alteraciones bioquímicas del metabolismo

ALTERACIONES BIOQUÍMICAS DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS: GRADO DE
CUMPLIMIENTO DE ACUERDO A LAS RECOMENDACIONES DE
LAS GUÍAS INTERNACIONALES
Autores: Murúa Ivana, Munizaga Marcela, Fassi Lucrecia, Garay María Gabriela.
Laboratorio de Nefrología-Servicio de Nefrología Integral y Diálisis. ATERYM S.R.L.
Cruz Roja Argentina 1174. Hospital Militar Córdoba. Córdoba
CPA: X5000HGX. Argentina
Dirección electrónica: [email protected]
Teléfono: 0351 157557168
RESUMEN
Introducción: Los disturbios en el metabolismo óseo-mineral (MOM) son prevalentes en la
enfermedad renal crónica (ERC) y generan complicaciones que se asocian con el
incremento de la mortalidad cardiovascular.
Los objetivos fueron describir las alteraciones bioquímicas del metabolismo óseo-mineral
en pacientes en hemodiálisis (HD), valorar el grado de cumplimiento de los parámetros del
MOM en relación con las recomendaciones de las guías Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative (K/DOQI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N) y valorar la
adecuación de la diálisis (Kt/V) en relación a la hiperfosfatemia.
Materiales y métodos: Realizamos un estudio retrospectivo, descriptivo y analítico en 90
pacientes de la unidad de HD del centro ATERYM de la ciudad de Córdoba, Argentina, que
se realizaron el control mensual en septiembre del 2014. Se determinó calcio, fósforo, urea y
creatinina (auto analizador WIENER CM250) y hormona paratiroidea intacta (PTHi) por
quimioluminiscencia (IMMULITE 2000) Se analizaron los datos usando planillas de Microsoft
Office Excel 2007.
Resultados: la edad promedio de los pacientes fue 63,7±14,0 años. El 58,9% eran varones.
De acuerdo a la guía K/DOQI el 43,3% tenían niveles adecuados de calcio (8,4-9,5 mg/dl), el
55,6% de fósforo (3,5-5,5 mg/dl) y el 21,1% de PTHi (150-300 pg/ml). En relación a esta
última, el 14,5% tenían valores de PTHi por debajo y el 64,4% por encima de lo deseable. El
7,8% de los pacientes cumplía con los cuatros indicadores dentro del rango establecido por
K/DOQI y aumentaba a 16,7% considerando los rangos de la S.E.N. El 72,2% de los sujetos
tenían un Kt/V >1,30.
Conclusión: Se observó una elevada prevalencia de hiperparatiroidismo secundario y una
gran dificultad en mantener a los pacientes dentro de los parámetros establecidos por las
guías internacionales. Un alto porcentaje de pacientes presentaron buena dialisancia incluso
en el grupo con hiperfosfatemia.
Palabras claves: hemodiálisis, hiperparatiroidismo, metabolismo mineral, guías de práctica
clínica.
2
INTRODUCCIÓN
En individuos sanos los riñones regulan la homeostasis del calcio y del fósforo a través de la
filtración glomerular y de mecanismos activos y pasivos de reabsorción tubular (1). Los
disturbios en el metabolismo mineral y óseo son prevalentes en la enfermedad renal crónica
(ERC) siendo una causa importante de morbilidad, disminución de la calidad de vida y
calcificaciones extra esqueléticas que se asocian con el incremento de la mortalidad
cardiovascular (2). Las complicaciones vasculares suelen preceder a las alteraciones
propias del hueso que ocurren más tardíamente y de forma insidiosa. Aunque todas las
formas histológicas de osteodistrofia renal (ODR) se han asociado con una mayor
prevalencia de calcificaciones vasculares, las de mayor impacto son las que se observan en
la ODR de bajo recambio (1).
La fundación Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ha propuesto
nuevas definiciones donde el término osteodistrofia renal queda restringido a las
alteraciones de la morfología y arquitectura ósea propias de la ERC. El diagnóstico exacto
sólo se obtiene por biopsia ósea. El término trastorno mineral y óseo asociado a la ERC se
refiere a todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extra esqueléticas
que ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC.
Esta identidad clínica se denomina “chronic kidney disease-mineral and bone disorder”
(CKD-MBD). Se manifiesta por una o la combinación de las siguientes manifestaciones: a)
anormalidades del calcio, fósforo, vitamina D y hormona paratiroidea (PTH) (la PTH
circulante es una mezcla de péptidos, de los cuales la PTH 1-84 es la responsable de las
acciones biológicas sobre sus órganos target); b) alteraciones en el remodelado,
mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto; c) calcificaciones vasculares
o de otros tejidos blandos (3,4).
La prevención de la ODR se basa en corregir los factores etiopatogénicos que la producen:
deficiencia de calcitriol y de 25 (OH) Vitamina D, hiperfosfatemia, niveles inadecuados de la
PTH y alteraciones de la calcemia. Los niveles de PTH (en relación con los de calcio y
3
fósforo) son considerados un buen marcador (al menos el mejor del que se dispone) de la
enfermedad ósea subyacente, evitándose así la necesidad de recurrir a la biopsia ósea
como diagnóstico en la mayoría de las situaciones (3,4).
La PTH 1-84 está constituida por un péptido de 84 aminoácidos (aa), que se obtiene por
proteólisis consecutiva de 2 péptidos más largos de 115 aa y 90 aa respectivamente. En
circulación, existen diversos péptidos paratiroideos con diferente función, e incluso algunos
actúan a través de diferente receptor. Los llamados «PTH no 1-84» son los fragmentos que
conservan la porción carboxi-terminal (C-terminal) y les falta una serie de aa en la porción
amino-terminal (A-terminal). Existe otro grupo de fragmentos C-terminales a los cuales les
falta un segmento que va más allá del aa 34 y empiezan su N estructura en la posición 34,
37, 41 y 43. Estos fragmentos son los denominados clásicamente C-terminales. Y por último
se ha descubierto un fragmento llamado «amino PTH» que tiene una secuencia de aa
similar a la molécula intacta (1-84) pero presenta una fosforilación en el aa 17. Los ensayos
que miden PTH intacta (PTHi) son inmunoensayos de segunda generación que utilizan dos
anticuerpos (uno dirigido contra la zona A-terminal de la molécula de PTH y otro contra la
zona C-terminal) y detectan además de la PTH 1-84, todos los fragmentos «no 1-84», y la
«amino PTH». Únicamente quedan fuera de la cuantificación los fragmentos C-terminales
(5).
Niveles de PTHi >450-500 pg/ml son indicativos de enfermedad ósea de alto remodelado,
concretamente la osteítis fibrosa o forma mixta, y excluyen prácticamente la enfermedad de
bajo remodelado con una elevada especificidad, mientras que niveles de PTHi <100-120
pg/ml se asocian con enfermedad ósea de bajo remodelado (forma adinámica u
osteomalacia) con un valor predictivo cercano al 90% (3,4). En los pacientes con
enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y hemodiálisis (HD) crónica, los niveles séricos
de PTHi son considerados adecuados entre 150 y 300 pg/ml. Un aumento de cuatro a ocho
veces en el valor de PTHi es predictivo de enfermedad ósea de alto recambio y los niveles
por encima de éste están fuertemente correlacionados con osteítis fibrosa quística (OFC)
(6).
4
La organización National Kidney Foundation americana publicó en el año 2003 las guías de
práctica clínica Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), que durante
muchos años han sido la referencia universal utilizada, aunque básicamente estuvieran
basadas en opiniones de expertos (7).
Desde entonces se han realizado diversos estudios para evaluar el grado de
implementación de las guías K/DOQI en la práctica clínica que han puesto de manifiesto la
dificultad para alcanzar los objetivos de los principales parámetros bioquímicos (calcio,
fósforo, producto calcio-fósforo [CaxP] y PTHi), así como para seguir la frecuencia de
determinación de los mismos (7).
Los rangos recomendados en estas guías son: calcio (8,4-9,5 mg/dl); fósforo (3,5- 5,5
mg/dl); PTHi (150-300 pg/ml) y CaxP < 55 mg2/dl2.
En el año 2011, la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) también actualizó sus
recomendaciones para el manejo de esas alteraciones con el objetivo de ayudar al nefrólogo
en su manejo y tratamiento y, aunque aconsejan mantener los niveles de calcio y fósforo en
el rango normal de laboratorio admiten rangos menos estrictos con «tolerancia» para el
calcio desde 8,4 mg/dl a 10 mg/dl y para el fósforo desde 2,5mg/dl a 5 mg/dl. Con respecto a
PTHi, se sugiere mantener valores entre 150-500 pg/ml, debiendo evitarse menos de 100
pg/ml y más de 500 pg/ml (8).
Se ha visto que la dosis de diálisis influye sobre la supervivencia del paciente en
hemodiálisis y se le ha atribuido ser la principal causa de la mayor mortalidad de los
pacientes en EE.UU. en comparación con Europa o Japón (9). La dialisancia es una
magnitud de volumen que tiene el mismo significado que el aclaramiento y ésta se utiliza
para solutos presentes tanto en la sangre como en el baño de diálisis, cuyo paso a través de
la membrana del dializador puede ser en ambas direcciones. El cálculo del aclaramiento
fraccional de urea (Kt/V) es el procedimiento más adecuado para cuantificar la dosis de
diálisis o dialisancia (10). Las recomendaciones actuales de dosis de diálisis de un estudio
multicéntrico americano son de un Kt/V igual o superior a 1,3 (9).
5
Los objetivos del presente trabajo fueron describir las alteraciones bioquímicas del
metabolismo óseo-mineral (MOM) en pacientes en HD, valorar el grado de cumplimiento de
los parámetros del MOM en relación con las recomendaciones de las guías K/DOQI y
S.E.N. y valorar la adecuación de la diálisis (Kt/V) en relación a la hiperfosfatemia.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo y analítico sobre la totalidad de los pacientes
de la unidad de hemodiálisis del centro de Nefrología Integral y Diálisis, ATERYM S.R.L. de
la ciudad de Córdoba, Argentina, que se efectuaron los controles mensuales durante el mes
de septiembre del 2014. Se analizaron datos de 90 pacientes en diálisis. Se incluyeron
pacientes de ambos sexos, sin límite de edad y se excluyeron aquellos que habían
permanecido menos de tres meses en diálisis, para no incluir en el estudio a pacientes que
se dializaban de forma transitoria en el centro o que no poseían datos correctamente
registrados.
Se analizaron muestras de sangre periférica pre-hemodiálisis recogidas con heparina para
las determinaciones de calcio, fósforo, urea y creatinina (auto analizador WIENER CM250).
Con dichos resultados se determinó el valor del producto calcio-fósforo (CaxP) y se valoró la
adecuación de la diálisis (Kt/V) mediante la aplicación de la siguiente fórmula:
Kt/V=
urea pre hemodiálisis – urea post hemodiálisis
X100 x 0,23 – 0,284
urea pre hemodiálisis
Las muestras para el dosaje de PTHi se recogieron con EDTA-Na2, se separó el plasma y
se congeló inmediatamente para su posterior determinación por quimioluminiscencia
6
(IMMULITE 2000). Este es un ensayo conocido como de segunda generación o «PTH
intacta» que emplea dos anticuerpos, uno de captura dirigido contra un epítope de la región
C-terminal (39-84), y un segundo anticuerpo, llamado anticuerpo de detección, contra otro
epítope de la región N-terminal (1-34) marcado con sustancias quimioluminiscentes.
Además de la PTH 1-84, también detecta la PTH «no 1-84» y la «amino-PTH» (5).
También realizamos una comparación de nuestros resultados con los estudios llevados a
cabo en el Servicio de Salud Metropolitano de Santiago de Chile (SSMS 2015)(11), el
estudio multicéntrico denominado «Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns
Study (DOPPS I y II)» realizado en 7 países (Francia, Alemania, Italia, Inglaterra, España,
Estados Unidos y Japón [2001-2004]) (12,13) y el estudio llevado a cabo por el Dr. Walter G.
Douthat en Argentina (2013) (14).
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se analizaron los datos mediante el estudio de la estadística básica usando planillas de
Microsoft Office Excel 2007. Los resultados se expresaron como media ± desviación
estándar (DS). Los rangos adecuados para cada uno de los parámetros se basaron en las
guías K/DOQI (7): calcio 8,4-9,5 mg/dl, fósforo 3,5- 5,5 mg/dl, PTHi 150-300 pg/ml y CaxP <
55 mg2/dl2.
RESULTADOS
La edad promedio de los pacientes fue 63,7±14,0 años. El 41,1% eran mujeres y el 58,9%
varones.
El nivel medio de calcio plasmático fue 8,3±0,7 mg/dl, con extremos entre 5,8 y 9,8 mg/dl. El
43,3% (n=39) de los pacientes tenían niveles adecuados de calcio según las guías K/DOQI
(8,4-9,5 mg/dl), mientras que en el 3,3% (n=3), los niveles se hallaban por encima de 9,5
mg/dl y en el 53,3% (n=48) por debajo de 8,4 mg/dl (Figura I).
7
La fosfatemia media fue 4,5±1,2
FIGURA I: Porcentaje de pacientes de acuerdo con
los niveles de los marcadores del metabolismo
mineral sugeridos por K/DOQI.
mg/dl, con un mínimo de 1,9 mg/dl y
un máximo de 9,1 mg/dl. En el 55,6%
(n=50) de los casos, la fosfatemia era
adecuada según las guías K/DOQI
(3,5-5,5 mg/dl), en el 22,2% (n=20)
estaba por debajo y en el 22,2%
(n=20) por encima de los niveles
sugeridos (Figura I).
El nivel medio de PTHi fue de
508,3±398,9 pg/ml, con extremos
entre 4 y 1900 pg/ml. Solamente el
21,1%
de
los
pacientes
(n=19)
cumplían con los niveles sugeridos
por
las
guías
K/DOQI
(150-300
pg/ml), el 14,5% (n=13) presentaban
valores por debajo de 150 pg/ml y el
30,0% (n=27) entre 300 pg/ml y 600
pg/ml. Debemos destacar que un
24,4% de los pacientes (n=22) tenían
valores de PTHi entre 600 pg/ml y
1000 pg/ml, y un 10,0%≥1000 pg/ml
(n=9) (Figura I).En cuanto al CaxP
(valor normal menor a 55 mg2/dl2) se
obtuvo un valor medio de 37,9±11,5
mg2/dl2, con un valor mínimo de 13,3
mg2/dl2 y un máximo de 81,9 mg2/dl2;
8
el 94,4% de los pacientes presentaban valores dentro del rango normal.
También se observó que sólo el 7,8% (n=7) de los pacientes mantenían los cuatro
indicadores dentro del rango sugerido por la guía K/DOQI; el 28,9% (n=26) cumplían tres
criterios; el 34,4% (n=31) cumplían dos criterios; el 27,8% (n=25) sólo cumplían un criterio y
el 1,1% (n=1) no cumplían con ninguno de los niveles óptimos establecidos (Figura II).
Cuando admitimos los rangos ligeramente más amplios propuestos por la S.E.N. hallamos
que el 16,7% de los pacientes (n=15) cumplían con los cuatros criterios; el 30,0% (n=27)
cumplían tres criterios; el 38,9% (n=35) cumplían dos criterios; y el 14,4% (n=13) sólo
cumplían un criterio. Todos los pacientes cumplían con al menos algún criterio de los
propuestos por la S.E.N. (Figura II).
FIGURA II: Porcentaje de cumplimiento de acuerdo a los niveles óptimos de calcio
plasmático, fósforo plasmático, PTHi y CaxP sugeridos por las guías K/DOQI y S.E.N.
PTHi= Hormona paratiroidea intacta, CaxP= Producto calcio-fósforo, K/DOQI= Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative, S.E.N.=Sociedad Española de Nefrología.
9
FIGURA
III:
Kt/V
en
pacientes
hiperfosfatemia (n=20).
con
Por otra parte, se evaluó la adecuación
de la diálisis considerando para ello un
valor de Kt/V>1,30. Del total de los
pacientes, el 72,2% (n=65) presentaban
un Kt/V>1,30 y un 27,8% (n=25) un
valor de Kt/V<1,30. De acuerdo a esto,
considerando sólo a los pacientes que
Kt/V= indicador de dosis de diálisis.
presentaban hiperfosfatemia (n=20) se
obtuvo
que
el
75,0%
(n=15)
presentaban un valor de Kt/V >1,30 y que el 25,0% (n=5) un valor de Kt/V<1,30 (Figura III).
Cuando comparamos nuestros resultados con los estudios llevados a cabo en el Servicio de
Salud Metropolitano de Santiago de Chile (SSMS 2015)(11); el estudio multicéntrico
denominado «Data from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS I y II)»
realizado en 7 países (Francia, Alemania, Italia, Inglaterra, España, Estados Unidos y Japón
[2001-2004]) (12,13) y el estudio llevado a cabo por el Dr. Walter G. Douthat en Argentina
(2013) (14) (Figura IV) observamos que en América Latina hay una mayor prevalencia de
hiperparatiroidismo secundario comparado con los estudios antes mencionados, que se
acentúan aún más en nuestra serie.
Respecto a la calcemia se observan porcentajes similares de cumplimiento en cuanto a los
valores deseables pero el estudio DOPPS muestra mayor porcentaje de hipercalcemia
comparado con Argentina y Chile, presentando nuestros pacientes los mayores porcentajes
de hipocalcemia.
La hiperfosfatemia es más marcada en los países del estudio DOPPS comparado con los
valores obtenidos en Chile y Argentina siendo nuestra serie la que presenta el menor
porcentaje de hiperfosfatemia y el mayor porcentaje de hipofosfatemia.
10
FIGURA IV: Comparación de los niveles de calcio plasmático, fósforo
plasmático y hormona paratiroidea entre el presente estudio y los estudios
DOPPS I, DOPPS II, DOUTHAT y SSMS.
11
DISCUSIÓN
Este estudio demostró que nuestros pacientes son un reflejo de la marcada prevalencia del
hiperparatiroidismo que se observa en América Latina, presentando el 64% de ellos valores
de PTHi superiores a 300 pg/ml y un 10% valores de PTHi mayores a 1000 pg/ml.
Solamente 19 pacientes estaban dentro de los valores recomendados de PTHi y, a
diferencia de los estudios europeos, de USA y Japón (12,13) sólo un 14% presentaban
valores de PTHi sugestivos de enfermedad ósea adinámica.
Aunque en este estudio no se valoraron los niveles de 25 (OH) vitamina D, probablemente el
déficit o insuficiencia de la misma podría explicar el elevado porcentaje de pacientes con
hiperparatiroidismo encontrados en nuestra serie.
Podemos pensar que estos resultados se asocian en parte al alto porcentaje de
hipocalcemias observadas en nuestros pacientes. La media de calcio (8,3±0,7 mg/dl) está
por debajo de los niveles sugeridos por las guías, presentando los mayores porcentajes de
hipocalcemias (53,3%) comparado con otros estudios (11-14) (Figura IV). Probablemente,
los bajos niveles de calcio puedan asociarse a falta de aporte de calcio o análogos de la
vitamina D en algunos pacientes. Es conocido en nuestro medio las dificultades en cumplir
con las indicaciones médicas y conseguir los medicamentos por parte de las obras sociales.
La hipocalcemia es preocupante porque se asocia a mortalidad. El estudio CORES muestra
un cociente de riesgo (hazard ratio-HR-) para mortalidad general de 3,92 (Intervalo de
confianza (IC) 95%: 2,95-5,21) con calcio menores a 8,5 mg/dl y mortalidad cardiovascular
de 3,3 (IC 95%: 2,02-5,38) (15).
Teniendo en cuenta las severas complicaciones que trae aparejada la hiperfosfatemia en la
morbi-mortalidad vemos que en aproximadamente la mitad de nuestros pacientes los
valores serían adecuados, y en aquellos con hiperfosfatemia (22,2%) no se asociaría con
una diálisis inadecuada ya que el 75% de los pacientes con hiperfosfatemia presentaban un
Kt/v mayor a 1,3. La medicación insuficiente o la falta de cumplimiento a las indicaciones
terapéuticas o nutricionales podrían explicar los elevados niveles de fosfatemia hallados.
12
También observamos un mayor porcentaje de hipofosfatemia, lo cual es preocupante porque
aumenta el riesgo de mortalidad particularmente cuando el fósforo es menor de 3,0 mg/dl.
Esta hipofosfatemia se asocia con una desnutrición importante en la mayoría de los
pacientes debido a condiciones socio-económicas muy limitadas. En ningún caso se
relacionó con sobremedicación para controlar la hiperfosfatemia. Tanto la hiper como la
hipofosfatemia son predictores de evolución adversa y aumento de mortalidad en la
población en diálisis (15).
Respecto al cumplimiento de las guías K/DOQI para calcio, fósforo y PTHi vemos que los
porcentajes son bastantes similares entre los estudios DOPPS, SSMS, Douthat et. al. y
nuestro grupo, siendo la PTHi el parámetro más difícil de controlar (aproximadamente el
21% de los pacientes cumplían con las guías en las diferentes series).
Es indiscutible la enorme dificultad en aplicar las recomendaciones K/DOQI en la práctica
clínica diaria. El cumplimiento de los cuatro criterios bioquímicos se logra en un bajo
porcentaje de pacientes en diferentes series: DOPPS II 5,5 % (13), OSERCE I 1,8% (7),
Douthat et. al. 5,9% (14) y en nuestro estudio fue 7,8%.
Al ser esto un problema de difícil solución a nivel mundial sería necesario implementar
medidas regionales y difundir la importancia de actuar en etapas más tempranas de la
insuficiencia renal, concientizar a los profesionales de la salud de la importancia del
cumplimiento de las recomendaciones y de la necesidad de actuar precozmente desde la
atención primaria, para asegurar una mejor calidad de vida y disminuir la mortalidad de los
pacientes en tratamiento dialítico.
CONCLUSIÓN
Se observó una elevada prevalencia de hiperparatiroidismo secundario y una gran dificultad
en mantener a los pacientes dentro de los parámetros establecidos por las guías
internacionales. Un alto porcentaje de pacientes presentaron buena dialisancia incluso en el
grupo con hiperfosfatemia.
13
Esta pequeña serie aporta información sobre la realidad local de este trastorno con el
propósito de optimizar en los pacientes el uso del arsenal terapéutico disponible (distintos
tipos de análogos de la vitamina D, calcimiméticos, utilización adecuada cuando sea
necesario de quelantes de fósforo, suplementación con calcio, etc.) para prevenir o mejorar
las alteraciones del metabolismo mineral y óseo en esta población.
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