Antiinflamatorios no esteroidales ciclooxigenasa (COX) selectivos

Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa
(COX) Selectivos
Efectividad y seguridad clínica: Más allá de la COX
Elaborado por:
Dr. José Miguel Chaverri F
Farmacéutico
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Enero, 2004
Serie de Actualización Profesional
Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa (COX)
Selectivos
Efectividad y seguridad clínica: Más allá de la COX
Elaborado por:
Dr. José Miguel Chaverri
Farmacéutico
Colaboración de:
Dr. Edson Ulloa Rodríguez
Farmacéutico Interno
Centro Nacional de Información de Medicamentos
Instituto de Investigaciones Farmacéuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
Enero, 2004
INTRODUCCIÓN
La elucidación de la estructura de la isoenzima COX-2 y el subsecuente desarrollo de
antiinflamatorios selectivos para esta enzima ha provisto de nuevas armas el arsenal
antiinflamatorio. Esta se deriva principalmente de la seguridad gástrica que estos
compuestos han logrado demostrar durante el tiempo que han estado en el mercado versus
los resultados obtenidos con los antiinflamatorios tradicionales no selectivos. A pesar de
todas las ventajas que estos productos eventualmente podrían suministrar surgen dudas
sobre la seguridad de los mismos en aspectos renales y cardiovasculares. No podemos
obviar que la funcionalidad de estos fármacos puede ir más allá del dolor e inflamación y
podrían convertirse a corto plazo en fármacos útiles en el manejo coadyuvante de cáncer de
colon, mama y enfermedad de Alzheimer.
Los AINES se utilizan para el control del dolor e inflamación, a pesar de que su uso
prolongado podría generar riesgo. El desarrollo de los COX-2 selectivos trata de llenar un
vacío de seguridad en muchos procesos crónicos que exigen tratamientos prolongados al
disminuir la lesividad gastrointestinal, hoy día sabemos que su selectividad no genera
parámetros ideales para los pacientes crónicos, que de por sí en la mayoría de los casos
presentan alguna otra patología concomitante.
Serie
de Actualización Profesional 2004
iCIMED-Centro
Nacional de Información de Medicamentos, 21 años a su servicio
iINIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica.
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INDICE
Antecedentes ....................................................................................................................... 2
Control Febril...................................................................................................................... 6
Inhibidores Selectivos de la COX-2, seguridad y utilidad clínica ...................................... 6
Consideraciones de tolerabilidad y seguridad del Tracto Gastrointestinal......................... 7
Consideraciones Renales .................................................................................................... 8
Hipertensión, Edema y Eventos Cardiovasculares ............................................................. 8
Nuevas Tendencias ........................................................................................................... 11
Referencias bibliográficas................................................................................................. 14
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1
Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa (COX) Selectivos
Efectividad y seguridad clínica: Más allá de la COX
Antecedentes
La elucidación de la estructura de la Isoenzima COX-2 (Ciclooxigenasa-2) y el
subsecuente desarrollo de antiinflamatorios selectivos para esta enzima ha provisto de
nuevas armas el arsenal antiinflamatorio hasta hoy disponible. Esta se ha derivado
principalmente de la seguridad gástrica que estos compuestos han logrado demostrar
durante el tiempo que han estado en el mercado versus los resultados obtenidos con los
antiinflamatorios tradicionales o no selectivos. Entre estos agentes tenemos al Celecoxib,
Rofecoxib y a los ahora llamados COX-2 de segunda generación por sus mejores
prestaciones farmacológicas y farmacocinéticas comparado con sus predecesores:
Valdecoxib, Etoricoxib y Parecoxib el cual hasta este momento se convierte en el único
COX-2 selectivo capaz de ser administrado vía parenteral (2). A pesar de todas las
ventajas que estos productos eventualmente podrían suministrar, surgen dudas sobre la
seguridad de los mismos en aspectos renales y cardiovasculares principalmente. Fue
alrededor de 1990 cuando los investigadores lograron descubrir 2 isoformas de la COX
estrechamente relacionadas entre sí, COX-1 y COX-2 (1).
La COX-1 es principalmente la isoforma constitutiva de nuestro organismo, favoreciendo
el proceso de homeostasis corporal como mantenimiento de la mucosa gástrica, control
sobre la agregación plaquetaria, balance electrolítico y bajo ciertas condiciones
circulación renal.
Figura No 1
Funcionalidad de las isoenzimas de la COX, fisiológica e inducible
N Engl J Med 1999;340:1888-1899
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2
Por otro lado la COX-2 a pesar de ser también expresada de manera constitutiva en
ciertas zonas de nuestro organismo radica principalmente en zonas que expresa la
necesidad de su presencia bajo circunstancias fisiopatológicas como por ejemplo
inflamación, hiperalgesia, artritis reumatoidea, glomérulo nefritis, angiogénesis, resorción
ósea, cáncer de colon, mama y hasta enfermedad de Alzheimer (30,31).
Los efectos inmediatos de la COX-2 incluyen síntesis de mediadores del dolor así como
inflamatorios y vasodilatadores. Los dos COX-2 selectivos hasta este momento más
utilizados, Celecoxib y Rofecoxib, son 7.5 a 35 veces más selectivos por la COX-2 que
por la COX-1, esto se encuentra estrechamente relacionado con su estructura química que
difiere y se acopla a las necesidades de la enzima propiamente.
COX-2
COX-1
Sitio activo
Sitio activo
Bolsillo
Lateral
Canal
Hidrofóbico
Canal
Hidrofóbico
COX-2
Inhibidores COX-2
Sitio
activo
N
N
Acido
Acido
araquidónico
Araquidónico
Bolsillo
Lateral
Figura No 2
Estructuras Ciclooxigenasa 1, 2 y su especificidad estructura-dependiente
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3
Existe evidencia clara de que hay más clases de isoenzimas COX e inclusive existen
artículos que sugieren la posibilidad de que el acetaminofén trabaja principalmente
mediante esta vía, al ser un producto que posee excelente actividad analgésica y
antipirética pero una muy pobre actividad antiinflamatoria; se menciona entonces la
existencia de la COX-3 y porque no, de algunas otras más (47).
La actividad de los diferentes antiinflamatorios esta estrechamente ligada con su
estructura y con la habilidad de los mismos de unirse ya sea mediante enlaces covalentes,
o uniones tiempo dependiente, reversibles o irreversibles.
No debemos dejar de mencionar que existen antiinflamatorios que poseen cierta
selectividad por la Ciclooxigenasa 2 que no es tan absoluta como los acá mencionados
pero que proveen cierto margen de seguridad y efectividad al paciente. Se deberían
realizar estudios comparativos que demuestren de una manera más clara la efectividad y
seguridad de estos productos contra los COX-2 selectivos existentes en el mercado. Entre
los más importantes tenemos al Meloxicam y la Nimesulida, ambos con excelente
actividad antiinflamatoria y con un perfil de seguridad superior a los no selectivos (26,
41).
Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) en general alteran la síntesis de
eicosanoides al modificar la capacidad de la ciclooxigenasa y sus diferentes isoenzimas
de biotransformar el ácido araquidónico, este es obtenido de las membranas fosfolipídicas
mediante la Fosfolipasa A2.
Al ser inhibida total o parcialmente las diferentes isoenzimas de la COX, éstas
disminuyen de manera significativa las concentraciones de los principales eicosanoides
(Prostaglandinas,Tromboxanos, Leucotrienos, etc.); mediadores importantes de procesos
inflamatorios, dolorosos, y muchos procesos fisiológicos habituales de nuestro
organismo; al modificarse las cantidades fisiológicamente activas eventualmente se
podrían generar efectos indeseables sobre todo cuando el tratamiento es por un tiempo
prolongado. Este hecho justifica que se halla invertido mucho esfuerzo en la búsqueda de
AINE´s que disminuyan la probabilidad de efectos secundarios buscando este fin a través
de la especificidad enzimática. Anteriormente se pensaba que los efectos secundarios
estaban circunscritos prácticamente a la toxicidad gastrointestinal aspecto que hasta este
momento ha dejado de ser del todo cierto.
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AINE´s tradicionales
Los AINEs se utilizan ampliamente para el control del dolor e inflamación, a pesar de
que su uso prolongado podría generar algún riesgo; el desarrollo de los COX-2 selectivos
trata de llenar un vacío de seguridad en muchos procesos crónicos que exigen
tratamientos prolongados al disminuir significativamente la lesividad gastrointestinal.
Hoy día sabemos que su selectividad no genera parámetros ideales para los pacientes
crónicos, que de por sí en la mayoría de los casos presentan alguna otra patología
concomitante, aspectos similares de seguridad se deben analizar para los pacientes con
cuadros agudos.
Figura No 3
Mecanismo de Acción de los Aines
N Engl J Med 2001;345:433-442
Sólo en los Estados Unidos, en el 2002-2003 murieron alrededor de 16000 personas por
causa de sangrados gástricos generados por AINEs y al menos 1 de cada 5 pacientes que
reciben tratamiento con AINEs tradicionales por más de 3 meses desarrolla ulceraciones
gástricas comprobadas por endoscopia, sintomáticas en su mayoría; es por eso que los
inhibidores COX-2 selectivos pueden resultar atractivos para pacientes crónicos o con
factores de riego gastrointestinales importantes (2).
Cabe señalar que así como los AINE´s no tradicionales, los COX-2 selectivos están
contraindicados en pacientes alérgicos, utilización en las etapas finales del embarazo,
asma inducida por salicilatos, falla cardiaca congestiva, disfuncionalidad renal aunque
podría esperarse que el perfil de seguridad bajo estos parámetros sea superior al de los
AINE´s comunes (2).
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Los COX-2 selectivos podrían disminuir la velocidad de recuperación de una úlcera
gástrica, así como modificar además aspectos relacionados con la fertilidad femenina ya
que la COX-2 parece tener un rol importante en la zona.
Recordemos que la mayoría de los procesos inflamatorios que se desencadenen en
nuestro organismo son sumamente complejos y se deben ver desde un punto de vista más
global y no como una única necesidad local de control de los mediadores inflamatorios
anteriormente mencionados.
Control Febril
La mayoría de los AINE´s tienen un efecto positivo sobre el control de la temperatura
corporal, aunque la especificidad y efectividad en este aspecto difieran entre los
diferentes grupos existenes. Debemos tener claro que la fiebre puede ser consecuencia de
infección o secuela de lesión tisular, inflamación, rechazo de injerto, cáncer u otros
cuadros patológicos. Un signo común de dichos cuadros es la mayor formación de
citocinas, IL-lβ, IL-6, interferones alfa y beta y TNFα. Las citocinas incrementan las
síntesis de PGE2 en órganos periventriculares cerebrales, en el área hipotalámica
preóptica o muy cerca de ella, y PGE2, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al
hipotálamo para elevar la temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la
generación de calor y disminuciones en la pérdida del mismo. Los AINEs suprimen esta
respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 principalmente (2).
Inhibidores Selectivos de la COX-2, seguridad y utilidad clínica
El lanzamiento de los antiinflamatorios no esteroidales inhibidores selectivos de la
Ciclooxigenasa 2 (COX-2) se basó en 2 hipótesis:
1. La gran cantidad de efectos secundarios de los Antiinflamatorios no esteroidales
(AINES) no selectivos limitaba notablemente su utilidad, sobretodo por su
seguridad a nivel gastrointestinal y
2. La creencia de que los COX-2 selectivos están asociados a una menor incidencia
de eventos adversos gastrointestinales que los AINE´s no selectivos y por lo tanto
se comportarán siempre como fármacos más seguros (1).
La mayoría de las drogas nuevas son lanzadas al mercado farmacéutico con grandes
expectativas, pero solamente la práctica clínica diaria es la que puede establecer los
límites de seguridad de un medicamento nuevo (1). Durante el desarrollo de los 2
principales exponentes de este nuevo grupo de AINE´s selectivos, Celecoxib y
Rofecoxib, se realizaron gran cantidad de estudios en los que se evaluaron aspectos
importantes de seguridad, eficacia y tolerabilidad, suministrando estos gran cantidad de
datos (3).
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El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) y el estudio CLASS
(Celecoxib Long-Term Artritis Safety Study) son los más representativos de estos
fármacos, valga la pena señalar que es bien sabido que el diseño, la manipulación de
datos y el suministro de las principales resultados obtenidos de estos estudios han sido
muy cuestionados por diversas entidades y grupos de médicos a nivel mundial. En el
cuadro #1 se compara a groso modo el diseño, la población en estudio y los objetivos
primarios de cada estudio.
Cuadro No 1
Comparación de Estudios CLASS (55) y VIGOR (56)
______________________________________________________________________________________
Variable
VIGOR (N=8076)
CLASS(N=7968)
Rofecoxib 50 mg QD
Dosis
Celecoxib 400 mg BID
Artritis Reumatoidea
Naproxeno 500 mg BID
Paciente
AINE a Comparar
Osteoartritis
Diclofenac 75mg BID
Ibuprofeno 800 mg TID
No permitido
Dosis baja de AAS
Permitido
Duración del Estudio
En Promedio 9 meses
Máximo de 13 meses
En Promedio 9 meses
Máximo 13 meses
Objetivo Primario
Complicaciones Clínicas GI
Ulceras Complicadas
________________________________________________________________________
A pesar de los cientos de conclusiones que estos estudios nos suministraron algunos nos
seguimos en ciertas ocasiones preguntando ¿Hasta donde en realidad son seguros y
eficaces este nuevo grupo de AINE´s?
Consideraciones
Gastrointestinal
de
tolerabilidad
y
seguridad
del
Tracto
Aproximadamente entre 2-4% de los pacientes que son tratados con AINE´s no selectivos
anualmente pueden desarrollar complicaciones gástricas, y 1-2% de estas complicaciones
pueden comprometer la vida (3). El mecanismo mediante el cual los AINE´s no
selectivos producen un efecto antiinflamatorio, analgésico y lesionan la mucosa gástrica
esta estrechamente relacionado con la inhibición de la COX-1 y COX-2 respectivamente.
La isoenzima COX-1 constitutiva realiza una función reguladora al favorecer la síntesis
de prostanoides que estabilizan la función normal celular, notablemente dentro de la
mucosa del tracto gastrointestinal y las plaquetas.
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Se debe tener claro que la COX-2 a pesar de ser en la mayoría de los casos una isoenzima
inducida podría en ciertos tejidos comportarse también como una enzima de carácter
constitutivo, específicamente a nivel renal y cerebral así como durante el desarrollo
embrionario (10,15,19). Los AINE´s COX-2 selectivos fueron desarrollados para que a
dosificaciones terapéuticas disminuyan el dolor y la inflamación sin afectar a los
mecanismos homeostáticos regulados por la COX-1 (citoprotección gástrica y función
plaquetaria) (42,45,48,49). Gran cantidad de estudios randomizados han demostrado
mediante la realización de procesos endoscópicos una reducción importante en la
cantidad y severidad de lesiones gástricas en pacientes que utilizan AINE´s COX-2
selectivos vs los AINE´s no selectivos (18).
Consideraciones Renales
La función renal es dependiente de la concentración de prostaglandinas en el medio; los
AINE´s no específicos pueden influenciar de manera negativa la funcionalidad renal e
incrementar hasta en 2 veces la probabilidad de sufrir falla renal aguda (39).El daño esta
estrechamente correlacionado con la edad del paciente, con la duración del tratamiento
(3) y con la capacidad de generar edema y alteraciones electrolíticas por parte de los
AINE´s no selectivos, esto, al modificarse la cantidad de prostaglandinas biodisponibles
que modifican la funcionalidad de las arteriolas renales y la regulación en el balance
electrolítico en las diferentes porciones filtrantes del riñón. Existe evidencia al día de hoy
la cual sugiere que la COX-2 posee un papel importante en la regulación de la función
renal, predominantemente en 2 sitios, en el asa de Henle y en la mácula densa. La función
de la COX-2 esta relacionada con el mantenimiento de la homeostasis salina, acuosa y la
filtración glomerular (3).
Es por eso que podríamos afirmar que la funcionalidad de ambas isoenzimas COX-1 y
COX-2 se complementan entre sí y que además son de suma importancia para el
mantenimiento funcional del riñón. En el estudio CLASS, un análisis de los datos
mostraron que los niveles de creatinina sérica mayores a 2mg/dl y urea nitrógeno
plasmática mayor a 40 mg/dl fueron estadísticamente mas altos en pacientes recibiendo
diclofenaco versus aquellos recibiendo Celecoxib ( 2.1% vs. 1.3%) (p<0.05) pero no
existía una diferencia estadísticamente significativa versus Ibuprofeno (1.4%) (56). Así
mismo en el estudio VIGOR no hubo diferencias estadísticamente significativas entre
Naproxeno y Rofecoxib (55).
Hipertensión, Edema y Eventos Cardiovasculares
A pesar de que los metaanálisis no siempre son un arma de validez científica real, varios
de ellos nos sugieren la idea y nos presentan datos interesantes a cerca del
comportamiento de la presión arterial de pacientes que consumen AINE´s no selectivos,
por ejemplo, productos como la indometacina y el naproxeno incrementan la presión
arterial en un promedio de 3.59 y 3.74 mmHg respectivamente (1).
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El mecanismo exacto mediante el cual los AINE´s no selectivos producen un aumento de
la presión arterial no está claro pero puede influir las modificaciones de la función renal
que se genera a través de la inhibición en la síntesis de ciertas prostaglandinas,
disminución de la actividad de la renina plasmática y los cambios que estos puedan
generar en la resistencia periférica y función cardiaca (2).
Figura No 4
Mecanismo Potencial mediante el cual los AINEs podrían generar hipertensión arterial
Drugs Aging 2001.
En el estudio CLASS la incidencia de hipertensión sobre toda la población fue
significativamente menor con Celecoxib comparado con Ibuprofeno (2.0 vs. 3.1%
respectivamente, p<0.05), por otro lado estudios realizados con rofecoxib muestran que a
las dosis recomendadas para el manejo de osteoartritis de 12.5 o 25 mg por día no existe
un aumento en la incidencia de hipertensión arterial y edema, cosa que no se mantiene
con la dosis de 50 mg por día, inclusive con esta dosificación se observan incrementos
superiores a los obtenidos con Ibuprofeno y Diclofenac, hecho que se validó en el estudio
VIGOR donde los resultados de 50 mg/día fueron superiores a los obtenidos por el
Naproxeno ( 8.5 vs. 5.0 % respectivamente) (55).
¿Será entonces que los COX-2 selectivos podrían no generar variaciones significativas de
la presión arterial a ciertos rangos de dosificación ? La verdad no esta claro aún (8,16).
Adicionalmente a las variaciones en la presión arterial generada por los AINE´s no
selectivos, estos han demostrado poder generar edema, el cual esta directamente
relacionado con la dosis y tipo de AINE utilizado. La mayoría de los AINE´s COX-2
selectivos podrían generar edema significativo a dosificaciones altas, pero han
demostrado cierto grado de seguridad a las dosificaciones usuales a pesar de que el
número de reportes de edema han sido similares con respecto a los AINE´s no selectivos
(3).
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La Aspirina (AAS) a dosificaciones de 81-325 mg por día ejerce un efecto antiagregante
plaquetario importante, el cual ha demostrado reducir la incidencia de eventos
cardiovasculares (infarto agudo del miocardio y accidente cerebro vascular) en profilaxis
primaria y secundaria. Todas estas propiedades están relacionadas directamente con la
inhibición irreversible de la COX-1 y la producción de tromboxano, es por lo tanto poco
probable que la utilización de AINE´s COX-2 selectivos genere algún grado de
protección a este nivel, pero aún menos probable o no se ha comprobado con certeza que
alguno de ellos incrementen el riesgo cardiovascular de un paciente, a pesar de los
reportes generados en los cuales se trataba de correlacionar estos productos con este tipo
de eventos patológicos. Estos bloquean la síntesis de prostaciclina, una prostaglandina
liberada a nivel de endotelio cuya funcionalidad es vasodilatadora, antiagregante
plaquetaria y cuya vía sintética depende mayoritariamente de la COX-2, lo cual nos
podría sugerir cierto riesgo asociado a su uso, o más bien una no protección
cardiovascular (14,35,36,40).
Por lo tanto los pacientes que reciban COX-2 selectivos deberían adicionar AAS si se
busca generar un efecto adicional de protección cardiovascular; en algunos casos
dependiendo de la sensibilidad del paciente, se debería adicionar también protectores de
la mucosa gástrica (3).
Figura No 5
Efectos sobre la reactividad plaquetaria generada por eicosanoides Tromboxano A2, Prostaciclina, efecto sobre el oxido
nítrico y la ectonucleotidasa CD39
N Engl J Med, 2002; 347: 1025-1026.
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La proteína integral de membrana CD39 tiene un potencial antitrombótico importante a
analizar en estudios futuros, ya que esta disminuye de manera significativa los niveles de
ADP circulante, el cual es un agente agregante plaquetario importante. A este nivel
productos como las estatinas podrían generar un efecto de “Downregulation” sobre este
receptor transmembrana lo que generaría un efecto adicional benéfico (4)(2).
Nuevas Tendencias
Existen en el mercado nuevas opciones en AINE´s COX-2 selectivos, como Valdecoxib,
Etoricoxib y dentro de poco el primer COX-2 selectivo para administrar parenteralmente,
Parecoxib. La mayoría de ellos pretenden mejorar características farmacocinéticas de sus
predecesores, su eficacia clínica, seguridad e indicaciones aprobadas (23,24,27,43). Estos
necesitan evidentemente más tiempo para poder recolectar la evidencia científica
pertinente.
No podemos obviar que la funcionalidad de estos fármacos puede ir mas allá del dolor e
inflamación y podrían convertirse a corto plazo en fármacos útiles en el manejo
coadyuvante de cáncer de colon, mama, Alzheimer o inclusive se podrían implementar
nuevos fármacos como el Celecoxib el cual es el único aprobado para utilizarse en el
manejo de la poliposis familiar adenomatosa (11,17,30,31,34).
Existe claramente mucha tela que cortar aun en el capítulo de los AINE´s COX-2
selectivos. En las Figuras 6, 7 y 8 se plantean los posibles mecanismos mediante los
cuales algunos COX-2 selectivos podrían ejercer algún efecto benéfico en la progresión
de algunos procesos oncológicos o neurológicos, como el cáncer de mama, cáncer de
colon, alzeihmer y apoptosis celular en general.
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El celecoxib ha demostrado dismininuir la expresión del HER/2 mediador importante en
el cáncer de mama.
Modificación significativa del proceso de Apoptosis celular mediada por algunos COX-2
selectivos.
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Figuras No 6, 7 y 8
Algunos mecanismos mediante los cuales los Aines podrían modificar el avance de procesos cancerosos
(Mama y Colon) Modificación de Oncogenes. Trends in Pharmacological Sciences / N Engl J Med
2000;342:1960-1968 / N Engl J Med 2000;342:651-653
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