Anexo Conclusiones científicas y motivos de la denegación

Anexo
Conclusiones científicas y motivos de la denegación presentados
por la Agencia Europea de Medicamentos
Conclusiones científicas y motivos de la denegación presentados por la
Agencia Europea de Medicamentos
Folotyn, solución para perfusión de 20 mg/ml, contiene pralatrexato, un análogo antineoplásico del
folato. La indicación propuesta para el pralatrexato es el tratamiento de pacientes adultos con
linfoma de linfocitos T periféricos (PCTL) (nodal, otros extranodales y leucémico/diseminado) que
han sufrido progresión después de al menos una terapia previa.
ƒ
Aspectos relacionados con la calidad
Se considera que la calidad de este producto es aceptable. Se han investigado los aspectos
fisicoquímicos y biológicos relevantes para el rendimiento clínico uniforme del producto y se
controlan de forma satisfactoria. No queda ningún aspecto relacionado con la calidad pendiente de
resolver:
ƒ
Aspectos no clínicos
Los datos no clínicos presentados se consideran adecuados como respaldo de la solicitud de la
autorización de comercialización. No queda pendiente ningún aspecto no clínico.
ƒ
Aspectos clínicos
Los principales resultados de eficacia proceden del estudio fundamental PDX-008 (n = 109
pacientes evaluables), respaldados por algunos datos del estudio anterior de búsqueda de dosis de
fase I/II PDX-02-078 (n = 15 pacientes evaluables).
El índice de respuesta (definido como el número de pacientes que respondió al tratamiento
[respuesta completa (RC) + respuesta completa sin confirmar (RCnc) + respuesta parcial (RP)]
dividido entre el número de pacientes evaluables) en el estudio PDX-008 fue del 29 %. Solo el
15 % de los pacientes del grupo de eficacia alcanzó una respuesta confirmada de ≥14 semanas de
duración. La respuesta al pralatrexato tuvo un inicio relativamente rápido; la respuesta del 63 %
de los pacientes que respondieron al tratamiento se observó en el ciclo 1 de tratamiento, evaluado
mediante una revisión central. Las respuestas también se observaron en pacientes resistentes a
cualquier terapia previa y en pacientes ya tratados anteriormente con metotrexato. La mediana de
la supervivencia sin progresión (SSP) fue de 106 días (IC del 95 %, 51-146), de acuerdo con la
revisión central, y de 121 días (IC del 95 %, 77-148) en base a la respuesta evaluada por el
investigador (43/109, 39 %). La supervivencia global (SG) fue de 14,5 meses (IC del 95 %, 10,622,5) con un intervalo de 1,0-24,1 meses. La mediana de la duración de la respuesta (confirmada
y sin confirmar) fue de 306 días (IC del 95 %, 103 no estimables) o de 10,1 meses, con un
intervalo de 1-673 días. En el 44% de los pacientes que respondieron al tratamiento (con
respuesta confirmada o sin confirmar) la duración de la respuesta fue mayor de 6 meses. Se
presentan análisis no predefinidos que indican que el pralatrexato induce una SSP mayor y, en
algunos análisis, un índice de respuesta más alto que las correspondientes estimaciones, incluido el
tiempo hasta la progresión (TTP), observados en tratamiento(s) previo(s) del linfoma. No obstante,
estos análisis tienen como puntos débiles que son análisis retrospectivos y se basan en
suposiciones importantes que no se pueden analizar.
La elección del diseño del estudio (una sola rama), así como el criterio de valoración principal
(índice de respuesta) son obstáculos importantes para la interpretación del significado de los
resultados obtenidos en el estudio PDX-008. Cabe destacar que, por esta razón, el CHMP, en la
asistencia en protocolos proporcionada, señaló claramente que, en general, en esta situación, ni el
diseño ni el criterio de valoración principal se consideraron adecuados para establecer el beneficio
clínico de un nuevo medicamento.
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El problema principal se refiere a la interpretación del beneficio clínico del criterio de valoración
principal, la respuesta. Realmente no se sabe si, o en qué medida, una respuesta en esta situación
de PTCL se traduce en un beneficio clínico. La respuesta del tumor no es un criterio de valoración
de beneficio clínico per se y no se puede considerar un criterio de valoración sustituto establecido
de los criterios de valoración importantes de beneficio clínico, como la SSP y la SG. Además, en el
diseño de una sola rama del estudio fundamental (y en ausencia de una gran actividad) es difícil
interpretar la SSP y la SG.
Un problema relacionado es la interpretación de los resultados del estudio en términos de
magnitud. Al carecer de recomendaciones de tratamiento generalmente aceptadas y de informes
publicados de estudios aleatorizados de PTCL recidivante/resistente, no se dispone de ningún punto
de referencia en el que basar el juicio de la respuesta. Asimismo, los resultados de otros estudios
publicados de una sola rama con otros agentes tienen un valor muy limitado, principalmente
debido al pequeño número de pacientes de las poblaciones de estudio, a menudo con entidades no
comparables de linfoma de linfocitos T/citolíticos naturales. De un modo similar, por razones
obvias, los datos de registro suponen una ayuda limitada y no se pueden utilizar para
comparaciones directas. La comparación de los controles históricos presentada no es aceptable
como prueba relevante de eficacia. Por tanto, sin una rama con fármaco comparador, la magnitud
de la respuesta alcanzada con pralatrexato en el estudio PDX-008 no se puede evaluar desde un
punto de vista crítico. Por consiguiente, la eficacia clínica de este agente no se puede considerar
establecida en la indicación propuesta.
La presente base de datos de seguridad, que incluye la experiencia de estudios realizados, así
como la posterior a la comercialización, basta para poder caracterizar el perfil de toxicidad. La
frecuencia global de los AA relacionados con el uso de pralatrexato fue alta. Los efectos
secundarios más frecuentes fueron específicos de clase, previstos y tratables. Se observó una
prevalencia elevada de mucositis. Se refirieron muertes relacionadas con el tratamiento con
pralatrexato.
El
tratamiento
con
pralatrexato
está
asociado
a
un
riesgo
de
reacciones
dermatológicas graves y mortales que en la actualidad no se pueden predecir ni evitar.
Como conclusión, no se han establecido los beneficios. En ausencia de beneficios establecidos, no
se puede considerar establecida una relación riesgo/beneficio positiva.
Tras las conclusiones científicas adoptadas por el CHMP el 19 de enero de 2012 de que Folotyn no
podía aprobarse para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de linfocitos T periféricos
(nodal, extranodal y leucémico/diseminado) en los que la enfermedad ha progresado tras al menos
una terapia previa, ya que, en ausencia de beneficios establecidos, no se podía considerar
establecida una relación riesgo/beneficio positiva, el solicitante presentó motivos detallados para la
reevaluación de los motivos de la denegación.
Motivos detallados para la reevaluación
A petición del solicitante en el momento de la reevaluación, el CHMP reunió un Grupo Asesor
Científico para Oncología con expertos para que expusieran sus opiniones sobre los motivos de la
denegación del CHMP, teniendo en cuenta la respuesta del solicitante.
El solicitante presentó por escrito y en una explicación oral los motivos por los que el dictamen
emitido por el CHMP podría no haber considerado todos los datos en la situación clínica adecuada
con el objetivo de evaluar los beneficios clínicos del pralatrexato en el contexto de enfermedad
huérfana para la que no existe un tratamiento autorizado. El Solicitante proporcionó otros análisis
de respaldo de la eficacia clínica del pralatrexato en la indicación propuesta.
El solicitante destacó los siguientes motivos detallados a tener en cuenta durante la reevaluación.
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Motivo 1 – La magnitud de la eficacia clínica del pralatrexato en el tratamiento de pacientes con
PTCL que han sufrido progresión tras al menos una terapia previa (PTCL recidivante/resistente) se
puede evaluar en base a los datos suministrados. Estos datos proporcionan suficiente evidencia
para avalar la eficacia clínica del pralatrexato en base a:
•
Las características del mecanismo de acción único del pralatrexato han demostrado una
actividad preferente en los linfomas de linfocitos T.
•
La eficacia clínica en el PTCL recidivante/resistente se ha demostrado en el estudio
fundamental PDX-008 y en el estudio de soporte de fase 1/2 PDX-02-078.
•
La eficacia clínica del pralatrexato se demuestra en el estudio PDX-008 a través del índice
de respuesta (29 % y 39 % según el revisor central y el investigador, respectivamente, con
una mediana de la duración de la respuesta de 12,6 meses y una mediana de la duración
de RC/RCnc de 44,2 meses), respuestas duraderas (59 % y 47 % de los pacientes que
respondieron al tratamiento con > 6 y > 12 meses de respuesta, respectivamente) y los
beneficios clínicos conseguidos a través de dichas respuestas, como los mejores resultados
para los pacientes en comparación con su terapia inmediatamente anterior, donde los
pacientes son sus propios controles.
•
La magnitud del beneficio de la eficacia clínica del pralatrexato se confirma también
mediante comparaciones de la base de datos histórica y los análisis con controles
equivalentes, en los que se demostró una supervivencia global (SG) mejor con pralatrexato
(cociente de riesgos instantáneos de 0,39 [IC del 95 %: 0,26, 0,60] y la mediana de la SG
de 19,0 meses para el pralatrexato frente a 5,8 meses para los controles equivalentes).
Dado que la evolución natural de la enfermedad es bien conocida y está bien caracterizada,
este enfoque debe considerarse adecuado para informar sobre la evaluación de la eficacia
clínica.
Motivo 2 – El PTCL es una enfermedad huérfana con una evolución clínica muy agresiva y en la UE
no existe ninguna terapia aprobada específicamente para esta indicación; por tanto, el pralatrexato
responde a un número importante de necesidades médicas no satisfechas.
Motivo 3 – Un acceso inmediato del paciente por motivos de salud pública prima sobre riesgo
inherente de las incertidumbres científicas que rodean a la evaluación de los beneficios.
De acuerdo con el solicitante, el enfoque tomado para concluir una relación riesgo/beneficio
positiva para el pralatrexato es coherente con los principios establecidos indicados en las
directrices aplicables del CHMP, especialmente la “Directriz sobre la evaluación de medicamentos
antineoplásicos en el hombre” y la “Directriz sobre ensayos clínicos en poblaciones pequeñas”.
El CHMP evaluó todos los motivos detallados para la reevaluación y los argumentos presentados
por el solicitante, y consideró las opiniones del Grupo Asesor Científico.
Con respecto al Motivo 1, el CHMP mantuvo la opinión de que, sin una rama con fármaco
comparador, la magnitud de la respuesta no se puede evaluar desde un punto de vista crítico. La
actividad observada en términos del índice de respuesta no se puede considerar espectacular y no
se ha demostrado si o en qué medida una respuesta se podría traducir en beneficios clínicos para
este grupo de pacientes.
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El solicitante presentó un análisis en el que el pralatrexato parece invertir la tendencia de
disminución de la respuesta a sucesivas líneas de quimioterapia y de disminución de la mediana de
la SSP. No obstante, este tipo de comparación no se puede considerar convincente para establecer
la eficacia, ya que depende de suposiciones importantes, similar a una comparación histórica.
El solicitante ha proporcionado análisis controlados históricos equivalentes, con comparaciones
frente a los datos de SG. Los criterios especificados representan factores pronósticos clave, pero
hay otras muchas posibles diferencias entre una población de ensayo clínico, que debe satisfacer
una serie de criterios de inclusión/exclusión y las bases de datos históricas que incluirán un
conjunto más amplio de pacientes. Los criterios de inclusión de un ensayo clínico podrían incluir
una determinada esperanza de vida y estado funcional; los criterios de exclusión podrían incluir la
presencia de otras neoplasias activas concurrentes, problemas cardíacos o hipertensión no
controlada, VIH concurrente etc. Los sesgos introducidos por estas diferencias subyacentes no se
incluirán en el análisis principal ni en los análisis de sensibilidad.
El solicitante se ha servido de una revisión los datos médicos para determinar la comparabilidad de
los grupos equivalentes, pero la posibilidad se sesgo sigue existiendo, ya que no se puede excluir la
existencia de una disimilitud importante entre los grupos de tratamiento y control. Por ejemplo, no
es posible determinar si se trató a los sujetos en una situación y de un modo similares (posibles
diferencias en cumplimiento, tratamientos concomitantes y de soporte, idoneidad de la dosis y
duración del tratamiento, estadio o gravedad de la enfermedad) y, por tanto, si los pares eran
comparables, a excepción de las intervenciones que se están considerando.
En general, los ensayos controlados externamente tienden a sobreestimar el efecto de las terapias
de prueba y, a pesar de la magnitud del efecto descrito, la interpretación de que el pralatrexato
mejoró la SG en comparación con los controles históricos equivalentes se puede considerar una
hipótesis que solo se genera por los múltiples posibles sesgos que no se pueden excluir de forma
convincente.
Con respecto al Motivo 2, el CHMP reconoció que el PTCL es una enfermedad huérfana con una
evolución clínica agresiva y un mal pronóstico. Actualmente no hay ninguna terapia aprobada en la
UE específicamente para la indicación reivindicada y hay una necesidad médica no satisfecha. Por
tanto, el comité acordó que existe una necesidad de nuevas terapias con una eficacia establecida
en esta enfermedad. No obstante, los datos clínicos presentados para Folotyn no se consideran
suficientes para informar una evaluación favorable de los riesgos y beneficios. Aunque actualmente
no existe consenso sobre la terapia convencional para PTCL, los datos presentados no permiten
extraer ninguna conclusión sobre la eficacia de Folotyn. Por tanto, sobre los argumentos
presentados por el solicitante para el Motivo 3, el CHMP consideró que, dado que no se han
demostrado los beneficios, la necesidad de un acceso inmediato no está justificada.
En conclusión, tras la evaluación de los análisis proporcionados en respuesta a los motivos de la
denegación, los datos presentados todavía se consideran insuficientes para establecer la eficacia de
Folotyn
en
los
pacientes
con
linfoma
de
linfocitos
T
periféricos
(nodal,
extranodal
y
leucémico/diseminado) que han sufrido progresión tras al menos una terapia previa. Por
consiguiente, el CHMP ha mantenido su postura anterior de que la eficacia no se ha establecido.
Motivos de la denegación
Considerando:
•
En ausencia de beneficios establecidos, no se puede considerar establecida una relación
riesgo/beneficio positiva.
El CHMP opina que, conforme al artículo 12 del Reglamento (CE) Nº 726/2004, la eficacia del
medicamento mencionado anteriormente no se ha demostrado ni adecuada ni suficientemente.
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Por consiguiente, el CHMP ha recomendado la denegación de la concesión de la autorización de
comercialización condicionada para Folotyn.
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