Antibióticos de próxima aparición en el mercado español

Antibióticos de próxima aparición en
el mercado español, ¿qué aportan?
José Mª Gutiérrez Urbón
56 Congreso Nacional SEFH
S i
Santiago
de
d Compostela,
C
l octubre
b 2011
20
Crisis de nuevos antibióticos
http://www.rff.org/RFF/Documents/ETC-06.pdf
Crisis de nuevos antibióticos
N Enterococo
No
Stafilococo
Klebsiella
Acinetobacter
Pseudomonas
d
Enterobacter
t b t
Crisis de nuevos antibióticos
Antibióticos en cartera




Ceftarolina
Fidaxomicin
Telavancina
GSK2251052
Ceftarolina

Estrutura química



Cefalosporina de “quinta generación”
Ceftarolina fosamil q
que se degrada
g
en p
plasma
a ceftarolina
Mecanismo de acción


Acción bactericida tiempo dependiente por
inhibición de la síntesis de peptidoglicano al
unirse a las PBP
Afinidad por la PBP2a,
PBP2a codificada por el gen
mecA exclusivo de SARM
Ceftarolina. Espectro de acción
Ceftarolina. Espectro de acción
Ceftarolina. Espectro de acción
Ceftarolina. Espectro de acción
Ceftarolina. Espectro de acción
Ceftarolina
E
Espectro
t d
de actividad
ti id d
Gram positivos
Gram negativos
Anaerobios
+++
++
-
Sí SARM y SCN R a cloxacilina
Sí S. pneumoniae R a penicilina
No enterobacterias productoras BLEE
No P. aeruginosa
No Acinetobacter spp
No B. frágilis
Ceftarolina

Farmacocinética






No absorción oral
Cmáx: 19,7
19 7 mg/L,
mg/L tmáx: 0,98
0 98 h
Unión a proteínas plasmáticas: <20%
V l
Volumen
de
d distribución:
di t ib ió 0,37
0 37 L/Kg
L/K
t1/2
/ eliminación: 2,6 h
Eliminación: renal (69% inalterado)
Ceftarolina

Farmacodinamia



Acción Bactericida
Actividad tiempo dependiente
Predictor de eficacia: T>CMI



S
S.aureus
: 50%
BGN: 60%
E modelos
En
d l animales
i l con recuentos
t normales
l
de neutrófilos se reduce T>CMI
Ceftarolina

Eficacia clínica. Infección piel y partes blandas





Dos estudios en fase III: CANVAS 1 y 2 (n=1382)
Estudios de no inferioridad, mismo diseño
Infecciones complicadas de piel y partes blandas
(no pie diabético, no osteomielitis, no material protésico)
Ceftarolina
f
l
600 mg/12
/ h vs Vancomicina 1 g/12
/ h
+ aztreonam 1 g/12 h durante 5-14 días
Un estudio
d en marcha
h compara ceftarolina
f
l
vs
linezolid±aztreonam
J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl 4): iv41-iv51
J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl 4): iv53-iv65
Ceftarolina

Eficacia clínica. CANVAS 1
Ceftarolina

Eficacia clínica. CANVAS 2
Ceftarolina

Eficacia clínica. CANVAS 2
Ceftarolina

Eficacia clínica. CANVAS 2
Ceftarolina

Eficacia clínica. Neumonía comunitaria





Dos estudios FOCUS 1 y FOCUS 2 (n=1228)
Estudios de no inferioridad
NAC con ingreso hospitalario no UCI
C ft li 600 mg/12
Ceftarolina
/12 h vs Ceftriaxona
C ft i
1 g/24
/24 h
durante 5-7 días
Excluídos pacientes con SARM
CID 2010; 51:1395-405
Ceftarolina

Eficacia clínica. Neumonía comunitaria
Summary review. FDA
Ceftarolina
Eficacia clínica. Neumonía comunitaria
R
Respuesta
t clínica
lí i por patógeno
tó

Ceftarolina n (%)
Ceftriaxona n (%)
S. aureus meticilin-sensible
18/25 (72)
18/30 (60)
Streptococcus pneumoniae
59/69 (86)
48/70 (69)
S pne
S.
pneumoniae
moni e multi-R
m lti R
4/4 (100)
2/9 (22)
Klebsiella pneumoniae
14/15 (93)
10/13 (77)
Haemophilus influenzae
17/20 (85)
20/24 (83)
Haemophilus parainfluenzae
16/17 (94)
15/18 (83)
Escherichia coli
10/12 (83)
9/13 (69)
Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 491-8
Ceftarolina
Ceftarolina

Efectos adversos/interacciones





Buen perfil de tolerancia y seguridad
EA más frecuentes: náuseas y reacción en
el lugar de la inyección
No cambios en parámetros bioquímicos,
bioquímicos
hematológicos, coagulación o urinarios
N prolongación
No
l
ió del
d l intervalo
i t
l QT
No interacción con microsomas hepáticos
Ceftarolina

Aprobación y registro Agencias Evaluadoras

Aprobado por la FDA en Oct 2010




Neumonia comunitaria
Infecciones complicadas de piel y partes blandas
Teflaro 400 y 600 mg
Teflaro™
mg. Forest Laboratories
Laboratories, Inc
Inc.
Europa: Astra-Zeneca ha comprado los derechos
para la comercialización: Zinforo®, y está
pendiente evaluación por EMA
Ceftarolina

Ubicación terapéutica





Primer betalactámico con actividad frente a SARM
Es como una ceftriaxona con actividad frente a SARM,
o como una tigeciclina
Infecciones polimicrobianas de piel y partes blandas
con presencia
i de
d SARM en monoterapia
t
i
Papel secundario en NAC
Ot
Otras
infecciones
i f i
por SARM:
SARM NAVM,
NAVM bacteriemia,
b t i i
endocarditis, osteomielitis…
Antibióticos en cartera

Ceftarolina

Fidaxomicin


Telavancina
GSK2251052
Fidaxomicin

Estrutura química,
í
MDA y espectro


Antibiótico macrocíclico que se administra por
vía oral y no se absorbe, ejerciendo su acción
en la luz intestinal
Acción bactericida por inhibición de la síntesis
de ARN de especies de Clostridium, incluyendo
C. difficile
Fidaxomicin

Farmacocinética, sinergias, EPA





No absorción oral. No modificada en
presencia de alimentos.
Excrección en heces 92%
Sinergia con rifampicina, ampicilina,
clindamicina y metronidazol.
No sinergia con ciprofloxacino ni
vancomicina
EPA: 10 horas
Fidaxomicin

Eficacia clinica


Dos ensayos clínicos comparan la eficacia y
seguridad
g
de fidaxomicin 200 mg/12
g/ h
frente a vancomicina 125 mg/6 h por vía
oral en p
pacientes con infección moderada a
severa por C.difficile
Entre ambos ensayos se incluyen 1164
pacientes
N Engl J MEd 2010; 364: 422-31
20th European Congress of ESCMID, Vienna, Austria 2010 (abstract LB 2401)
Fidaxomicin.
Eficacia clínica
Fidaxomicin.
Eficacia clínica
Fidaxomicin.
Eficacia clínica
Fidaxomicin

Eficacia clínica. Conclusiones



Fidaxomicin es al menos tan eficaz como
vancomicina en la curación de la infección por
C difficile al final de un
C.difficile
n tratamiento
t atamiento de 10 días
(objetivo primario)
Fidaxomicin tiene un 47% menos de tasa de
recurrencias que vancomicina
Fidaxomicin es superior a vancomicina en la
curación sin recurrencia (objetivo secundario)
Fidaxomicin

Efectos adversos




Buen perfil de tolerancia y seguridad
Un 5,9% de los pacientes en EC suspendieron el
tratamiento con fidaxomicin por EA
EA más frecuentes en EC: náuseas (11%),
vómitos
ó it (7%)
(7%), dolor
d l abdominal
bd i l (6%) y
hemorragia gastrointestinal (4%)
Otros EA: anemia (2%),
(2%) neutropenia (2%),
(2%)
prurito, rash cutáneo
Fidaxomicin

Aprobación y registro Agencias Evaluadoras

Aprobado por la FDA en Mayo 2011


Dificid™ 200 mg tablets. Optimer Pharmaceuticals
Dificid
Aprobado por la EMA en Sept 2011

Dificlir™. Astellas Pharma Europe Ltd.
Dificlir
Ltd
Fidaxomicin

Ubicación terapéutica




CDI leves: metronidazol
CDI moderadas
moderadas-graves:
graves: vancomicina
Entre un 20-30% recurrencias, que son
difíciles de tratar
Fidaxomicin reduce las recurrencias casi a
l mitad
la
it d comparado
d a vancomicina
i i
Antibióticos en cartera

Ceftarolina
Fid
Fidaxomicin
i i

Telavancina

GSK2251052

Telavancina

Lipoglucopéptidos
Principio activo
Derivado
Dalvabancina
Teicoplanina
Oritavancina
Cloroeremomicina
Telavancina
Vancomicina
Vida media
Indicación Registro agencias
evaluadoras
Intervalo p
posológico
g
147-258 h
semanal
IPPBc
FDA, dic 2007, requiere más
datos
393 h
única
IPPBc
FDA, dic 2008, rechazo
7,5 h
diario
IPPBc
NN
FDA, sept 2009, aprobada
EMA, jun 2011, opinión
favorable CHMP
Telavancina

Estrutura química


Lipoglucopéptido, derivado semisintético de la
vancomicina
Mecanismo de acción

Acción bactericida concentración dependiente
más rápida y potente que vancomicina


Inhibición de la síntesis de peptidoglicano
Despolarización de la membrana citoplasmática
Telavancina. Espectro de actividad
CID 2009; 49: 1908-14
Telavancina

Farmacocinética






No absorción oral
Cmáx: 87,5
87 5 mg/L,
mg/L AUC24h: 858 mcg/hmL
Unión a proteínas plasmáticas: 90%
V l
Volumen
de
d distribución:
di t ib ió 0,12
0 12 L/Kg
L/K
t1/2
/ eliminación: 7,5 h
Eliminación: renal (70% inalterado)
Telavancina

Farmacodinamia




Acción bactericida concentración
dependiente
p
Parámetro predictor de eficacia:
AUC/MIC>404
Actividad letal frente a cepas en fase
estacionaria
Actividad bactericida en biofilm
Telavancina

Eficacia clínica. Infección piel y partes blandas





Dos estudios en fase III: ATLAS 1 y 2 (n=1867)
Estudios de no inferioridad, mismo diseño
I f i
Infecciones
complicadas
li d de
d piel
i l y partes
t blandas
bl d
(no
osteomielitis, fascitis necrotizante, gangrena, pie diabético, quemadura
>20% superficie corporal)
Telavancina 10 mg/Kg/día
í vs Vancomicina 1 g/12 h
durante 7-14 días (± aztreonam y/o metronidazol)
Objetivo primario: Respuesta clínica en la evaluación
después de 7-14 días de haber finalizado el tratamiento
CID 2008: 46; 1683-93
Telavancina. Eficacia clínica IPPBc
579 IPPBc por SARM
CID 2008: 46; 1683-93
Telavancina

Eficacia clínica. Neumonía nosocomial





Dos estudios en fase III: ATTAIN 1 y 2 (n=1503)
Estudios de no inferioridad, mismo diseño
Neumonía
í nosocomial (incluida NAVM) por gram
positivos
Telavancina 10 mg/Kg/día vs Vancomicina 1 g/12
h durante 7-21 días (± aztreonam o piperacilinatazob)
Objetivo primario: Respuesta clínica en la
evaluación después de 7-14 días de haber
f l d ell tratamiento
finalizado
CID 2011: 52(1); 31-40
Telavancina. Eficacia clínica NN
CID 2011: 52(1); 31-40
Telavancina. Eficacia clínica NN
CID 2011: 52(1); 31-40
Telavancina

Dosificación


10 mg/Kg/día en perfusión IV de 60 minutos
Ajuste en insuficiencia renal:
ClCr (mL/min)
Dosis
>50
10 mg/Kg/24 h
30-50
7,5 mg/Kg/24 h
10-30
g/ g/ h
10 mg/Kg/48
Hemodiálisis
Dializa 6%. No dosis suplementaria
HFVVC
Estudios in vitro: alto depurado
Telavancina

Efectos adversos





En estudios
E
di clínicos
lí i
un 7% pacientes
i
tuvieron
i
un EA
serio, y un 8% suspendieron tratamiento por EA
Nefrotoxicidad (telavancina 3,1%,
3 1% vancomicina 1,1%)
1 1%)
(incremento en 1,5 veces creatinina basal: 15% vs 7%)
EA más frecuentes: náuseas (26%), alteración del
sabor
b (22%),
(22%) vómitos
ó it (13%),
(13%) orina
i espumosa (12%),
(12%)
estreñimiento (10%)
EA relacionados con la infusión (telavancina 2%,
2%
vancomicina 6%)
Efecto teratógeno
g
en ratas
Telavancina

Aprobación y registro Agencias Evaluadoras

FDA: Aprobado en 2009 para infecciones
complicadas de piel y partes blandas por G+.


VitatibTM 250 y 750 mg, Lab Theravance Inc.
EMA: Opinión positiva del Comité de Productos
Médi
Médicos
para U
Uso en H
Humanos (CHMP) en junio
j i
2011 para neumonía nosocomial, incluyendo
NAVM.
NAVM

Astellas Pharma
Telavancina

Ubicación terapéutica



Actividad frente a cocos G+: competencia con
otros nuevos agentes
IPPBc: Linezolid oral, tigeciclina polimicrobianas;
alternativa a vancomicina pero no mejora
t i id d renal.
toxicidad
l Ventaja
V t j de
d dosis
d i única
ú i diaria
di i
NN: Papel secundario. Elección linezolid.
Alt
Alternativa
ti a vancomicina
i i en cepas con CMI>
CMI 1
mcg/mL
Antibióticos en cartera

Ceftarolina
Fid
Fidaxomicin
i i
Telavancina

GSK 2251052 (AN3365)


GSK2251052

Estrutura química


Derivado del Boro
Mecanismo de acción


Inhibición de la síntesis proteica al interferir en la
enzima leucil-ARNt sintetasa
sintetasa, responsable de la
incorporación de leucina a la cadena peptídica
en formación
MDA de mupirocina
GSK2251052. Espectro de acción
ICAAC 2010; póster F1-1638
GSK2251052. Espectro de acción
ICAAC 2010; póster F1-1639
GSK2251052

Eficacia clínica


2 estudios en fase I (seguridad y
farmacocinética) completados. Vía oral e IV
Estudios en fase II (en marcha):


cTUI comparado con imipenem
imipenem. 200 pacientes
cIAI comparado con meropenem. 200 pacientes
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=gsk2251052
16%
Muchas gracias por
vuestra atención
ó