaja de este método es que permite reunir
datos procedentes de distintas familias.
El análisis de ligamiento, muy útil para la localización de genes en enfermedades monogénicas, ha tenido menos éxito en el estudio de enfermedades complejas. Sin embargo, a pesar de
que mediante ligamiento es difícil encontrar resultados reproducibles, parece la vía más segura
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para detectar los genes de efecto mayor implicados en el desarrollo de éstas. Los primeros estudios de ligamiento en la esquizofrenia se realizaron a finales de la década de 198029,30. En ambos casos, se constató ligamiento en la región 5q22-31 del cromosoma 5. Estos resultados no
pudieron ser inicialmente validados en otras familias, aunque estudios posteriores los han apoyado31. Esto es lo que normalmente ocurre en los estudios de ligamiento en la esquizofrenia. Se
publica la localización de una nueva región que parece estar implicada en la susceptibilidad a
esta enfermedad, y al tratar de comprobar estos resultados en otras familias éstos son contradictorios. Para obtener resultados consistentes es necesario partir de familias informativas y, si es
posible, de familias integradas por un gran número de individuos. Un ejemplo de ello lo tenemos en el estudio realizado en una familia del norte de Suecia compuesta por 3.400 miembros32. Los autores del trabajo pudieron rastrear la historia familiar a través de 12 generaciones
(hasta el siglo XVII). Se tomaron muestras de 43 individuos esquizofrénicos y 167 parientes cercanos, y se analizaron en cada una de ellas 371 marcadores moleculares distribuidos a lo largo del
genoma. Los resultados demostraron, con una significación estadística elevada, que en esta familia la esquizofrenia se transmite conjuntamente con dos marcadores localizados en una región del cromosoma 6, concretamente la 6q25. Esto apoya fuertemente que en esa región cromosómica se localiza un gen cuya mutación da lugar al desarrollo de la esquizofrenia.
Precisamente en esa región se ha cartografiado un gen que confiere susceptibilidad al autismo33,
y también parece ser que una deleción de ese lugar cromosómico da lugar a anormalidades en el
desarrollo del cerebro34, todo lo cual reafirma que la región 6q25 desempeña un papel importante en el normal desarrollo y funcionamiento del cerebro.
Es evidente que encontrar familias similares a la familia sueca, tan extensas y con una agregación familiar tan elevada, es raro. En general, se procede al análisis conjunto de familias ya
que, como hemos indicado anteriormente, el estadístico LOD score permite reunir datos procedentes de distintas familias. En la última década del siglo pasado, se han realizado numerosos
estudios de ligamiento en familias de esquizofrénicos, tanto de los denominados de amplio rango, análisis muy laboriosos porque en ellos se estudia el ligamiento respecto a centenares de
marcadores moleculares localizados a lo largo de todo el genoma35, como de los que se refieren
al ligamiento a regiones concretas. Del resultado de estos análisis pueden derivarse una serie de
consideraciones:
1. Se ha observado ligamiento en numerosos loci cromosómicos, pero en muy pocos con valores de LOD score significativos. En la tabla 3 se detallan las regiones cromosómicas en las que
se han obtenido valores superiores a 3 y pueden consultarse buenas revisiones62-64. De los estudios que aparecen en la tabla, cabe destacar el realizado por Gurling et al39 porque pone de
manifiesto alguna de las hipótesis antes mencionadas sobre las bases genéticas de la esquizofrenia, particularmente la heterogeneidad genética. Estos autores partieron de 13 familias, 5 británicas y 8 islandesas, que además de presentar una elevada agregación familiar eran de genealogía extensa. Centraron su estudio en una serie de loci cromosómicos en los que previamente
se había detectado ligamiento (o al menos indicios de éste), y hallaron ligamiento estadísticamente significativo en los loci: 1q32.2, 5q33.2, 8p21-22, 11q23.3-24 y 20q12.1-11.23. Esto indica que son varias regiones cromosómicas, y por tanto varios genes, los implicados en el desarrollo de la esquizofrenia en estas familias. Incluso encuentran ligamiento significativo en dos
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
Tabla 3
Cromosoma
Loci cromosómicos en los que se ha detectado ligamiento con
la esquizofrenia (LOD score > 3)
Región cromosómica
Referencias bibliográficas
1
1q21-q22
Brzustowicz et al, 200036
1
1q32-41
Howatta et al, 199937
Ekelund et al, 200138
1
1q33.2
Gurling et al, 200139
1
1q42*
Blackwood et al, 200140
2
2p13-14
Camp et al, 200141
2
?
Paunio et al, 200142
4
4q13-31
Gurling et al, 200139
5
5q33.2
Gurling et al, 200139
5
5q22-31
Straub et al, 199731
5
?
Paunio et al, 200141
6
6p22-24
Wang et al, 199543
Arolt et al, 199644
Schawb et al, 199545
6
6q?
Levinson et al, 200046
Martínez et al, 199947
6
6q21-q22.3
Cao et al, 199748
6
6q25
Lindholm et al, 200132
8
8p21-22
Blouin et al, 199849
8
8p22.1-22
Pulver et al, 199550
Gurling et al, 200139
8
8p22.1-22
Pulver et al, 199550
Gurling et al, 200139
10
10p11-22
Faraone et al, 199951
Schawb et al, 199852
11
11q21
Gurling et al, 200139
11
11q23.3-24
Gurling et al, 200139
13
13q12-22
Camp et al, 200141
13
13q14
Badenhop et al, 200153
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Continuación
Cromosoma
13
Región cromosómica
Referencias bibliográficas
13q32
Pulver et al, 199654
Blouin et al, 199849
Brzustowicz et al, 199955
15
15q13-14
Liu et al, 200156
15
15q14
Freedman et al, 200157
15
15q15
Stöber et al, 200058
20
20q12.1-11.23
Gurling et al, 200139
22
22q11-13
Gill et al, 199659
Lasseter et al, 199560
Vallada et al, 199561
*El fenotipo incluye esquizofrenia y alteración afectiva.
loci (4q13-31 y 11q23.3-24) dentro de una misma familia, lo que realmente demuestra la heterogeneidad genética de esta enfermedad. Otro estudio con resultados muy consistentes es el de
Brzustowicz et al36, en el que encuentran en la región 1q21-q22 el LOD score más alto de los
obtenidos hasta ahora.
2. Para un mismo locus cromosómico se han obtenido resultados contradictorios; en unos
casos indicios o evidencias de ligamiento y en otros no. ¿Cuál puede ser la causa de la falta de
repetibilidad de los resultados? De entre las múltiples causas que pueden explicar la inconsistencia de los resultados nos fijaremos especialmente en dos. En primer lugar, la falta de definición
del fenotipo. Como se comentará más adelante, éste es el principal obstáculo para obtener resultados consistentes en cualquier aproximación al estudio genético de la esquizofrenia. La mayoría de los estudios realizados se basan en el análisis de familias con un pequeño número de
individuos, por lo que deben reunirse datos procedentes de diferentes familias. Es obvio que si
el fenotipo no está bien definido, la heterogeneidad clínica de la muestra imposibilita, o entorpece, cualquier tipo de análisis genético. Es posible que se estén mezclando datos procedentes
de distintas enfermedades. Esto puede explicar, por ejemplo, los resultados negativos obtenidos
en los exhaustivos análisis de amplio rango aplicados a un gran número de familias65,66. En segundo lugar, la existencia, como ya hemos apuntado, de heterogeneidad genética. Aun en el
supuesto de que el fenotipo quedara inequívocamente establecido, y que hubiera un solo fenotipo esquizofrénico, si existe heterogeneidad genética, es decir distintos genes implicados, es
posible que las distintas familias lleven mutaciones en distintos genes. Esto conduce, por un lado, a que datos perfectamente consistentes de ligamiento a un locus determinado en una familia no lo sea en otra, y por otro que al reunir familias se obtengan muestras heterogéneas y, por
tanto, con resultados inconsistentes.
3. En los últimos años se ha producido un fuerte incremento de estudios de ligamiento en la esquizofrenia con resultados estadísticamente significativos. Esto se ha debido, en parte, a la mejora de las herramientas moleculares y estadísticas, y en parte a una mejor definición del fenoti-
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
po. Así, por ejemplo, se ha buscado ligamiento a subfenotipos clínicos en lugar de a la esquizofrenia como enfermedad global. En este sentido, Stöber et al58 han hallado grandes evidencias
de ligamiento al centrarse en la catatonía periódica como un subtipo de esquizofrenia, o el ligamiento detectado al locus 8p22-8p21 de algunos de los síntomas de la esquizofrenia, como son
el alto grado de deterioro afectivo, la alteración del pensamiento y un peor pronóstico67, o el
síndrome velocardiofacial asociado a la deleción 22q1168 etc. También se ha buscado ligamiento respecto a la esquizofrenia como enfermedad global, pero partiendo de una cuidadosa selección de las familias; por ejemplo, Gurling et al39 obtienen muy buenos resultados a partir de
13 familias caracterizadas por su mayor agregación y amplitud de las genealogías. Por otra parte, a lo largo de la última década del siglo pasado han mejorado mucho los métodos de análisis,
tanto moleculares como estadísticos, aplicados al ligamiento. El número de marcadores moleculares del genoma humano ha aumentado de forma considerable en los últimos años, lo que facilita enormemente este tipo de análisis. Respecto de los estadísticos utilizados, aunque ha sido muy útil la aplicación del LOD score standard en las enfermedades monogénicas, este
método presenta una serie de limitaciones al aplicarse a las enfermedades complejas en general y a la esquizofrenia en particular. Por eso se han desarrollado algoritmos que tratan de
ajustarse a la dinámica de los caracteres complejos. Por ejemplo, el LOD score que asume heterogeneidad genética69, o los métodos no paramétricos de análisis70. Los métodos no paramétricos no requieren la especificación del modo de herencia (es decir si el gen en estudio se ajusta a
un modelo recesivo o dominante), ni el conocimiento de las frecuencias génicas en la población
o la penetración del carácter, y se basan en la búsqueda de alelos o regiones cromosómicas que
son compartidos por los individuos afectados. Métodos como el ASP (affected siblings pairs)
que analiza fratrías o parejas de hermanos afectados71, o el APM (affected pedigree member),
un método más general que abarca a todos los miembros afectados de la familia72, o el NPL
(LOD score no paramétrico)73, están siendo muy útiles en el cartografiado de genes implicados
en enfermedades complejas. En relación con la esquizofrenia, por ejemplo, Levison et al, aplicando el análisis ASP, obtienen valores significativos de ligamiento en el cromosoma 646.
4. Una vez determinada la región cromosómica en la que se ha detectado ligamiento a la esquizofrenia en una o varias familias, ¿cómo encontrar los genes que realmente están condicionando la aparición de esta enfermedad? El camino que hay que recorrer es todavía muy largo, aunque
con el Proyecto Genoma Humano se ha facilitado mucho. Antes de que se conociera la secuencia
completa del genoma, se tenían que rastrear pacientemente todos los genes contenidos en la región candidata, y una vez definidos los genes de la región problema determinar cuál de ellos era el
causante de la enfermedad. Para discriminar el gen problema del resto se trataba de calibrar las
mutaciones en cada uno de los genes candidatos para determinar cuál de ellos era el causante de
esa enfermedad. Con la secuenciación del genoma, una vez se accede a una región cromosómica,
por ejemplo la 6q25, se pueden encontrar directamente los genes que pueblan esa región cromosómica, mediante una búsqueda en el banco de datos del Consorcio Público. Queda, no obstante,
la ingente tarea del rastreo de mutantes para poder discriminar cuál es el gen que al mutar puede
causar esa enfermedad. Aunque todavía no se pueda establecer que un determinado gen, de una
determinada región cromosómica, esté directamente implicado en la etiopatogénesis de la esquizofrenia, sí que empiezan a caracterizarse genes incluidos en las regiones cromosómicas en las que
se ha detectado ligamiento y que potencialmente pueden tener un papel importante (tabla 4). Por
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Tabla 4
Genes potencialmente relacionados con la esquizofrenia,
localizados en las regiones en las que se ha detectado ligamiento
Locus
cromosómico
Genes relacionados
Función génica
1q42
DISC1, DISC2
Quedan interrumpidos por
una translocación
en pacientes
esquizofrénicos
6p21.3
Notch4
Neurodesarrollo
8p21-22
Prepronociceptina (PNOC)
Se expresa en el cerebro
Receptor nicotínico colinérgico,
subunidad 2 (CHRNA2)
Se expresa en el cerebro
Arylamina N-acetil transferasa 1 (NAT1)
Se expresa en el cerebro
15q13-14
Receptor nicotínico colinérgico,
subunidad 7 (CHRNA7)
22q11-12
Proteína 1 de degradación y
unión a la ubiquitina (UFDL1)
Se expresa en el cerebro
ZNF74
Se expresa en el cerebro
Sinapsina III
Regulación de
la sinaptogénesis
22q12-13
Control de la liberación
de neurotransmisores
en el cerebro
ejemplo, en la región 6q25 se ha encontrado un gen relacionado con el autismo y otro implicado
en el neurodesarrollo. Los genes DISC1 y DISC2 (disrupted in schizophrenia 1 y 2), localizados en la
región1q42, son dos genes que quedan interrumpidos por una translocación ligada a la esquizofrenia, aunque en este caso el fenotipo también incluía alteración afectiva74. En la región 8p21-22
se localizan tres genes que se expresan en el cerebro: el de la prepronociceptina (PNOC), el polipéptido 2 del receptor nicotínico (CHRNA2) y el de la arylamina-N-acetiltransfersa 1 (NAT1)75,76. El
gen CHRNA7 está localizado en la región15q13-1477, y el de la sinapsina III, perteneciente a la familia génica de las sinapsinas implicadas en la regulación de la sinaptogénesis y de la liberación de
los neurotransmisores, está localizado en la región 22q12-1378. El gen Notch4 se localiza en la región 6p21.3 y está implicado en el neurodesarrollo, etc. Son genes de un enorme interés porque
además de ser genes candidatos por el papel que desempeñan en la fisiología del organismo, están localizados en regiones cromosómicas donde se ha detectado ligamiento a la esquizofrenia. En
algunos casos, como en el CHRNA7 y en el Notch4, se ha demostrado, además, asociación significativa con la esquizofrenia79-81.
5. Se han realizado también numerosos estudios de ligamiento con genes candidatos. Es decir, en lugar de utilizar marcadores moleculares para delimitar el ligamiento a una región cromo-
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
sómica y una vez delimitada la región rastrear el gen problema, se trata directamente de buscar
ligamiento con genes candidatos. ¿Cuáles pueden ser los genes candidatos? Como veremos en
el apartado siguiente, son aquellos genes que potencialmente pueden tener una relación directa o indirecta con la patogénesis de la esquizofrenia, como son los genes relacionados con los
neurotransmisores, o genes de neurodesarrollo. En ningún caso se han obtenido hasta ahora resultados positivos al buscar ligamiento con el gen del receptor del glutamato, GluR682, el gen
del receptor de la dopamina, DRD283, etc.
Estudios de asociación
Las limitaciones en la búsqueda de los genes de la esquizofrenia y otras enfermedades complejas mediante ligamiento han conducido a la exploración de nuevos métodos de análisis entre los
que destacan los estudios de asociación. Esta vía tiene, obviamente, sus ventajas sobre los estudios
de ligamiento, pero también sus limitaciones, y puede considerarse como un buen camino para detectar genes que tienen un pequeño efecto sobre el genotipo. Uno de los métodos de asociación
más utilizados en la esquizofrenia es el denominado caso-control, que en lugar de estudiar familias
estudia poblaciones de individuos. El planteamiento de esta vía de análisis es muy sencillo. Se parte
de dos poblaciones: una de afectados, en este caso de esquizofrenia, y otra de controles sanos. El análisis se basa en estimar la frecuencia de una determinada variante alélica en ambas muestras. Si hay diferencias estadísticamente significativas, puede establecerse que un determinado alelo o genotipo está
asociado a una determinada enfermedad. Pero ¿qué variantes alélicas deben analizarse?
Los estudios de asociación parten de lo que se ha llamado “genes candidatos”. En los estudios de ligamiento se buscan al azar regiones cromosómicas donde puede estar localizado el
gen de interés, no se necesita ninguna hipótesis sobre la naturaleza de la enfermedad, ni se necesita plantear a priori qué gen o genes deben buscarse. Los estudios de asociación parten de
los mecanismos biológicos que conducen al desarrollo de una enfermedad y necesitan de hipótesis previas sobre los mecanismos de acción de genes potencialmente implicados. ¿Cuáles pueden ser los genes candidatos de la esquizofrenia?
Como afirma DeLisi35 “...no hay un gen candidato para la esquizofrenia. No se ha encontrado ninguna ruta metabólica que sea defectiva en individuos que desarrollan la esquizofrenia”.
Sin embargo, en las últimas décadas se han propuesto distintos tipos de genes candidatos sobre los que se ha trabajado extensamente (una relación no exhaustiva de ellos se muestra en la
tabla 5), los cuales derivan de las hipótesis fisiopatológicas de la enfermedad. Hay que recordar
que las principales hipótesis fisiopatológicas de la esquizofrenia provienen de tres tipos de fuentes:
– Los mecanismos de acción de los antipsicóticos y la producción de síntomas psicóticos con
drogas o fármacos: hipótesis bioquímica. Los genes candidatos serían genes que influyen en la
síntesis, liberalización, acción (receptores) o metabolización de los neurotransmisores.
– Las posibles alteraciones del neurodesarrollo a partir de estudios neuropsicológicos y de
seguimiento longitudinal. Los genes implicados serían genes que afectan al neurodesarrollo precoz o tardío.
– Las posibles alteraciones estructurales o funcionales en determinados circuitos cerebrales a
partir de los datos de neuroimagen estructural y funcional. Los posibles genes implicados serían
aquellos que influyen en la conectividad neural o en los mecanismos de degeneración neural.
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Actualización en esquizofrenia
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Tabla 5
Genes candidatos utilizados en estudios de asociación
con la esquizofrenia
Genes implicados en sistemas
de neurotransmisores
Genes implicados en
neurodesarrollo, neurodegeneración,
neuroconectividad, etc.
CCK-A, receptor de la colecistoquinina
Apolipoproteína E4
BDNF, factor neurotófico
CCK-B, receptor de la colecistoquinina
GDNF, factor neurotrófico glial
CHRNA7, receptor nicotínico subunidad 7
HKCa3, canal de potasio
CHRNA2, receptor nicotínico subunidad 2
HLA, antígeno leucocitario humano
COMT, catecol-O-metiltransferasa
Hp, haptoglobina
D1, D2, D3, D4, D5, receptores
de la dopamina
NAT1, arylamina N-acetiltransferasa
DAT1, transportador de la dopamina
NT-3, neurotrofina-3
DbetaH, dopamina beta-hidroxilasa
Notch 4
DOPA descarboxilasa
PNOC, prepronociceptina
GABAB, receptor del ácido
gamma-aminobutírico
Sinapsina III
Glu R6, receptor del glutamato
UFDL1, proteína 1 de degración y unión
5-HT1-5-HT7, receptores de la serotonina
A la ubiquitina
5-HTT, transportador de la serotonina
ZNF74
m5, receptor muscarínico
MAOA, MAOB, monoaminooxidasa
TH, tirosina hydroxilasa
TPH, triptofano hidroxilasa
El primer grupo de genes, los que están relacionados con los neurotransmisores, es el que
ha sido objeto de un mayor número de estudios, especialmente sobre la dopamina. La hipótesis
dopaminérgica es la que ha tenido un mayor impacto; según esta hipótesis, la esquizofrenia
puede estar causada por una disfunción en el sistema dopaminérgico. Esta hipótesis no ha podido ser demostrada y se basa en evidencias farmacológicas indirectas. Desde el descubrimiento
de los neurolépticos, la acción que ejercían éstos bloqueando la dopamina sugirió la hipótesis
de que en la esquizofrenia podía ocurrir lo contrario que en el Parkinson, que dicho neurotransmisor estuviera aumentado. Sin embargo, los intentos para demostrar una hiperactividad dopaminérgica, una alteración primaria en la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos o una
pérdida neural de dichas neuronas, ha dado resultados tan contradictorios como inconsistentes84.
No obstante, la hipótesis dopaminérgica se mantiene viva en la actualidad bajo la reformulación
que llevó a cabo Weimberger en 198785. Según la propuesta de este autor, existiría una hipe-
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
ractividad dopaminérgica, sobre todo D2 en el sistema límbico, que explicaría los síntomas
positivos, y una hipoactividad D1 a nivel prefrontal, que sería la causa de los síntomas negativos. En cualquier caso, a pesar de que la hipótesis dopaminérgica en cada una de las formas
en que se ha venido planteando en los últimos 40 años sea excesivamente simplista, sí parece
que directa o indirectamente el sistema dopaminérgico está implicado (en algún grado) en el
mecanismo fisiopatológico de este trastorno. Partiendo de esta aseveración, se comprende
el estudio exhaustivo de los genes relacionados con el sistema dopaminérgico.
En primer lugar, se han analizado los genes que codifican para los cinco receptores de la dopamina: D1, D2, D3, D4 y D5, especialmente los receptores tipo D2, el propio D2, el D3 y el D4.
En cada uno de los genes que codifican estos receptores se han descrito numerosos polimorfismos; si tomamos por ejemplo el D2, se han observado cambios en la región promotora del gen
(–141 Ins/Del) y numerosos cambios a lo largo de la región codificadora (Taq IA, Taq IB,A, Taq IC
Taq ID, Val96Ala, Pro310Ser, Ser311Cys, etc.). La mayoría de estos cambios dan lugar a variaciones en la señalización del receptor y han sido analizados en estudios caso-control en vista a su
posible relación con la esquizofrenia y otros trastornos mentales. En conjunto, puede afirmarse
que los resultados sobre estos polimorfismos son contradictorios. Tomemos como ejemplo el
polimorfismo –141 Ins/Del, que consiste en la presencia de dos alelos en la región reguladora
(en –141) del gen (uno lleva una C en esa posición y el otro una deleción de esa base, lo que da
lugar a un cambio en el grado de expresión del gen). Arinami et al86 observaron una clara asociación del alelo –141 Ins con la esquizofrenia en una población japonesa. Sin embargo, Breen
et al87 encontraron asociación con el otro alelo –141 Del en una población escocesa-británica, y
recientemente nuestro grupo no ha encontrado ningún tipo de asociación en una población
procedente de Valencia88. Resultados similares se han obtenido con el resto de los receptores
así como los genes implicados en el transporte (DTA1), el metabolismo (COMT) y la modulación
(CCK) de la dopamina.
Las fuertes interrelaciones funcionales de los neurotransmisores hacen suponer que si las alteraciones en el sistema dopaminérgico pueden tener un papel importante en la esquizofrenia,
también lo tengan otros neurotransmisores como la serotonina, la colecistocinina, la noradrenalina, la acetilcolina, el glutamato, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), etc. Se han detectado
y analizado cuidadosamente numerosos polimorfismos en relación con la esquizofrenia obteniendo resultados contradictorios, como el receptor 5-HT2A de la serotonina, en el que el cambio 102T/C se asoció positivamente a la esquizofrenia89,90, y no se halló asociación en muchos
otros estudios.
El segundo grupo de genes candidatos lo constituyen los genes potencialmente implicados
en el neurodesarrollo y otros procesos neurales (una relación de algunos de los más estudiados
se recoge en la tabla 5). A diferencia de los neurotransmisores, este grupo está muy poco definido. Los genes analizados lo han sido porque por su función potencial en la fisiología y desarrollo del cerebro pueden estar implicados en la etiopatología de la esquizofrenia. Su estudio
tiene un gran interés porque su disfunción puede tener un fuerte efecto fenotípico, a diferencia
de los genes relacionados con los neurotransmisores cuyo efecto puede ser menor. Una limitación importante es que el número de genes descrito hasta ahora con una función definida en la
fisiología del cerebro es bajo. Posiblemente una de las grandes aportaciones del proyecto
Genoma Humano es que nos ha abierto el camino para empezar a comprender cuáles son las
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Actualización en esquizofrenia
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bases genéticas de los procesos neurales. Este conocimiento parece esencial para llegar a descifrar las dimensiones genéticas de la esquizofrenia. En todo caso, los resultados obtenidos hasta
ahora sobre cualquiera de los genes contenidos en la tabla 5 son, en el mejor de los casos, contradictorios.
Para explicar la falta de consistencia de los resultados en los estudios caso-control se han
aducido dos razones fundamentales. Por un lado, los errores en los resultados positivos, falsos hallazgos de asociación entre un determinado genotipo y la esquizofrenia debidos a un
error en el diseño del estudio, por una mala selección de la población control cuando en ésta
hay estratificación. Pueden observarse diferencias en las frecuencias alélicas entre la población de afectados y la población control simplemente porque procedan de distintas etnias o
poblaciones, y éstas sean portadoras de distintas frecuencias de los alelos en estudio, con independencia de que los individuos de la población afectada sean esquizofrénicos o no. Se
han propuesto métodos de estudio alternativos al caso-control, como el TDT91, que tratan de
obviar este problema. Sin embargo, el problema de la estratificación puede ser fácilmente
soslayado con una cuidada selección de la población control. Por otro lado, es posible que el
método utilizado no tenga suficiente potencia para detectar diferencias significativas. Hemos
indicado reiteradamente a lo largo de este artículo que la esquizofrenia es una enfermedad
genéticamente compleja y heterogénea. Si analizamos un solo cambio en un solo gen, es posible que aun cuando esté realmente implicado en la esquizofrenia, su efecto sea tan pequeño que no sea posible discriminarlo por una sencilla prueba de asociación. Para ello se hace
necesario el análisis conjunto de los polimorfismos. En la medida que podamos analizar en
cada individuo afectado cuál es el conjunto de cambios que presentan cada uno de los genes
candidatos, podremos avanzar en esta maraña de resultados sobre las bases genéticas de la
esquizofrenia. La utilización de los chips de ADN parece un camino prometedor en este esfuerzo.
Fenotipos alternativos y endofenotipos
Uno de los factores, quizás el más importante, que ha dado lugar a los resultados negativos o contradictorios en la búsqueda de los genes implicados en la esquizofrenia es la falta
de definición del fenotipo esquizofrénico. Todo parece indicar que los fenotipos que son útiles en la clínica no son buenos fenotipos biológicos. El problema radica, sobre todo, cuando
se trata de investigar qué genes están implicados (no únicamente de dar datos generales sobre el grado de variancia explicada), en que hay mucha distancia entre el polimorfismo de
un gen y el fenotipo que queremos estudiar. O dicho en otros términos, que hay poca capacidad predictiva del fenotipo desde el genotipo. El que muchas de las aproximaciones de escaneo genético en los estudios de ligamiento no hayan tenido éxito puede deberse a que dichas aproximaciones sólo son útiles cuando existen genes de efecto mayor, lo que sólo
ocurre en algunos casos de fenotipos de muy baja prevalencia (síndrome velo-cardio-facial),
que probablemente tiene muy poco que ver con la mayoría de los casos que denominamos
esquizofrenia.
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2 • Genética de la esquizofrenia: revisión crítica
Todo esto ha llevado a los investigadores a replantearse utilizar fenotipos alternativos al del
diagnóstico de esquizofrenia. Las principales propuestas de fenotipos alternativos se muestran
en la tabla 6. Al ser imposible repasar, ni siquiera someramente, todas ellas, vamos a concentrarnos en las que consideramos las líneas de investigación más importantes.
Subtipos: síndromes clínicos
La primera cuestión que surgió fue la de investigar la validez biológica de algunos de los
subtipos clínicos. La propuesta aún hoy más interesante en este sentido sigue siendo, en nuestra opinión, la que realizó Crow hace ya 20 años de síndromes Tipo I y II92. Esta propuesta se
basaba en una conjunción de datos clínicos, cognitivos, de neuroimagen y de respuesta a la medicación. Otras propuestas también basadas en dos tipos son la de esquizofrenia positiva y negativa93 o la de paranoide frente a no paranoide94. Más adelante surgió la defensa de la existencia de tres síndromes95,96. Dicha propuesta se basa en los resultados del análisis factorial de
las agrupaciones sintomáticas y se ve reforzada por la posibilidad de implicar circuitos diferentes
a partir de los datos de neuroimagen funcional95. Los estudios genéticos que tratan de encontrar diferenciación entre estos síndromes han dado resultados negativos. Tampoco ha resultado
fructífera la utilización de los cuatro síndromes clásicos como hace el DSM o la CIE, o las propuestas que incluyen cinco o más subgrupos97. El problema, por supuesto, es que estas subclasificaciones siempre están supeditadas al método de medición clínico (escala) utilizado para realizar el diagnóstico y son un producto (en cierto modo artificial) de un análisis factorial que
depende directamente de dicha escala.
En cualquier caso, hay que recordar que para que un endofenotipo tenga una cierta validez
para la investigación genética tiene que cumplir al menos dos requisitos:
1. Debe estar presente en los individuos que tienen la enfermedad.
2. Debe estar presente, en alguna medida, en los familiares no afectados de la enfermedad.
La subtipificación clínica por categorías no puede nunca, por definición, encontrar síndromes clínicos intermedios. Una forma de resolver esta cuestión es acercarse a dichos cuadros de
forma dimensional. En nuestro país, el equipo de Fañanas y el grupo de Peralta y Cuesta están
realizando interesantes aproximaciones en este sentido98. Sin embargo, como han señalado
Goldberg y Weinberger, la variancia del fenotipo no tiene por qué explicarse en función de que
se trate de muchos síndromes, sino que podría considerarse también un cuadro de etiopatogenia común con una expresión fenotípica variable y a la que se sumen fenocopias secundarias a
otras etiologías99. Además, hasta ahora los resultados genéticos avalan más el concepto de psicosis única que el de subclasificación sindrómica. Diferentes estudios han observado una carga
genética común entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar100,101.
El fenotipo esquizotipia-esquizotaxia
Una de las cuestiones que sugirieron ya los clásicos Kraepelin y Bleuler en torno a la etiología de la esquizofrenia fue la observación de que había muchos casos que no llegaban a presentar el síndrome completo, pero que tenían síntomas o rasgos de la enfermedad. Tras esta
observación está la idea de que todo el mundo tiene un núcleo psicótico que puede salir a la
luz si se le somete a situaciones de estrés o a tóxicos suficientemente potentes. La posibilidad
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Tabla 6
Principales fenotipos alternativos en la investigación
genética en la esquizofrenia
Ejemplos
Autores
Subtipos clínicos
Positiva, negativa
Desorganizada
Categorial dimensional
Andreasen, Liddle,
Fañanas, Peralta
y Cuesta
Dimensiones
personalidad
Esquizotipia
Esquizotaxia
Lezenwerger, Obiols,
Meehl, Tsuang,
Faraone
Alteraciones
neurofisiológicas
Neuroimagen
P50
Movimientos de los ojos
Asimetrías hemisféricas
Freedman,
Arolt, Ross,
Crow
Déficit cognitivo
Déficit globales
Memoria de trabajo
Funciones ejecutivas
Dismetría cognitiva
Kirpatrick, Goldberg,
Weinberger,
Egan, Andreasen
Fenotipos extremos
Historia familiar
Inicio precoz
Formas catatónicas
Alucinadores crónicos
Bruzonski, Sobin,
Stauber, Sanjuán,
de Frutos
Respuesta a la medicación
Respuesta diferencial
según el antipsicótico
Arranz,
Masellis
de cuadros intermedios que no llegarán a presentar los síntomas clásicos de la esquizofrenia es
lo que Bleuler llamó las “esquizofrenias latentes”. La cuestión es, por supuesto, ¿en qué consisten esas esquizofrenias latentes? Ya vimos que en el estudio danés de adopción se daba una
mayor proporción de casos intermedios entre familiares de hijos de pacientes esquizofrénicos.
Una de las posibles formas de definir estos cuadros intermedios es a través de la personalidad
esquizotípica.
Si asumimos este posible fenotipo, tendríamos que prever que aparecerá una mayor frecuencia de esquizofrenia entre los familiares de pacientes con esquizotipia. En un estudio dedicado a este tema Lezengeweger et al101 investigaron el riesgo de morbilidad de esquizofrenia,
trastorno bipolar o depresión mayor en los familiares de primer grado de 101 pacientes no psicóticos. Se clasificó a dichos pacientes, de acuerdo con la escala PAS, en esquizotípicos positivos
y negativos. Aquellos que fueron clasificados como esquizotípicos positivos tenían una prevalencia de esquizofrenia entre sus familiares del 3,75 frente al 0,00% de los familiares de esquizotípicos negativos. Obiols et al han investigado la esquizotipia en relación con la asociación a déficit atencionales que, como veremos más adelante, es uno de los datos más repetidos en la
investigación neuropsicológica de la esquizofrenia102.
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Ventajas
Inconvenientes
Cercano a la
psicopatología tradicional
y a la clínica
Dudosa
validez biológica
Continuidad con
la normalidad
Dudosa
validez biológica
Más cercano al genotipo
Gran validez biológica
Modelos animales
Falta de especificidad
en relación con
la esquizofrenia
Continuidad con la normalidad
Conocimiento mecanismos
fisiológicos implicados
Falta de especificidad
en relación con
la esquizofrenia
Los hallazgos más consistentes
en otras enfermedades
genéticamente complejas
Explica sólo una parte
pequeña de todos
los pacientes esquizofrénicos
Conocimiento de los
mecanismos de acción
Implicaciones terapéuticas
inmediatas
Falta de definición operativa
de la respuesta a
la medicación
Una variante de la esquizotipia que ha recobrado interés en estudios recientes es la esquizotaxia. El concepto de esquizotaxia fue formulado por Meehl en 1962103 y reformulado en
1990104 cuando se intentó crear un modelo unificado de esquizofrenia. En dicho concepto se
agrupaba una serie de características de personalidad que serían semejantes a la esquizotipia
negativa (es decir los síntomas de esquizotipia sin los síntomas positivos). Esta esquizotaxia sería
el síndrome de vulnerabilidad previo tanto para la esquizofrenia como para el trastorno de personalidad esquizotípico. Recientemente, el grupo de Tsuang ha investigado la validez genética
de dicho constructo105,106. Dichos autores entienden la esquizotaxia como una agrupación de
déficit neuropsicológicos y de síntomas negativos. En un estudio preliminar106 investigan a 27
individuos, familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos, con una serie de escalas
que miden la esquizotaxia, y observan que 9 individuos cumplían los criterios para dicho diagnóstico. Estos individuos tienen un déficit en diversas pruebas clínicas y neuropsicológicas. Para
estos autores ésta es la primera evidencia de la validez de dicho constructo y también la sugerencia directa de que puede ser un buen marcador de vulnerabilidad de la esquizofrenia.
El problema de estas aproximaciones, que es aplicable también a las que buscan subtipos
clínicos, es que sigue habiendo mucha distancia entre el fenotipo y el genotipo. Pueden obtener
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datos significativos en estudios de asociación, pero un gen no va a estar ligado a un constructo
tan complejo como el de esquizofrenia desorganizada o esquizotaxia. Una forma de intentar resolver esta cuestión es buscar fenotipos más elementales. Esto es lo que han intentado las investigaciones neurofisiológicas y de déficit cognitivos.
Alteraciones neurofisiológicas
Se han llevado a cabo numerosísimos estudios que han señalado diferentes alteraciones
neurofisiológicas en pacientes esquizofrénicos. Los hallazgos más significativos han sido: las alteraciones en el movimiento de los ojos, las alteraciones en la onda P50 y la inhibición del reflejo prepulso. Algunos estudios han tratado de clasificar a los pacientes mediante los resultados
en algunas de estas variables neurofisiológicas107. La ventaja de este fenotipo es que guarda relación con los modelos animales y, por tanto, con los estudios básicos en la investigación de
nuevos fármacos antipsicóticos.
Arolt et al han referido una alteración en el movimiento de los ojos en familias de pacientes
esquizofrénicos asociada a un ligamiento en el cromosoma 644.
Freedman y su grupo han encontrado un patrón anormal de la onda P50 tanto en esquizofrénicos como en familiares no afectados107,108. Esta anormalidad parece que ocurre en familias
y se transmite con un patrón dominante. Esta alteración neurobiológica se ha relacionado con
polimorfismos en el gen codificador del receptor alfa-7 nicotínico109. Todo ello se traduce en un
déficit en el filtro atencional. Hay que recordar que el defecto atencional es una de las hipótesis
más tradicionales y antiguas en la explicación etiopatogénica de la esquizofrenia110.
Déficit cognitivos
En los últimos años ha tenido lugar un interés creciente en las alteraciones cognitivas en la
esquizofrenia111,112. Además, se han producido importantes avances en lo que se ha denominado neurociencia cognitiva y en el estudio de sus bases genéticas113. No es de extrañar, por
tanto, que sea en este subfenotipo donde se han producido algunos de los hallazgos más interesantes.
Goldberg et al114 han señalado la existencia de un déficit de procesamiento en funciones
como la memoria de trabajo y la rapidez de procesamiento en gemelos monocigotos discordantes para la esquizofrenia.
Cannon et al115 han encontrado también un déficit en la memoria de trabajo en gemelos
monocigotos y dicigotos, ambos discordantes para la enfermedad, lo que sugirere un componente hereditario de dicha función cognitiva. Otros estudios en familiares de pacientes esquizofrénicos han mostrado una mayor frecuencia de diferentes déficit cognitivos (memoria de trabajo y tareas ejecutivas) comparados con la población general116-118.
Quizás la investigación más importante en esta línea de estudios sea la del grupo de
Weinberger. Cuatro son los argumentos que esgrimen para establecer una relación entre el polimorfismo de la COMT (catechol-O-methyltranferase) y la esquizofrenia: a) hay un locus cercano
22q11 que ha aparecido repetidamente en los estudios de ligamiento; b) el polimorfismo afecta
a una enzima que sirve para regular la función dopaminérgica en la zona prefrontal; c) hay
abundantes datos sobre alteraciones prefrontales en la esquizofrenia tanto desde la neuropsicología119 como desde la neuroimagen funcional120, y d) una serie de estudios de este grupo ha
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mostrado que los familiares, incluyendo los gemelos monocigotos, no afectados, tienen también este tipo de déficit121.
Así, Egan et al117 sostienen que una variante del gen de la COMT está relacionada con cambios en la actividad de esta enzima, lo que permite predecir un bajo rendimiento de funciones
frontales. Polimorfismos en este genotipo pueden explicar un 4% de la variabilidad en la función ejecutiva en individuos normales.
Los problemas con la aproximación neurofisiológica y cognitiva son los siguientes: a) es posible que las alteraciones reflejadas en el fenotipo (alteración en la atención, rendimiento en memoria de trabajo) no tengan realmente una base genética; b) los fenotipos propuestos quizá sean
tan complejos en su base genética como la propia esquizofrenia; c) las alteraciones de la atención o de la memoria de trabajo no son exclusivas ni específicas de la esquizofrenia.
El último argumento es quizás el de mayor peso para que seamos cautos a la hora de asegurar que estamos acercándonos a las bases genéticas de la esquizofrenia.
Fenotipos extremos
Han existido otras muchas líneas en la búsqueda de fenotipos alternativos a la esquizofrenia. Una de las más exitosas y quizá más sensatas consiste en ir a los fenotipos extremos. Esta
estrategia es la que ha dado resultados en enfermedades como, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer, donde se ha observado que un pequeño subgrupo en las formas de iniciación precoz
se transmite de una forma autosómica dominante y va ligado a alteraciones en el gen de la proteína precursora de amieloide y en el gen de la preselinina 1 y 2. Del mismo modo, en la esquizofrenia los resultados más consistentes hasta la fecha se han obtenido en familias con elevada
agregación familiar36 o cuadros predominantemente catatónicos58, o en las formas de inicio
precoz122. Nuestro grupo está investigando en esta dirección, centrándose en los alucinadores
crónicos, y aunque hasta la fecha no hemos obtenido diferencias con los individuos control, los
resultados apuntan a una asociación significativa entre los individuos con alucinaciones resistentes al tratamiento y la presencia de polimorfismo en la CCK-A.
¿Hacia dónde vamos?
A través de estas páginas hemos tratado de dar una visión crítica de las bases genéticas de
la esquizofrenia, y cuál es el estado actual de las investigaciones en este campo. Los estudios
clásicos en genética, realizados sobre todo con gemelos, demostraron con claridad que esta enfermedad tiene una base genética. Pero la genética clásica no tenía las herramientas necesarias
para deslindar cuáles son los genes cuya disfunción puede dar lugar a su desarrollo. Numerosos
grupos de investigación de todo el mundo, especialmente en la última década, han encaminado
sus esfuerzos a la búsqueda de “los genes de la esquizofrenia”. El trabajo realizado ha sido
enorme, como lo demuestran los miles de publicaciones sobre el tema. Se han analizado de forma exhaustiva más de una treintena de genes en poblaciones de todo el mundo. Se ha barrido
repetidamente el genoma para buscar regiones cromosómicas ligadas a la esquizofrenia, en familias de las más diversas áreas geográficas. Aunque los resultados hayan sido positivos en mu-
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chos de estos análisis, en ningún caso han sido totalmente reproducibles. No podemos afirmar,
por ahora, que una determinada región cromosómica o una determinada variante de un gen
estén asociadas inequívocamente a esa enfermedad.
Estos resultados no nos parecen, sin embargo, desalentadores. La falta de reproducibilidad
de los resultados se debe, fundamentalmente, como ya hemos comentado, a la heterogeneidad
clínica y genética de esta enfermedad. Respecto a la heterogeneidad clínica, la falta de definición de un fenotipo es, sin duda, el problema fundamental. La solución o soluciones a este problema pasan, sin duda, por investigar nuevos caminos que no estén centrados en criterios de
consenso y por mejorar nuestra capacidad de observación clínica. Por otro lado, si asumimos
que la esquizofrenia es una enfermedad compleja, dependiendo de los individuos o familias
analizadas, los genes afectados pueden ser diferentes en todos ellos. A medida que se vaya precisando la batería de genes implicados, las nuevas herramientas, especialmente los chips de
ADN permitirán, sin duda, grandes avances en este campo.
Por último, un aspecto particularmente atractivo en los últimos años son las investigaciones en farmacogenética. Este campo, el de la farmacogenética, permitirá utilizar la información genética de los pacientes para determinar los potenciales efectos de una medicación en
particular123. En este sentido, un aspecto prometedor es la posible relación de determinado
polimorfismo génico y la respuesta a la medicación antipsicótica.
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