AMPRENAVIR AGENERASE®® (Glaxo Smith Kline)

AMPRENAVIR
AGENERASE (Glaxo Smith Kline)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO.
- Grupo específico: J05AE. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Inhibidores de la proteasa
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de adultos y niños mayores de cuatro años infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de la proteasa, en combinación con otros agentes antirretrovirales. La elección de amprenavir debe estar basada en pruebas individuales de
resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los pacientes.
En pacientes no tratados previamente con inhibidores de la proteasa, amprenavir es menos eficaz que indinavir. En pacientes sometidos con anterioridad a tratamiento intenso
con inhibidores de la proteasa, no se ha estudiado suficientemente el uso de amprenavir.
ACCIÓN Y MECANISMO
El tratamiento del SIDA está experimentando continuamente modificaciones, atendiendo
a la permanente mejora del conocimiento de la cinética viral y a la incorporación de nuevos fármacos más potentes, menos tóxicos y menos capaces de inducir la aparición de
cepas virales resistentes.
Hasta hace poco se creía que el largo período de latencia entre la infección y la aparición
de sintomatología de SIDA se correspondía con una etapa letárgica de la replicación del
VIH. La puesta a punto de técnicas de identificación del VIH en plasma ha permitido saber que esto no es así. Por el contrario la primera fase de la infección se caracteriza por
una replicación extraordinariamente rápida del virus en tejido linfoide, que se contrarresta por la aceleración de las tasas de producción y destrucción de las células de defensa inmunitaria. Más de un 30% de los VIH en plasma se renuevan diariamente (semivida
viral de menos de dos días) y el ritmo de reemplazo de células CD4 plasmáticas es de 1
millón al día, entre 10 y 100 veces el ritmo normal.
La enfermedad aparece cuando el sistema inmunitario pierde la carrera frente a la infección, lo que explica la escasa eficacia de la monoterapia. La facilidad de mutación y la rapidez de replicación garantiza la aparición y diseminación de cepas resistentes a cualquier medicamento.
Al parámetro tradicional de evaluación de la progresión de la enfermedad, el recuento de
las células CD4, se ha añadido un segundo: la medida de la carga viral (número de cadenas de ARN viral detectadas por ml de plasma). El primero mide el estado de las defensas, el segundo la potencia del invasor. Un recuento bajo de CD4 indica una fase
avanzada de la enfermedad, una carga viral alta es pronóstico de evolución rápida.
Las innovaciones farmacológicas han ido en la línea de la combinación de varios fármacos
(los "cócteles" antirretrovirales formados por hasta seis fármacos), en el desarrollo de
mecanismos de acción diferentes y en la reducción de la inducción de resistencia viral.
Todo lo anterior ha llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con fuerza al
SIDA, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar la aparición de resistencias. Las limitaciones principales para usar la fuerza terapéutica máxima son de tipo económico y la aparición de efectos secundarios. Esto obliga a individualizar la terapia en
función de la carga viral, el recuento de CD4 y los antecedentes de resistencias y de
reacciones adversas al tratamiento previo.
El tratamiento de la infección primaria, es decir, la referida al período de 4 a 7 semanas
de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH, resulta esencial. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso mediante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período no ha podido someterse
aún a ensayo clínico, pero se recomienda que los pacientes en esta situación sean sometidos durante seis meses al régimen de al menos dos inhibidores nucleosídicos de trans-
criptasa y un inhibidor de proteasa. También se obtienen buenos resultados con una asociación de tres inhibidores de retrotranscriptasa, dos nucleosídicos y uno no nucleosídico.
Se están ensayando con buenos resultados combinaciones de hasta seis antitirretrovirales con estructuras y mecanismos difere ntes.
En cualquier caso, el objetivo de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la
replicación del VIH, previniendo así el desarrollo de resistencia viral, así como restaurar
la función inmunológica y mejorar la sintomatología clínica del paciente. Teniendo en
cuenta que la evolución del VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles plasmáticos
de 50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estándar terapéutico para una mejor supresión
de la replicación viral ha evaolucionado hacia un nivel que asegure unos niveles plasmáticos inferiores a 50 copias/ml.
El primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH fueron los inhibidores de la
transcriptasa inversa. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (INTI,
inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa), con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de
cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de DNA en
formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del DNA viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el
primer medicamento anti-SIDA, el más experimentado y se considera todavía la base del
tratamiento.
Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del
grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica
(anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina
presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Por su parte,
abacavir produce reacciones hipersensibilidad en un 3% de los pacientes. El criterio de tratar
de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral,
pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es
más potente que la zidovudina sola sin la indicencia de efectos indeseables empeore demasiado.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad de su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales. Los
dos fármacos actualmente disponibles son la nevirapina y el efavirenz. No parecen
presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente
rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo
recomendado).
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona relacionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Este es el
motivo por el que los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos.
Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es
codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenas proteicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre los componentes virales que
no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias
proteínas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena
peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy
susceptibles a las resistencias.
De los cuatro medicamentos comercializados hasta ahora en España, el indinavir parece
el mejor en términos de relación eficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero
tiene una incidencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer
fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia
clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que
es mejor tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con
ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia
cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea
completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condición,
que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera elección. Sin embargo, por el momento, es indinavir el fármaco del grupo que mejor balance efic acia/toxicidad (incluyendo interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer
tratamiento, siempre en combinación con uno o dos inhibidores de la retrotranscriptasa.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Amprenavir es un potente inhibidor de la proteasa del VIH-1. Se
trata de un peptidomimético, que
actúa como un señuelo bioquímico para el enzima.
Su estructura molecular es relativamente simple y aunque no
existe una evidente analogía estructural, mantiene ciertas similitudes básicas con otros inhibidores de la proteasa, especialmente con ritonavir.
En condiciones experimentales,
amprenavir ha demostrado desarrollar efectos sinérgicos frente
al VIH-1 en combinación con:
- Abacavir.
- Didanosina.
- Saquinavir.
- Zidovudina.
Asimismo, ha mostrado tener un
efecto aditivo, también en condiciones experimentales, con el de:
- Indinavir.
- Nelfinavir.
- Ritonavir.
El perfil de resistencia del amprenavir observado en clínica hasta el momento parece diferir del de otros inhibidores de la proteasa. Concretamente, el desarrollo de resistencias
a amprenavir durante el tratamiento está mayoritariamente relacionado con la mutación
I50V, dando lugar a la variante triple I50V+M46I/L+I47V, que tiene una IC50 más de diez
veces superior. Este perfil no ha sido observado con otros inhibidores de la proteasa,
tanto in vivo como in vitro.
ASPECTOS INNOVADORES
En combinación con otros antirretrovirales, tanto inhibidores de la proteasa como inhibidores de la retrotranscriptasa, el amprenavir ha demostrado ser eficaz en el tratamiento
de la infección producida por el VIH-1 en adultos y niños mayores de cuatros años.
El amprenavir asociado a zidovudina y lamivudina, dos inhibidores nucleosídicos de la
transcriptasa inversa (INTI), es más eficaz que estos últimos en pacientes que no habían
recibido anteriormente tratamiento antiretroviral. En concreto, la proporción de pacientes
con menos de 400 copias/ml de ARN viral en plasma en la semana 48 de tratamiento,
fue de 41% con amprenavir y de sólo un 3% sin él.
En un ensayos clínico abierto comparativo con otros inhibidores, y como parte de una
terapia triple con dos INTI, el amprenavir parece ser menos eficaz que el indinavir en pacientes tratados anteriormente (pero no con inhibidores de la proteasa). En este sentido,
la proporción de pacientes con menos de 400 copias/ml ARN viral en plasma, a las 48
semanas de tratamiento, fue del 30% con amprenavir y de 46% con indinavir, según el
análisis por intención de tratar.
En un pequeño ensayo clínico no ciego el amprenavir resultó al menos tan eficaz como
otros inhibidores de la proteasa, en asociación con abacavir.
Las cepas virales resistentes a amprenavir aisladas en clínica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa, aunque se
aprecia una cierta tendencia en el caso del ritonavir.
El amprenavir es generalmente bien tolerado por los pacientes, siendo sus efectos adversos más importantes de naturaleza digestiva y dermatológica (erupciones cutáneas). No
se han descrito interacciones clínicamente significativas con otros antirretrovirales, salvo
ritonavir (que requiere una reducción de la dosis de ambos afármacos). Tampoco parece
requerir restricciones de fluidos o alimentarias.
En principio, se trata de una opción más dentro de los inhibidores de la proteasa, con
perfiles razonablemente aceptables de toxicidad e interacciones, con una fácil posología
(dos veces al día) y con un perfil de resistencias virales diferentes de los otros fármacos
del grupo. Todo ello podría conducir a una valoración muy positiva de la aportación terapéutica del fármaco; sin embargo, el límitado número disponible actualmente de estudios
clínicos controlados y la ausencia de comparaciones directas (en ensayos controlados)
con otros inhibidores de la proteasa, hace que sea cuestionable tal valoración.
El día 20 de octubre de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Agenerase®, basada en el dictamen
favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 29 de junio de 2000.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Especialidad
Crixivan
Norvir
Invirase
Viracept
Laboratorio
Merck Sharp Dohme
Abbott
Roche
Roche
Año
1996
1996
1996
1998
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO
Dosis diarias y coste
Dosis adulto
Coste (pts) diario adultos
Coste (pts) anual adultos
AMPRENAVIR
1200 mg/12 h
3.251
1.186.736
INDINAVIR NELFINAVIR RITONAVIR
800 mg/8 h
750 mg/8 h
600 mg/12 h
1.850
2.055
1.915
675.080
749.893
698.900
SAQUINAVIR
600 mg/8 h
1.900
693.200
VALORACIÓN
AMPRENAVIR
AGENERASE (Glaxo Smith Kline)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AE. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Inhibidores de la proteasa.
INDICACIÓN AUTORIZADA: Tratamiento de adultos y niños mayores de cuatro años
infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de la proteasa, en combinación con otros agentes antirretrovirales. La elección de amprenavir debe estar basada
en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los
pacientes. En pacientes no tratados previamente con inhibidores de la proteasa, amprenavir es menos eficaz que indinavir. En pacientes sometidos con anterioridad a trat amiento intenso con inhibidores de la proteasa, no se ha estudiado suficientemente el uso
de amprenavir
VALORACIÓN GLOBAL:
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios
♣♣
sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia de resistencias microbianas.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
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