Determinació d`anticossos i nivells de fàrmac anti

Determinació d’anticossos i nivells de
fàrmac anti-TNF a la MII:
A qui?, Quan?
Dr. Eugeni Domènech.
Unitat de Malalties Inflamatòries Intestinals
[email protected]
Niveles valle y anticuerpos.
¿Qué son los niveles valle de los mAb?
= niveles plasmáticos más bajos.
= niveles plasmáticos determinados justo antes de una
nueva administración
100
10
1
0
Concentración mAb
1000
2
6
14
22
30
semanas
Niveles valle. Factores potencialmente relevantes
o
Estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con EII en mantenimiento con IFX (n=79) de las que se
obtuvo muestras séricas (n=204) para niveles valle (media 2, rango 1-5).
Nº de infusiones de IFX
Niveles de proteína C reactiva
Marits P, et al. J Crohns Colitis 2014
Niveles valle y anticuerpos.
Formación de anticuerpos contra mAb
respuesta inmunógena
Tratamiento con
biológicos en IMID
Formación de
anticuerpos contra
fármaco (ADA)
Contra idiotipo
(bloquean la unión
de IFX a TNF)
Contra epitopos del Fab
distintos al idiotipo (no
alteran actividad)
anticuerpos
“neutralizantes”
anticuerpos
“anti-alotipo”
Creación de complejos
fármaco-anticuerpo con
aumento del aclaramiento
y acortamiento vida
media del fármaco
Ordàs I, et al. Clin Pharmacol Ther 2012
Anticuerpos contra fármacos biológicos.
¿Qué factores influyen en su desarrollo?
Paciente
Genética
Tipo enfermedad
Actividad inflamatoria?
Edad??
Producto
Exposición a la luz?
Temperatura?
Agitación?
Prescriptor
Cotratamiento IMM
Pauta administración Dosis
(inicial)?
Vía de administración?
Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Niveles valle y anticuerpos.
Rol en práctica clínica
Pérdida
secundaria
respuesta
Pérdida
secundaria
respuesta
Anticuerpos
anti-mAb
Reacciones
agudas infusión
Niveles mAb
indetectables
TLI y ATI durante terapia con IFX en CU
o
115 pacientes consecutivos tratados con IFX por CU moderada (n=73) o grave (n=42). 23% AZA concomitante.
81% iniciaron tratamiento de mantenimiento. Determinación de TLI antes de alguna de las infusiones de
mantenimiento.
66%
TLI indetectable
(66% ATI+ / 33% ATI -)
P<0,001
remisión
clínica
P<0,001
mejoría
endoscópica
P<0,001
colectomía
Seow CH, et al. Gut 2010
Anticuerpos anti-mAb en EII.
Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión
o
Meta-análisis de 8 estudios (n=1351) en los que se reportaba el status ATI y la
incidencia de RAI y RHR durante el tratamiento con IFX.
RAI: RR 2,4 (95% IC 1,5 – 3,8) P=0,001
RAI graves: RR 5,8 (95% IC 1,7 - 19,0) P=0,004
RHR: RR 2.8 (95% IC 0,2 - 33,0) P=0,4
O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014
Anticuerpos anti-mAb en EII.
Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión
% pacientes con reacciones a la infusión
ATI pos
ATI neg
100
80
60
40
20
0
Farrell
2003
Miele 2003
Hanauer 2004 Sands 2004
Rutgeerts
2005
Maser 2006
Candon 2006
Afif 2010
O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014
Anticuerpos anti-mAb en EII.
Impacto sobre mantenimiento eficacia
o
Meta-análisis de 13 estudios en los que se reportaba el status ATI y la evolución
clínica durante el tratamiento con IFX.
Impacto de la positividad de ADA sobre el mantenimiento de respuesta clínica
Nanda KS, et al. Am J Gastro 2013
Anticuerpos anti-mAb en EII.
Impacto sobre la eficacia
% pacientes con pérdida secundaria de respuesta
ATI pos
ATIneg
100
80
60
40
20
0
Farrell
2003
Hanauer
2004
Candon
2006
Ainsworth
2008
Colombel
2010
Stenholdt
2011
Kopylov
2011
Ben Horin
2011
Imaeda
2012
Modificada de Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.
o
Estudio retrospectivo de 90 pacientes con EII tratados con IFX.
o
Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories)
con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por
paciente).
No IMS concomitantes
RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)
59%
ATI positivos
(en alguna determinación)
28%
ATI transitorios
• aparición tras mediana
de 4 infusiones
• Mediana TLI= 0
72%
ATI mantenidos
• niveles de ATI más
elevados
(negativización posterior)
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.
Reacciones agudas infusión
Pérdida secundaria respuesta
*
*P=0,012 neg vs trans; P=0,0042 neg vs pers
ATI negativos
Éxito de la intensificación
ATI transitorios
ATI persistentes
Retirada IFX por PSR o hipersensibilidad
*
**
*
*P<0,0001 neg vs pers; **P=0,0028 trans vs pers
*P=0,0005 trans vs pers
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
Niveles valle y anticuerpos.
Posible utilidad en práctica clínica
• Pérdida secundaria de respuesta
• Paciente estable
• Predicción de la eficacia
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pérdida secundaria de respuesta
Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Intensificación IFX ‘a ciegas’.
Eficacia inmediata y a medio plazo
Katz L, et al. Inflamm Bowel Dis 2012
Kopylov U, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011
‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII tras fracaso o
intolerancia.
Probabilidad de mantener el tercer antiTNF
meses
Allez et al. Aliment Pharmacol Ther 2010
IFX
(n=59))
ADA
(n=4)
69%
55%
ADA
(n=54)
CZP
(n=54)
37%
CZP
(n=5)
IFX
(n=2)
CZP
(n=2)
ADA
(n=5)
CZP
(n=2)
IFX
(n=2)
25%
meses
de Silva et al. Aliment Pharmacol Ther 2012
‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII en remisión.
o Estudio prospectivo, abierto y aleatorio en
pacientes con EC luminal tratados con IFX
5mg/Kg cada 6-8 semanas, en remisión clínica
por un mínimo de 6 meses (n=73).
P=0,006
P=0,003
Van Assche G, et al. Gut 2012
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pérdida secundaria de respuesta
o
EC con respuesta inicial y en mantenimiento con IFX 5mg/Kg/8 sem que presentaban PSR (CDAI >220 o 1
fístula supurativa). Aleatorización (ciego simple) a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI
(n=33). Seguimiento 12 semanas.
o
Co-primary end-points= demostrar costes menores junto a tasas de respuestas no inferiores mediante
algoritmo.
TLI subterapéuticos
(<0,5 μg/ml)
TLI terapéuticos
(≥0,5 μg/ml)
ATI positivos
ATI negativos
INMUNOGENICIDAD
FARMACOCINÉTICA
CAMBIO ANTI-TNF
INTENSIFICACIÓN
(adalimumab 80-40mg)
(infliximab cada 4 sem)
FARMACODINÁMICA, ATI NO
FUNCIONANTES o FALSO POSITIVO
FARMACODINÁMICA
REPETIR
DETERMINACIÓN
RETIRAR
ANTI-TNF
(si igual actuar como si ATI
neg y niveles terapéuticos)
* CAUSA ATRIBUIDA A LA PÉRDIDA SECUNDARIA DE RESPUESTA
Steenholdt C, et al. Gut 2014
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pérdida secundaria de respuesta
o
EC con PSR a IFX 5mg/Kg/8 sem. Aleatorización a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI
(n=19). Seguimiento 12 semanas.
ATI
positivos
ATI
negativos
TLI
subterapéuticos
20%
4%
TLI terapéuticos
6%
70%
Costes manejo algoritmo en relación a
intensificación sistemática (euros/paciente)
% pacientes con respuesta clínica
ns
ITT
(P<0,001)
ns
PP
(P<0,001)
Steenholdt C, et al. Gut 2014
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pacientes estables
Estudio TAXIT
o
Estudio prospectivo de pacientes con MII en remisión clínica bajo tratamiento de mantenimiento con IFX.
o
Determinación de niveles valle y ATI. Aleatorización del manejo según niveles o por criterio clínico.
o
Objetivo principal= remisión clínica y biológica (PCR) al año de seguimiento.
Vande Casteele N, et al. ECCO 2012
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pacientes estables
*
*75% ATI positivos
o
Pacientes “intensificados” (n=68)
Acortamiento intervalo (n=58) o incremento dosis (n=10)
o
Pacientes “desintensificados” (n=68)
Incremento intervalo (n=65) o reducción dosis (n=3)
Vande Casteele N, et al. ECCO 2012
Niveles valle y anticuerpos.
Utilidad en pacientes estables
o
251 pacientes EII aleatorizados para manejo clínico (n=123) vs. manejo según niveles (n=128), una vez
“optimizados los niveles.
o
End-point primario= proporción en remisión clínica (H-b o Mayo) y biológica (PCR) a los 12 meses.
ns
Nº de pacientes
6
4
ns
TLI “terapéuticos” (3-7 mg/ml) en 56% (clínico) vs
78% (según niveles) (P=0,001).
TLI indetectable más frecuente en grupo manejo
clínico (RR 3,7; 95% IC 1,7-8,0; P=0,001)
2
0
fallo tratamiento
manejo C L INIC O
ATI pos
manejo S E G ÚN NIVE L E S
Vande Casteele N, et al. UEGW 2013
Niveles valle y anticuerpos.
Predicción eficacia
o
Estudio retrospectivo de 90 pacientes con MII tratados con IFX.
o
Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories)
con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por
paciente).
No IMS concomitantes
RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)
59%
ATI positivos
(en alguna determinación)
• aparición tras media de
4 infusiones
• Media TLI= 0
41%
ATI negativos
• TLI mayores en sem 6 y 14*
(siempre)
*TLI <2,2 μg/ml en semana 14 presentaron
sensibilidad del 79% y especificidad del 94%
para desarrollo de ATI.
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
Niveles valle y anticuerpos.
Predicción eficacia
o
Análisis post-hoc estudio ACCENT-I de pacientes respondedores (semana 14) a inducción con 3 infusiones de
IFX, agrupados según respuesta mantenida (no necesidad de retirada ni intensificación) a semana 54 (n=291).
Estas diferencias en niveles valle a semana 14 SOLO
fueron significativas en pacientes bajo tratamiento
combinado con IMM.
Cornillie F, et al. Gut 2014
Terapia anti-TNF en EII.
Niveles de fármaco y ATI
inicio
tratamiento
IFX
inicio
mantenimiento
IFX (4ª dosis)
semana 14
Pérdida de
respuesta
TLI
indetectable
ATI
positivos
TLI y
ATI
ATI persistentes
y TLI bajos
al menos durante 2
ocasiones más
Stop IFX
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
Nivells vall i anticossos anti-mAb.
Conclusions a 2014.
oo Les
dades
disponibles
suggereixen
que, end’antiTNF
pacients
en de
Existeix
una clara
correlació entre
nivells indetectables
i pèrdua
resposta. Totles
i això,
no tots els pacientsde
amb
nivells
presentaran
remissió,
determinacions
TLI
i ATIindetectables
només tindrien
recidiva clínica.
utilitat
si es féssin de forma periòdica (no puntual). Tot i
estudi
disponible
noindetectables
ha aconseguit
demostrar
o això,
Existeixl’únic
una clara
correlació
entre nivells
d’antiTNF
i anticossos
contra fàrmac. Tot i això, una proporció important de pacients amb ATI+ no
cost-eficàcia.
presentaran pèrdua secundària de resposta.
oo En
amb contra
pèrdua
secundària
de resposta,
la un impacte
No pacients
tots els anticossos
fàrmac
són persistents,
el que comporta
radicalmente diferent.
determinació
de TLI i ATI sembla cost-eficaç, …tot i que
potser no ho seria si es fés un diagnòstic més acurat de
o Una determinació de nivells vall indetectables en pacients en remissió poden
PSR!!!
predir una pèrdua de resposta o significar que el pacient no necessita el fàrmac.
Nivells vall i anticossos anti-mAb.
Conclusions a 2014.
o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i
manteniment de resposta inicial.
o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i
desenvolupament d’anticossos contra fàrmac.
o No sabem quin seria l’impacte a llarg termini d’augmentar dosi d’inducció o
monitoritzar nivells post-inducció.
o Queden per a establir punts de tall tant per a rang terapèutic de TLI com de
significació clínica d’ATI, a validar per a cada tipus d’assaig…
Gràcies