Valor prono´stico a largo plazo para pacientes

Clinical Chemistry 60:3
481–489 (2014)
Quı́mica clı́nica general
Valor pronóstico a largo plazo para pacientes con
insuficiencia cardı́aca crónica de velocidad de filtración
glomerular estimada con las nuevas ecuaciones CKD-EPI
con cistatina C
Elisabet Zamora,1,2 Josep Lupón,1,2 Marta de Antonio,1,2 Joan Vila,3,4 Judith Peñafiel,3,4 Amparo Galán,5
Agustı́n Urrutia,1,2 Mar Domingo,1 y Antoni Bayes-Genis2*
ANTECEDENTES: La valoración adecuada de la función
renal es esencial para evaluar el pronóstico de pacientes
con insuficiencia cardiaca (IC). Recientemente, se han
propuesto dos nuevas ecuaciones para calcular la velocidad de filtración glomerular estimada ( ) con cistatina
C sola o con creatinina y cistatina C. Evaluamos el valor
pronóstico de la VFGe estimado por estas nuevas ecuaciones en pacientes ambulatorios con IC.
MÉTODOS: El estudio incluyó 879 pacientes con una mediana de edad de 70.4 años; la causa principal de la IC,
la cardiopatı́a isquémica: 52.7 %; y la mediana de FEVI:
34 %.
RESULTADOS: las valoraciones de VFGe mediante las
nuevas ecuaciones se correlacionaron considerablemente con las valoraciones de VFGe de ecuaciones anteriores, y la mayor correlación se observó entre las 2
ecuaciones con cistatina C [coeficiente de correlación
intraclase 0.95 (95 % intervalo de confianza 0.94 –
0.95)]. Durante una mediana de seguimiento de 3.94
años, murieron 371 pacientes. Se demostró que las ecuaciones con cistatina C de Insuficiencia Renal
Crónica-Colaboración Epidemiológica (CKD-EPI) fueron el mejor método para predecir la muerte [área
bajo la curva de COR 0.685 para CKD-EPI-cistatina C y
0.672 para CKD-EPI-creatinina-cistatina C en comparación con 0.632 para el estudio de Modificación de
la Dieta en la Enfermedad Renal trazable a la
espectrometrı́a de masas por dilución isotópica y 0.643
1
Unitat d’Insuficiència Cardı́aca, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
(Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol),
Badalona, España; 2 Departament de Medicina, Universitat Autònoma de
Barcelona (Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona),
Barcelona, España; 3 Inflammatory and Cardiovascular Disease Programme,
IMIM-Hospital del Mar Research Institute (Programa de Investigación en Enfermedades Inflamatorias y Cardiovasculares, Instituto de Investigación del Hospital del Mar-IMIM), Barcelona, España; 4 CIBER Epidemiology and Public
Health (CIBER Epidemiologı́a y Salud Pública), España; 5 Servei de Bioquimica,
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Servicio de Bioquı́mica, Hospital
Universitario Germans Trias i Pujol), Badalona, España.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: Cardiology Service, Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol, Carretera de Canyet s/n 08916, Badalona,
España. Fax ⫹34-934978939; correo electrónico: [email protected].
para CKD-EPI (todo P ⬍ 0.001)]. Las ecuaciones
CKD-EPI-cistatina C también demostraron mediciones de reclasificación y calibración de calidad considerablemente mayor para las mejoras de reclasificación
neta y discriminación integrada en la predicción de la
muerte (P ⬍ 0.001). La reclasificación con estas nuevas
ecuaciones fue particularmente mejor en el subgrupo
con VFGe intermedia [45–74 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73
m2)⫺1].
CONCLUSIONES: Las dos nuevas ecuaciones CKD-EPI
con cistatina C son útiles para la estratificación del
riesgo de presentar IC y demuestran un desempeño
pronóstico mejor que las ecuaciones de VFGe basadas
en creatinina solamente, principalmente en pacientes
con VFGe intermedia. Estas ecuaciones parecen apropiadas para evaluar el pronóstico de pacientes que presentan IC con insuficiencia renal moderada.
© 2013 American Association for Clinical Chemistry
La insuficiencia renal con frecuencia ocurre junto con
la insuficiencia cardiaca (HF)6 y empeora el pronóstico
del paciente (1–3 ). La valoración adecuada de la función renal puede ser esencial para evaluar el pronóstico
de pacientes con IC. Se han desarrollado varias ecuaciones basadas en la depuración de creatinina o la velocidad de filtración glomerular medida y se las utiliza
en la práctica clı́nica de rutina para calcular la velocidad
Recibido para la publicación el 12 de julio de 2013; aceptado para la publicación
el 22 de octubre de 2013.
Previously published online at DOI: 10.1373/ clinchem.2013.212951
6
Abreviaturas no estándar: IC, insuficiencia cardiaca; VFGe, velocidad de filtración glomerular estimada; C-G, Cockcroft-Gault; MDRD, Modificación de la
Dieta en la Enfermedad Renal; CKD-EPI, Insuficiencia Renal CrónicaColaboración Epidemiológica; IDMS, espectrometrı́a de masas por dilución
isotópica; FEVI, fracción de expulsión del ventrı́culo izquierdo; CCI, coeficientes
de correlación intraclase; NYHA, New York Heart Association (Asociación del
Corazón de Nueva York); ABC, área bajo la curva de COR; BIC, criterio de
información bayesiano; AIC, criterio de información Akaike; IDI, mejora en la
discriminación integrada; NRI, mejora de reclasificación neta; IC, intervalo de
confianza.
481
de filtración glomerular estimada (VFGe) a fin de determinar la insuficiencia renal; las ecuaciones más
conocidas son la ecuación Cockcroft-Gault (C-G) (4 ),
la ecuación simplificada de Modificación de la Dieta en
la Enfermedad Renal (MDRD-4) (5 ) y la ecuación Insuficiencia Renal Crónica-Colaboración Epidemiológica (CKD-EPI) (6 ). Anteriormente comparamos
C-G con MDRD-4 y CKD-EPI en pacientes con IC y
demostramos que la ecuación C-G era un mejor pronosticador en comparación con las otras 2 ecuaciones
de VFGe utilizadas habitualmente (7 ).
En los últimos años, la cistatina C surgió como un
nuevo biomarcador renal con repercusiones para el
pronóstico de pacientes con IC aguda y se ha informado que proporciona una valoración más precisa y
exacta de la VFG que la creatinina sérica (8 –12 ). La
estandarización de los análisis de creatinina ha modificado considerablemente la precisión de las ecuaciones
y es probable que no se use la ecuación C-G en el futuro. Para representar las mediciones de creatinina
trazables a la espectrometrı́a de masas por dilución
isotópica (IDMS), se modificó MDRD-4 a MDRD-4IDMS (13 ). Recientemente, se propusieron 2 nuevas
ecuaciones para VFGe, con cistatina C (CKD-EPIcistatina C) y concentraciones combinadas de creatinina y cistatina C (CKD-EPI-creatinina-cistatina C)
(14 ). Según nuestro conocimiento, la utilidad de estas
ecuaciones no se ha evaluado en pacientes con IC. Por
consiguiente, intentamos evaluar la función pronóstica
de VFGe realizando el cálculo con estas nuevas ecuaciones en una población de pacientes ambulatorios con
IC durante un seguimiento a largo plazo. También
analizamos el acuerdo entre estas y MDRD-4-IDMS y
CKD-EPI y realizamos una comparación de su capacidad de predicción para la mortalidad a largo plazo.
Métodos
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Desde mayo de 2006 a julio de 2010, se incluyeron pacientes ambulatorios que recibieron tratamiento en
una unidad de insuficiencia cardiaca multidisciplinaria
de forma consecutiva en el estudio. Los pacientes fueron derivados a la unidad a través de los departamentos de medicina interna o cardiologı́a y, en menor
grado, a través del servicio de urgencias u otros departamentos del hospital. Los principales criterios para la
derivación fueron IC de acuerdo con las directrices de
la European Society of Cardiology (Sociedad Europea
de Cardiologı́a) independientemente de la causa y al
menos 1 hospitalización por IC o fracción de expulsión
del ventrı́culo izquierdo (FEVI) reducida documentada. Las muestras de sangre se obtuvieron mediante
venopunción entre 0900 y 1200 durante las visitas ambulatorias convencionales y las muestras de suero ad482 Clinical Chemistry 60:3 (2014)
ecuadamente centrifugadas se almacenaron a -80 °C.
Ambas concentraciones de cistatina C y creatinina se
analizaron a partir de la misma muestra de sangre.
Todos los participantes proporcionaron consentimiento informado por escrito y el comité local de ética
aprobó el estudio. Todos los procedimientos del estudio estuvieron de acuerdo con las normas éticas definidas en la Declaración de Helsinki de 1975 conforme a la
revisión de 1983.
SEGUIMIENTO Y RESULTADOS
Se realizó el seguimiento de todos los pacientes a intervalos regulares predefinidos con visitas adicionales
según lo dispuesto en casos de descompensación. El
plan de visitas regulares incluyó un mı́nimo de visitas
trimestrales con enfermeras, visitas semestrales con
médicos y visitas programadas con geriatras, psiquiatras y médicos especializados en rehabilitación (7, 15 ).
Los pacientes que no asistieron a las visitas regulares
fueron contactados por teléfono.
La mortalidad por todas las causas fue el principal
resultado. Se identificaron acontecimientos fatales en
las historias clı́nicas de la unidad de IC, otras secciones
del hospital, el servicio de urgencias y el médico de
cabecera, ası́ como mediante el contacto con familiares
de los pacientes. Los datos se verificaron con las bases
de datos de los sistemas de salud regionales y
nacionales.
ANÁLISIS DE CREATININA Y CISTATINA C
La creatinina sérica se midió con el método Siemens
CREA (ref FD33A) en un sistema Dimension® RxL
Clinical Chemistry System (Siemens). Los valores de
creatinina se estandarizaron conforme al método de
referencia IDMS según las recomendaciones del fabricante (16 ). Para obtener los valores de creatinina estandarizados, se aplicó la siguiente ecuación: valores de
creatinina estandarizados (mg/dl) ⫻ 1.00 ⫻ valores de
creatinina Dimension RxL (mg/dl) - 0.168 [(␮mol/l) ⫻
1.00 ⫻ valores de creatinina Dimension RxL (mg/dl) 14.9].
La cistatina C se midió con una técnica nefelométrica que evalúa la formación de complejos inmunes
entre la cistatina y el antisuero anticistatina C fijados a
las partı́culas de látex (Radim ref. NPP42). Los análisis
se procesaron con un nefelómetro Delta (Radim
Group). El coeficiente de variación entre los análisis fue
del 2.9 %. Para obtener los valores de cistatina C estandarizados conforme al Grupo de Trabajo de la IFCC
para la Estandarización de la Cistatina C Sérica y el
Instituto de Medidas y Materiales de Referencia, se
recalibró el método de cistatina C de Radium (ref.
NPP42) en comparación con IRP ERM®-DA471/
IFCC. Conforme a las recomendaciones del fabricante,
valores de cistatina estandarizados (mg/l, nmol/l) ⫽
CKD-EPI ecuaciones que contiene de Cistatina C IC crónica
1.11 ⫻ valores de cistatina de nefelómetro Delta
(mg/l, nmol/l) ⫹ 0.00. El intervalo de referencia del
método estandarizado es 0.59 –1.05 mg/l (44.37–
80.75 nmol/l).
ESTIMACIÓN DE VFG
La VFGe se calculó con (a) la ecuación MDRD-4IDMS para la creatinina estandarizada (13 ); (b) la
ecuación CKD-EPI (6 ); (c) la ecuación CKD-EPIcistatina C (14 ); y (d) la ecuación CKD-EPIcreatinina-cistatina C (14 ).
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los coeficientes de correlación intraclase (CCI) se calcularon entre pares de variables continuas y el ı́ndice ␬
de Cohen se calculó para las variables categóricas. Las
diferencias en la media entre las puntuaciones y los
lı́mites del 95 % de acuerdo se analizaron con el método Bland–Altman (17 ). Para comparar los CCI y los
valores de ␬ entre los métodos de emparejamiento, utilizamos métodos de bootstrap con 10,000 reproducciones. Los análisis de la supervivencia se realizaron
con los análisis de regresión de Cox que incorporaron
las siguientes variables: edad; sexo; clase funcional de
New York Heart Association (Asociación del Corazón
de New York, NYHA); causa isquémica de la IC; FEVI
(en %); duración de la IC; presencia de diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad arterial periférica; hemoglobina en plasma (g/
dl); sodio sérico (mmol/l); tratamiento betabloqueante; y tratamiento bloqueante del inhibidor de la
ACE o receptor de la angiotensina II, junto con las
categorı́as de VFGe [en ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1], calculados con las 4 ecuaciones. Las curvas de supervivencia de Kaplan–Meier se trazaron para las distribuciones
de subgrupos de VFGe de la National Kidney Foundation (Fundación Nacional del Riñón) teniendo en
cuenta las 4 ecuaciones y se compararon estadı́sticamente al obtener un valor de P con 10 000 reproducciones de bootstrap.
Todos los análisis se realizaron con el paquete
estadı́stico del software R (versión 2.11.1) (Fundación
de Cálculos Estadı́sticos). Utilizamos diferentes mediciones de desempeño para evaluar el posible valor
pronóstico incremental del riesgo de muerte de las 4
ecuaciones de VFGe.
Discriminación. El área bajo la curva de COR (ABC)
resumió la discriminación diagnóstica. La discriminación hace referencia a la capacidad de un modelo de
distinguir correctamente entre 2 clases de resultados.
Utilizamos el ı́ndice de correlación de rango, Somers D,
que incorpora información de datos censurados. Las
ABC entre modelos se compararon con 10 000 reproducciones de bootstrap.
Calibración. Se utilizó la versión de D’Agostino–Nam
de la prueba de calibración de Hosmer–Lemeshow
para calcular los valores ␹2. Se considera que un modelo está correctamente calibrado cuando la predicción
y observación de los valores está de acuerdo con cualquier agrupación razonable de la observación (sin
diferencias considerables en la prueba de Hosmer–
Lemeshow). Asimismo, se calculó el criterio de información bayesiano (BIC), el criterio de información de
Akaike (AIC) y el indicador de medición Brier para
cada modelo. Teniendo en cuenta 2 modelos estimados
cualesquiera, se prefirió el modelo con menor puntuación de BIC, AIC y Brier. No hay pruebas estadı́sticas
para comparar las diferentes estimaciones de BIC, AIC
o Brier; sin embargo, los menores valores indican un
mejor modelo.
Reclasificación. Utilizamos el modelo descripto por
Pencina y cols (18 ). Se utilizan dos estadı́sticas principales para evaluar la reclasificación. La mejora en la
discriminación integrada (IDI) considera los cambios
en las probabilidades de predicción de mortalidad estimada como una variable continua. Los valores de P ⬍
0.05 de pruebas bilaterales se consideraron significativos. La mejora de reclasificación neta (NRI) requiere
una definición previa de las categorı́as de riesgos significativos (utilizamos tercilos para el riesgo de muerte:
⬍18.5 %, 18.5 %– 41 % y ⬎ 41 %). La NRI considera
los cambios en las probabilidades de predicción de
mortalidad estimada que implican un cambio de una
categorı́a a otra.
Resultados
De los 891 pacientes consecutivos incluidos de mayo de
2006 a julio de 2010, la VFGe calculada mediante las
ecuaciones MDRD-4 IDMS, CKD-EPI, CKD-EPIcistatina C y CKD-EPI-creatinina-cistatina C estuvo
disponible para 879 pacientes, incluidos en este análisis. La mediana de edad de los pacientes fue de 70.4
años (amplitud intercuartı́lica, 60.5–77.2 años). En la
Tabla 1 se muestran las caracterı́sticas iniciales de la
muestra completa.
ACUERDO DE MEDICIONES
Las VFGe calculadas mediante las 2 nuevas ecuaciones
presentaron una mayor correlación con las valoraciones de la ecuación CKD-EPI [CCI para CKD-EPIcistatina C ⫽ 0.80, 95 % intervalo de confianza (IC)
0.77– 0.82, P ⬍ 0.001; CCI para CKD-EPI-creatininacistatina C ⫽ 0.94, 95 % IC 0.94 – 0.95, P ⬍ 0.001] que
con las valoraciones de la ecuación MDRD-4-IDMS
(CCI para CKD-EPI-cistatina C ⫽ 0.71, 95 % IC 0.68 –
0.74, P ⬍ 0.001; CCI para CKD-EPI-creatininacistatina C ⫽ 0.86, 95 % IC 0.86 – 0.89, P ⬍ 0.001). Sin
Clinical Chemistry 60:3 (2014) 483
Tabla 1. Patient demographics, baseline clinical
data, and treatments.a
Patient Characteristic
n
Value
879
Mean age, years (interquartile
range)
70.4 (60.5–77.2)
Male sex
631 (71.8)
White
874 (99.6)
Etiology
Ischemic heart disease
463 (52.7)
Dilated cardiomyopathy
87 (9.9)
Hypertensive
80 (9.1)
Alcoholic cardiomyopathy
50 (5.7)
Toxic
23 (2.6)
Valvular
100 (11.4)
Other
76 (8.6)
HF duration, months
26.9 (4, 72)
LVEF, in %
Body mass index, kg/m
34 (26, 43)
2
26.9 (24.2, 30.5)
NYHA functional class
I
65 (7.4)
II
578 (65.8)
III
228 (25.9)
IV
8 (0.9)
Hypertension
537 (61.1)
Diabetes mellitus
314 (35.7)
Chronic obstructive lung disease
146 (16.6)
Creatinine, mg/dL
1.31 (1.01, 1.87)
Sodium, mmol/L
139 (137, 142)
Mean hemoglobin, g/dL (SD)
13.0 (1.8)
eGFR, mL 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1
MDRD-4-IDMS
50.4 (33.3, 69.0)
CKD-EPI
51.3 (32.7, 71.4)
CKD-EPI-cystatin C
49.5 (32.7, 68.6)
CKD-EPI-creatinine-cystatin C
Cystatin C, mg/L
50.4 (32.2, 71.0)
1.21 (0.96, 1.61)
Treatments
a
ACE inhibitor or angiotensin II
receptor blocker
791 (90.0)
Beta-blocker
771 (87.7)
Spironolactone/eplerenone
345 (39.2)
Loop diuretic
742 (84.4)
Digoxin
267 (30.4)
Implantable cardiac defibrillator
93 (10.6)
Cardiac resynchronization therapy
47 (5.3)
Data are n (%) or median (25th, 75th percentile) unless noted otherwise.
484 Clinical Chemistry 60:3 (2014)
embargo, la mayor correlación se observó entre las 2
ecuaciones con cistatina C (CCI 0.95, 95 % IC 0.94 –
0.95). La Fig. 1, A–E, complementaria que acompaña la
versión en lı́nea de este artı́culo en http://www.
clinchem.org/content/vol60/issue3, muestra la correlación entre las nuevas ecuaciones y las ecuaciones
MDRD-4-IDMS y CKD-EPI mediante gráfica de dispersión y análisis de Bland–Altman. Los valores de
VFGe calculados con las nuevas ecuaciones fueron más
similares a las otras ecuaciones para menores VFGe
[⬍60 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1]; a mayores VFGe,
MDRD-4-IDMS tendió a presentar mayores valores
que CKD-EPI-cistatina C y CKD-EPI-creatininacistatina C. La prevalencia de la insuficiencia renal
[VFGe ⬍60 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1] fue bastante
similar conforme a las diferentes ecuaciones: 64.1 %
con MDRD-4-IDMS, 61.9 % con CKD-EPI, 64.0 %
con CKD-EPI-cistatina C y 62.1 % con CKD-EPIcreatinina-cistatina C. Sin embargo, la distribución de
pacientes entre las categorı́as de la National Kidney
Foundation (Fundación Nacional del Riñón) de acuerdo con las 2 ecuaciones fue diferente cuando se consideraron los 4 grupos (consulte la Tabla complementaria 1 en lı́nea).
SUPERVIVENCIA, CALIBRACIÓN, DISCRIMINACIÓN
Y RECLASIFICACIÓN
Durante un perı́odo de mediana de seguimiento de
3.94 años, murieron 371 pacientes. En la Fig. 1 A–D se
muestran las curvas de supervivencia de Kaplan–Meier
de acuerdo con los subgrupos de VFGe conforme a las
estimaciones de las 4 ecuaciones. Todas las ecuaciones
podrı́an diferenciar de forma considerable la supervivencia entre los subgrupos de VFGe (P ⬍ 0.001). Sin
embargo, hubo diferencias estadı́sticamente significativas entre las 2 ecuaciones con cistatina C y las ecuaciones con creatinina solamente (P ⬍ 0.001 en todos
los casos), mientras que no se observó una diferencia
considerable entre las 2 ecuaciones con cistatina C (P ⫽
0.792). En la Fig. 2 se muestran los cocientes de riesgo
graficados en comparación con la VFGe de referencia
[95 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1] para la muerte por cualquier causa conforme a la VFGe calculada con cada una
de las 4 ecuaciones. En un análisis multivariable de regresión de Cox integral (edad, sexo, clase funcional de
NYHA, causa isquémica, FEVI, duración de IC, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad arterial periférica, hemoglobina, sodio, betabloqueante y tratamientos bloqueante del inhibidor
de la ACE o receptor de la angiotensina II), las
categorı́as de VFGe según la National Kidney Foundation calculadas con las 4 ecuaciones permanecieron
significativamente relacionadas con la mortalidad solo
en el caso de los pacientes con VFGe entre 30 y 59 o
CKD-EPI ecuaciones que contiene de Cistatina C IC crónica
Figura 1. Curvas de supervivencia de Kaplan–Meier a largo plazo según las categorı́as de VFGe de la National
Kidney Foundation para todas las ecuaciones.
(A): MDRD-4-IDMS. (B): CKD-EPI. (C): CKD-EPI-cistatina C. (D), CKD-EPI-creatinina-cistatina C.
⬍30 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1 calculado con las 2 ecuaciones con cistatina C (Tabla 2).
En las Tablas 3 y 4 se compara el desempeño del
riesgo en la predicción de la muerte de CKD-EPIcistatina C y CKD-EPI-creatinina-cistatina C con las
otras 2 ecuaciones a los 4 años del seguimiento. Las
nuevas ecuaciones CKD-EPI con cistatina C demostraron mejores mediciones de discriminación, calibración y discriminación, tanto IDI como NRI, para el
riesgo de muerte. Para CKD-EPI-cistatina C, la mejora
de reclasificación neta fue de 23.2 (14.9; 31.6) y 18.6
(10.6; 26.7) en comparación con MDRD-4-IDMS y
CKD-EPI, respectivamente; para CKD-EPI-creatininacistatina C, la mejora de reclasificación neta fue de 15.7
(9.4; 22.0) y 11.0 (5.2; 16.8), respectivamente (todo P ⬍
0.001). En la Fig. 3 se muestra el ABC de las cuatro
ecuaciones. La discriminación y la reclasificación demostraron un mayor desempeño particularmente en el
subgrupo con la VFGe intermedia [45–74.9 ml 䡠
min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1] (consulte la Tabla complementaria en lı́nea 2). Al comparar ambas ecuaciones nuevas,
la CKD-EPI-cistatina C demostró un mejor desempeño general en comparación con CKD-EPIcreatinina-cistatina C para la cohorte total, pero
demostró un desempeño similar en el subconjunto
de pacientes con VFGe entre 45 y 74.9 ml 䡠 min⫺1 䡠
(1.73 m2)⫺1 (consulte la Tabla complementaria en
lı́nea 3).
Clinical Chemistry 60:3 (2014) 485
Figura 2. Cocientes de riesgos de muerte por cualquier causa conforme a la VFGe según el cálculo con cada una de
las 4 ecuaciones.
En los gráficos se muestran las asociaciones al ilustrar el cociente de riesgos en comparación con una VFGe de referencia, que
se indica con un rombo a 95 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1. Los coeficientes por incrementos de VFGe de 1-ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1
se calcularon en cada intervalo de VFGe (es decir, ⬍30, 30 a ⬍60, 60 a ⬍90, 90⫹) y luego se creó un coeficiente obtenido
de la suma de dichos coeficientes para todos los valores de VFGe.
Análisis
Las ecuaciones de VFGe son útiles para evaluar la función
renal y también para estratificar el pronóstico. Recientemente informamos que la ecuación C-G presentó un mejor desempeño en el pronóstico de la mortalidad a largo
plazo en comparación con las ecuaciones MDRD-4 o
CKD-EPI en una cohorte de pacientes con IC crónica (7 ).
Sin embargo, la estandarización de los análisis de creatinina ha modificado considerablemente la precisión de
las ecuaciones y es probable que no se use la C-G en el
futuro. La cistatina C surgió como un nuevo biomarcador
renal con implicaciones pronósticas en pacientes con IC
(8 –12 ) y menos factores de confusión que la creatinina
sérica. Realizamos previamente la comparación del valor
pronóstico a largo plazo de las concentraciones de cistatina C y VFGe mediante C-G. La VFGe calculada con la
ecuación C-G y la cistatina C presentaron un valor pre486 Clinical Chemistry 60:3 (2014)
dictivo a lago plazo similar en la población con IC ambulatoria real, aunque la reclasificación fue menos eficiente
con la cistatina C conforme a la medición con IDI y NRI
(15 ). Notablemente, la cistatina C mejoró la estratificación del riesgo en pacientes con VFGe entre 30 y 60 ml 䡠
min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1, que concuerda con los informes anteriores que incluyeron pacientes con IC aguda descompensada (9 ).
Todas las ecuaciones que dependen de la creatinina
sérica están sujetas al mismo sesgo que los valores de creatinina, especialmente en pacientes con sobrepeso o peso
insuficiente, en quienes la masa muscular puede afectar la
creatinina sérica. Asimismo, las enfermedades crónicas
(tales como la IC) pueden afectar la masa muscular y el
metabolismo de la creatinina. Se demostró que las nuevas
ecuaciones CKD-EPI-cistatina C y CKD-EPI-creatininacistatina C, recientemente desarrolladas para abordar este
problema, son más precisas que las ecuaciones conven-
CKD-EPI ecuaciones que contiene de Cistatina C IC crónica
Tabla 2. Análisis multivariable de regresión de Cox para el riesgo de muerte conforme a las categorı́as de VFGe
de la National Kidney Foundation (Fundación Nacional del Riñón)a en todas las ecuaciones.
MDRD-4-IDMS
Variable
HR
95 % IC
CKD-EPI
P
HR
95 % IC
CKD-EPI-creatininacistatina C
CKD-EPI-cistatina C
P
IC
95 % IC
P
HR
95 % IC
P
Edad (años)
1.05 1.04–1.06 ⬍0.001 1.05 1.04–1.06 ⬍0.001 1.05 1.03–1.06 ⬍0.001 1.05 1.03–1.06 ⬍0.001
Sexo femenino
0.78 0.60–1.00
Clase funcional de NYHA
b
0.048 0.78 0.61–1.01
0.058 0.77 0.60–0.99
0.04
0.78 0.60–1.00
0.049
1.82 1.45–2.28 ⬍0.001 1.81 1.44–2.27 ⬍0.001 1.75 1.40–2.20 ⬍0.001 1.76 1.41–2.21 ⬍0.001
Causa isquémica de IC
1.04 0.83–1.30
0.76
1.03 0.82–1.30
0.771 1.03 0.82–1.29
0.817 1.02 0.82–1.28
0.842
FEVI
0.99 0.99–1.00
0.196 0.99 0.99–1.00
0.195 0.99 0.99–1.00
0.121 0.99 0.99–1.00
0.131
Duración de la IC
1
0.019 1
0.018 1
1.00–1.00
0.021 1
0.03
Diabetes mellitus
1.22 0.98–1.51
0.074 1.22 0.98–1.51
0.073 1.2
0.97–1.49
0.088 1.21 0.98–1.50
0.082
Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
1.2
0.158 1.21 0.93–1.56
0.148 1.18 0.91–1.52
0.213 1.2
0.93–1.55
0.167
Enfermedad arterial
periférica
1.49 1.14–1.96
0.004 1.5
1.14–1.98
0.003 1.49 1.13–1.96
0.004 1.47 1.12–1.93
0.006
Sodio
0.95 0.93–0.98
0.002 0.95 0.93–0.98
0.002 0.96 0.93–0.99
0.004 0.96 0.93–0.98
0.003
Hemoglobina
0.89 0.84–0.96
0.001 0.89 0.83–0.95
0.001 0.9
0.001 0.9
0.002
Tratamiento
betabloqueante
0.55 0.41–0.73 ⬍0.001 0.55 0.41–0.74 ⬍0.001 0.55 0.41–0.73 ⬍0.001 0.54 0.40–0.72 ⬍0.001
Tratamiento bloqueante
0.6
del inhibidor de la
ACE o receptor de la
angiotensina II
1.00–1.00
0.93–1.56
0.45–0.80
1.00–1.00
0.001 0.59 0.44–0.79 ⬍0.001 0.6
0.84–0.96
0.44–0.80
0.001 0.6
1.00–1.00
0.84–0.96
0.45–0.81
0.001
0.062
VFGe, ml 䡠 min⫺1 䡠
(1.73 m2)⫺1
a
b
⬎ 90
1
60–89
0.92 0.52–1.62
0.777 0.94 0.53–1.68
0.841 1.95 0.88–4.34
0.101 2.41 0.96–6.05
30–59
1.28 0.75–2.19
0.357 1.24 0.71–2.17
0.454 2.73 1.24–6.01
0.013 3.16 1.26–7.91
0.014
⬍30
1.54 0.89–2.66
0.125 1.44 0.80–2.57
0.222 3.15 1.40–7.11
0.006 3.85 1.51–9.84
0.005
1
1
1
Las categorı́as IV y V de la National Kidney Foundation (Fundación Nacional del Riñón) se unieron en una categorı́a por motivos de tamaño de la muestra.
I–II en comparación con III–IV.
cionales CKD-EPI en la estimación de la VFG, especialmente en pacientes con VFGe entre 45 y 75 ml 䡠 min⫺1 䡠
(1.73 m2)⫺1 (14 ). En el actual estudio, en una cohorte de
pacientes con IC que presentaron una prevalencia alta de
insuficiencia renal, evaluamos el valor pronóstico de 2 ecuaciones CKD-EPI nuevas y las comparamos con las ecuaciones MDRD-4-IDMS y CKD-EPI previamente usadas. Tanto la ecuación CKD-EPI-cistatina C como la
CKD-EPI-creatinina-cistatina C proporcionaron mediciones más adecuadas de desempeño (discriminación,
calibración y reclasificación); esto sugiere que la estimación de la función renal con estas nuevas ecuaciones en
pacientes con IC puede ser preferente. Sin embargo, considerando el costo y la disponibilidad limitada de los
análisis de cistatina C en laboratorios de rutina, se deberı́a
equilibrar el costo y los beneficios de la aplicación de las
nuevas ecuaciones, dado que las otras 2 ecuaciones tam-
bién predicen en forma independiente la supervivencia,
conforme a la evaluación de las curvas de supervivencia de
Kaplan–Meier. Como especificaron los autores de las
nuevas ecuaciones, el uso de la cistatina C podrı́a aumentar los costos de laboratorio y su uso probablemente
deberı́a priorizarse para aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada. De hecho, en nuestro estudio, la NRI
de las nuevas ecuaciones para pacientes con VFGe entre
45 y 74.9 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1 aumentó al 30.1 % en
comparación con MDRD-4-IDMS y al 25.2 % en comparación con CKD-EPI para CKD-EPI-cistatina C y al
31.1 % en comparación con MDRD-4-IDMS y 28.2 % en
comparación con CKD-EPI para CKD-EPI-creatininacistatina C. Esto coincide con nuestro estudio previo, en
que la cistatina C sola también mejoró la estratificación de
riesgo en pacientes con valores de VFGe C-G de entre 30 y
60 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1 (15 ) y también coincide con la
Clinical Chemistry 60:3 (2014) 487
Tabla 3. Desempeño del riesgo en la predicción de la muerte a los 4 años de CKD-EPI-cistatina C y CKD-EPIcreatinina-cistatina C en comparación con MDRD-4-IDMS.
ABC (95 % IC)
MDRD-4-IDMS
CKD-EPI-cistatina C
CKD-EPI-creatininacistatina C
0.632 (0.602–0.662)
0.685 (0.657–0.713)a
0.672 (0.643–0.700)a
Hosmer–Lemeshow ␹
b
8.28
c
14.46
5.77d
Indicador de medición Brier
0.214
0.197
0.202
AIC
4,641
4,561
4,585
BIC
4,646
4,567
2
4,590
6.2 (4.9–7.4)a
IDI
4.5 (3.8–5.3)a
NRI
23.2 (14.9–31.6)a
Todo
Casos
a
5.1 (0.1–10.0)e
a
10.7 (7.1–14.2)a
11.7 (5.0–18.5)
Controles
15.7 (9.4–22.0)a
e
11.5 (6.9–16.1)
P ⬍ 0.001; b P ⫽ 0.51; c P ⫽ 0.11; d P ⫽ 0.76; e P ⫽ 0.045.
descripción original de la ecuación, en que el 19.4 % de los
pacientes con una VFGe basada en creatinina entre 45 y 74
ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1 se reclasificaron de forma correcta en ⬍60 o ⱖ 60 ml 䡠 min⫺1 䡠 (1.73 m2)⫺1 con la
ecuación CKD-EPI-creatinina-cistatina C. Resulta razonable especular que una reclasificación de mayor calidad de
la función renal conducirá a una reclasificación de mayor
calidad en el pronóstico.
En esta cohorte de IC, la ecuación CKD-EPI-cistatina
C presentó un desempeño algo mejor que la ecuación
CKD-EPI-creatinina-cistatina C para la predicción de
riesgo de muerte a pesar del hecho de que en el documento original donde se describieron estas ecuaciones, la
última fue más precisa en la estimación de la VFG (en
pacientes sin IC). Curiosamente, sin embargo, nuestros
datos coinciden con las observaciones recientes de Shlipack y cols (19 )., quienes también descubrieron una mejora pronóstica de NRI menor para la ecuación
creatinina-cistatina C frente a la ecuación con cistatina
solamente. Como analizan Shlipack y cols (19 ). en su
documento, es posible que los no determinantes de confusión de VFG de la creatinina en personas más susceptibles a la enfermedad (tal es el caso de los pacientes con
IC), pueden debilitar particularmente la relación entre la
VFGe basada en mediciones combinadas (creatininacistatina C) o que alternativamente, si los no determinantes de la cistatina C mejoran su relación con el riesgo
de muerte, tendrán un mayor efecto en la VFGe con cista-
Tabla 4. Desempeño del riesgo en la predicción de la muerte a los 4 años de CKD-EPI-cistatina C y CKD-EPIcreatinina-cistatina C en comparación con la ecuación CKD-EPI.
CKD-EPI
CKD-EPI-cistatina C
CKD-EPI-creatininacistatina C
0.643 (0.614–0.672)
0.685 (0.657–0.713)a
0.672 (0.643–0.700)a
Hosmer–Lemeshow ␹2
6.63b
14.46c
5.77d
Indicador de medición Brier
0.211
0.197
0.202
AIC
4,627
4,561
4,585
BIC
4,632
4,567
4,590
4.9 (3.7 a 6.1)a
3.2 (2.6 a 3.9)a
ABC (95 % IC)
IDI
NRI
Todo
a
18.6 (10.6 a 26.7)a
11.0 (5.2 a 16.8)a
Casos
9.9 (3.4 a 16.4)
2.1 (⫺2.4 a 6.7)f
Controles
8.7 (4.2 a 13.2)a
8.9 (5.4 a 12.4)a
P ⬍ 0.001; b P ⫽ 0.68; c P ⫽ 0.11; d P ⫽ 0.76; e P ⫽ 0.003; f P ⫽ 0.360.
488 Clinical Chemistry 60:3 (2014)
e
CKD-EPI ecuaciones que contiene de Cistatina C IC crónica
Figura 3. ABC para VFGe calculada con las 4 ecuaciones.
tina en comparación con la VFGe basada en mediciones
combinadas de creatinina-cistatina C.
IC general. Asimismo, la población casi exclusivamente
blanca limita las generalizaciones que pueden realizarse
considerando nuestras conclusiones.
LIMITACIONES
Este estudio solo comparó ecuaciones de valoraciones y
no se realizó un estudio de criterios de referencia de VFG,
como la medición isotópica. No contamos con datos en
relación con la microalbuminuria de nuestros pacientes.
Utilizamos las recomendaciones del fabricante para la estandarización de la cistatina C dado que no fue posible
usar un método de cistatina ya calibrado conforme a la
norma internacional ni realizar un estudio de calibración
con un laboratorio de referencia, opciones que podrı́an
ser más precisas. Nuestros participantes representaron
una población general de pacientes con IC a quienes se
brindó tratamiento en una unidad de insuficiencia cardiaca multidisciplinaria y especı́fica en un hospital de
atención especializada; la mayorı́a de los pacientes fueron
blancos y fueron derivados del departamento de
cardiologı́a, lo que dio como resultado hombres relativamente jóvenes con IC de causa isquémica y una FEVI reducida. De esta manera, los resultados que obtuvimos no
necesariamente pueden extrapolarse a una población con
Conclusiones
Las nuevas ecuaciones CKD-EPI-cistatina C y CKDEPI-creatinina-cistatina C son útiles para la estratificación de riesgo de sufrir IC y proporcionan mediciones de mayor calidad para predecir la muerte en
comparación con las ecuaciones MDRD-4-IDMS y
CKD-EPI, especialmente en pacientes con VFGe intermedia. Estas nuevas ecuaciones pueden considerarse
en la determinación del riesgo en pacientes con IC e
insuficiencia renal moderada.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e
interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación
Clinical Chemistry 60:3 (2014) 489
con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo
publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de
interés:
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad de acciones: No se declara.
Honorarios: No se declara.
Financiamiento de la investigación: Los análisis de cistatina fueron
proporcionados por Radim Ibérica. M. de Antonio, subvenciones
para investigación competitiva de la Sociedad Catalana de
Cardiologı́a; A. Bayes-Genis, red de investigación Redes Temáticas
de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS) Red Cardiovascular (RD12/0042/0047).
Testimonio de expertos: No se declara.
Patentes: No se declara.
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron papel alguno en el diseño del estudio, la selección de los pacientes
inscriptos, la revisión e interpretación de los datos ni la preparación
o aprobación del manuscrito.
Agradecimientos: Agradecemos a Beatriz González, Lucı́a Cano y
Roser Cabanes, enfermeras de la unidad de IC, por la obtención de
datos y su invaluable trabajo en la unidad. También agradecemos a la
red de investigación Redes Temáticas de Investigación Cooperativa
en Salud (RETICS) Red Cardiovascular (RD12/0042/0047).
Referencias
1. Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, Shlipak MG,
Philips CO, DiCapua P, Krumholz HM. Renal impairment and outcomes in heart failure. (Deterioro renal y resultados en la insuficiencia cardiaca). Systematic review and meta-analysis.
(Revisión sistemática y metanálisis). J Am Coll
Cardiol 2006;47:1987–96.
2. de Silva R, Nikitin NP, Witte KK, Rigby AS, Goode
K, Bhandari S y cols. Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart
failure due to left ventricular systolic dysfunction:
contributing factors and relationship to prognosis. (Incidencia de la disfunción renal durante 6
meses en pacientes con insuficiencia cardiaca
crónica debido a la disfunción sistólica del
ventrı́culo izquierdo: factores de contribución y
relación con el pronóstico). Circ Heart Fail 2006;
27:569 – 81.
3. McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M, Armstrong
PW. Renal insufficiency and heart failure. (Insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca). Prognostic
and therapeutic implications from a prospective
cohort study. (Implicaciones terapéuticas y de
pronóstico a partir de un estudio prospectivo de
cohortes). Circulation 2004;109:1004 –9.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine
clearance from serum creatinine. (Predicción de la
depuración de creatinina de la creatinina sérica).
Nephron 1976;16:31– 41.
5. Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ. A simplified equation to predict glomerular filtration
rate from serum creatinine. (Una ecuación simplificada para predecir la velocidad de filtración
glomerular de la creatinina sérica). J Am Soc
Nephrol 2000;11(Suppl):155A.
6. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL,
Castro AF 3ro., Feldman HI y cols. CKD-EPI
(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), [CKD-EPI (Insuficiencia Renal CrónicaColaboración Epidemiológica)]. A new equation
to estimate glomerular filtration rate. (Una nueva
ecuación para estimar la velocidad de filtración
glomerular). Ann Intern Med 2009;150:604 –12.
7. Zamora E, Lupón J, Vila J, Urrutia A, de Antonio
M, Sanz H y cols. Estimated Glomerular Filtration
Rate and prognosis in heart failure. (Velocidad de
filtración glomerular estimada y pronóstico en la
insuficiencia cardiaca). Value of the Modification
of Diet in Renal Disease Study-4, Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration, and
490 Clinical Chemistry 60:3 (2014)
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Cockroft-Gault formulas. (Valor del estudio de
Modificación de la Dieta en la Enfermedad
Renal-4, Insuficiencia Renal Crónica-Colaboración
Epidemiológica y fórmulas de Cockroft-Gault).
J Am Coll Cardiol 2012;59:1709 –15.
Lassus J, Harjola V, Sund R, Siirilä-Waris K, Melin
J, Peuhkurinen K y cols. for the FINN-AKA Study
Group (para el grupo de estudio FINN-AKA).
Prognostic value of Cystatin-C in acute heart
failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP. (Valor pronóstico de la
cistatina C en la insuficiencia cardiaca aguda en
relación con otros marcadores de la función renal
y NT-proBNP). Circ Heart Fail 2007;28:1841–7.
Naruse H, Ishii J, Kawai T, Hattori K, Ishikawa M,
Okumura M y cols. Cystatin-C in acute heart
failure without advanced renal impairment.
(Cistatina C en la insuficiencia cardiaca aguda sin
insuficiencia renal avanzada). Am J Med 2009;
122:566 –73.
Gao C, Zhong L, Gao Y, Li X, Zhang M, Wei S.
Cystatin C levels are associated with the prognosis of systolic heart failure patients. (Los niveles
de cistatina C están relacionados con el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca
sistólica). Arch Cardiovasc Dis 2011;104:565–71.
Peralta CA, Katz R, Sarnak MJ, Ix J, Fried LF, De
Boer I y cols. Cystatin C identifies chronic kidney
disease patients at higher risk for complications.
(La cistatina C identifica los pacientes con enfermedad renal crónica en mayor riesgo de sufrir
complicaciones). J Am Soc Nephrol 2011;22:147–
55.
Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, Cushman M,
McClellan W, Zakai NA y cols. Detection of
chronic kidney disease with creatinine, cystatin C,
and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease
and mortality. (Detección de enfermedad renal
crónica con creatinina, cistatina C y cociente
albúmina-creatinina sérica en orina, y relación
con la evolución a la fase terminal de la enfermedad renal y la mortalidad. JAMA 2011;305:
1545–52.
Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang
Y, Hendriksen S y cols. for the Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration (para la Insuficiencia Renal Crónica-Colaboración Epidemiológica). Using standardized serum creatinine
values in the Modification of Diet in Renal Dis-
14.
15.
16.
17.
18.
19.
ease Study equation for estimating glomerular
filtration rate. (Uso de los valores de creatinina
sérica estandarizada en la ecuación del estudio
de Modificación de la Dieta en la Enfermedad
Renal para la estimación de la velocidad de filtración glomerular). Ann Intern Med 2006;145:
247–54.
Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH,
Feldman HI, Greene T y cols. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and
cystatin C. (Estimación de la velocidad de filtración glomerular de la creatinina sérica y la
cistatina C). N Engl J Med 2012;367:20 –9.
Zamora E, Lupón J, de Antonio M, Vila J, Galán A,
Gastelurrutia P y cols. Limited value of cystatin-C
over estimated glomerular filtration rate for heart
failure risk stratification. (Valor limitado de la
cistatina C sobre la velocidad de filtración glomerular estimada para la estratificación de riesgo
de la insuficiencia cardiaca). PloS One 2012;7:
e51234.
Belville M, Crouse SP, Clark D, Gorman RT. Correlation factors for correlating Jaffe creatinine
(CREA) methods to the IDMS creatinine reference
procedure. (Factores de correlación para la correlación de los métodos de creatinina de Jaffe
[CREA] para el procedimiento de referencia de
creatinina de IDMS). Boletı́n técnico D-01674,
versión 1.0. Deerfield (IL): Siemens Healthcare
Diagnostics; 2011.
Bland JM, Altman DG. Statistical methods for
assessing agreement between two methods of
clinical measurement. (Métodos estadı́sticos para
la evaluación del acuerdo entre dos métodos de
medición clı́nica). Lancet 1986;1:307–10.
Pencina MJ, D’Agostina RB, Steyerberg EW. Extensions of net reclassification improvement calculations to measure usefulness of new biomarkers. (Extensiones de los cálculos de mejora de
reclasificación neta para medir la utilidad de los
nuevos biomarcadores). Statist Med 2011;30:11–
21.
Shlipack MG, Matsushita K, Ärnlöv J, Inker LA,
Katz R, Polkinghorne KR y cols. Cystatin C versus
creatinine in determining risk based on kidney
function. (Cistatina C en comparación con la creatinina en la determinación de riesgo basada en la
función renal). N Engl J Med 2013;369:932– 43.