lesion de isquemia reperfusion y oxigenacion hiperbárica
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LESION DE ISQUEMIA REPERFUSION Y OXIGENACION HIPERBÁRICA Dr. E. Cuauhtémoc Sánchez Rodríguez Directo Médico Servicio Medicina Hiperbárica HAP Profesor Postgrado UNAM Director Ejecutivo Red de Emergencias de DAN en Latinoamérica [email protected] Crecimiento Infarto Bajo Centro Flujo Necrosis 120 100 80 60 40 20 0 mM ol / kg En inflamación, todos los caminos llevan a NFкb López-Bojorquez L. Aguda Inflamación Necrosis Apoptosis 3 2.5 2 PCr ATP ADP 1.5 1 0.5 0 3 min 6 min 9 min Tiempo Asfixia 12 min 15 min 31,200 80/20% 144,800 27/37% 80,000 2/25% NO/Glut GSH mPTP Nicholls, D. G. et al. Physiol. Rev. 2000;80: 315-360 Jacobson J, et al. J Neurochem 2005;95:388-395 Muyderman H, et al. J Neurosci 2004;24:8019-8028 Jacobson J, et al. J Cell Sci 2002;115:1175-1188 Stewart VC, et al. Eur J Neurosci 2002;15:458-464 Madrigal JL, et al. Neuropsychopharmacology 2001;24:420-429 . Apoptosis Lactato NAD+ Glucosa F0 H+ NADH Piruvato CoQ Glutamato Aconilasa NAD CO2 NADH + H+ Ca Cit C H2O V V D A C BD Bcl2 AIF AIF ADP ATP IV Cit C ++ CD O2H2O2 H2O MnSOD GPx Pi III H+ Bax ANT H2O 1/2O2 CoQ ATP + Pi NAD+ I Apaf-1 Inactivo Cit C Fe++ e- Ca++ H+ Apaf-1 Activo Cit C OH- O2 + Procaspasa 2 Procaspasa 3 Procaspasa 9 ADP IV 1/2O2 Caspasas Activadas V H+ Cit C Succinato Isocitrato Fumarato Citrato Acetil CoA OAA PDH VDAC III II αcetoglutarato Alanina AIF CAD Cit C H+ F0 ANT H+ VDAC Pi ATP ADP Hipoglicemia Pérdida Energía Despolarización Membrana Glucosa Oxidasa Isquemia Hipoxia < pH >K / Cl Glial Activación Fosfolipasa < ATP Bomba Na/K & K/Ca >Lipoxigenasa >Cicloxigenasa Lt, Tx Prostaglandinas > CO2 Lesión Membrana Ca++ Proteasa Xantino Dehidrogenasa > ERO Xantino Oxidasa Lesión Endotelial Infusión - 80% burbujas desaparecen en 2 min - FC permanece deprimido Helps SC, et al. Stroke 1990;21:1340 Zamboni WA, et al. Plast Reconst Surg 1993;91:1110-1123 Edema y Daño en la Barrera Hematoencefálica Sukoff MH, et al. J Neurosurg 1968;29:236-239 Sukoff MH. J Neurosurg 2001;95:544-546 Ali-Waili NS, et al. Adv Ther 2005;22:659-678 Schmelzer JD, et al. Brain Res 1988;473:321-326 Han HS, et al. Curr Neuvasc Res 2005;2:409-423 Sporbert A, et al. Brain Res Mol Brain Res 1999;67:258-266 Endotelina Necrosis Apoptosis Pérdida Energía NFkβ Despolarización Membrana Proteasomas UPS Erithropoyetina IFNγ Glutamato Quimoquinas > K+ > (K+Cl-) Glial Lesión Glial Metabolismo Isquemia Hipoxia > Osmolaridad < pH Tono Vascular Na+ > H2 O Coagulos Fosforilación Oxidativa Alterada Ca++ IL-1 IL-6 Activación Fosfolipasa IL-8 TNFα Lipoxigenasa Angiogenesis > Acidos Grasos Libres > Lactato TxA2>PGI2 Oxígeno iNOS Endoperoxidos Cicloxigenasa RNAHIF1α-1β VEGF Leucotrienos Daño Membrana Superoxido HIF1α-1β Neurotrasmisores Aumento Permeabilidad ERO ICAM-1 VCAM CD11/18 Sánchez EC. Neurol Res 2007;129:184-198 Es la terapia médica donde se somete al paciente (cuerpo entero) a una presión mayor que la atmosférica (> 1.4 atm abs) y éste respira oxígeno al 100% PAO2 = FiO2 (PB - PAH2O) - PACO2 PAO2 = 1.0 (PB - 47) - 40 O2 disuelto 6 vol% 20 vol% O2 combinado con Hb Solubilidad de O2 0.003 vol.% x mmHg 2.3 vol% x atm abs 1433 mmHg (2.0 atm abs) 2193 mmHg (3.0 atm abs) Cámara Hiperbárica Control Isq/Rep Isq/Rep/OHB 90 P<0.05 80 70 60 50 P<0.01 40 30 20 10 0 P<0.01 Glutatión ATP PCR Lactato • Fenómeno “Todo - Nada” • Sobrevida • 10 – 60% (p<0.05) • Inhibición xantino oxidasa • 40 – 50% (p<0.001) Haapanemi T, et al. Free Rad Res 1995;23:91-101 Angel MF, et al. Proc Symp Oxidative Stress And Infection. Maryland 1992:10-11 • • • • • • • < Expresión de NFкb < Fosfolipasa A2 < Liberación de Ca2+ < COX-2 mRNA < IL 1 / 6 / 8 / < TNFα < Producción de iNOS/nNOS > IL 10 Extracelular Citoplasma TNF IκBα Núcleo NF-κB Yuan LJ, et al. J Orthop Res 2004;22:1126-1134 Weisz G, et al. J Clin Immunol 1997;17:154-159 Sakoda M, et al. Crit Care Med 2004;32:1722-1729 Benson RM, et al. Clin Exp Immunol 2003;134:57-62 Kurata S, et al. Biochim Biophys Acta 1995:1263:35-38 Imperatore F, et al. Intensive Care Med 2004;30:1011-1013 Pedoto A, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2003;30:482-488 Grunenfelder J, et al. J Heart Lung Transplant 2002;21:244-250 Inamoto Y, et al. Biochem Biophys Res Commun 1991;179:886-891 Yamashita M, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;278:E811-E816 P=0.01 P<0.01 25 25 20 20 15 10 Control LPS OHB 15 10 5 5 0 0 Buras J. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278:C292-C302 Kalns J, et al. Immunol Lett 2002;83:125-131 Thom S. Am J Physiol 1997;272:C770-C777 Thom S. Toxicol Appl Pharmacol 1993;123:248-256 Control CO OHB • • • • • • • • • Complejo I – IV (NADH) < Apoptosis < Daño oxidativo < Daño mtDNA < Glutamato < Nogo-A, Ng-R, RhoA > Bcl-2 > HO-1 > HSP 70 / 72 Speit G, et al. Mutagenesis 2003;18:545-548 Wada K, et al. Neurosurgery 2001;49:160-166 Dennog C, et al. Mutat Res 1999;431:351-359 Rothfuss A, et al. Mutat Res 2002;508:157-165 Rosenthal RE, et al. Stroke 2003;34:1311-1320 Shyu W, et al. Cell Mol Neurobiol 2004;24:257-268 Wada K, et al. Acta Neurochir Suppl 2000;76:285-290 Rothfuss A, et al. Carcinogenesis 2001;22:1979-1985 Precondicionamiento con Hipoxia • Hipoxia leve protege contra hipoxia severa • • • TIA vs. Infarto Cu Zn SOD 3 y 24 h reoxigenación P < 0.05 • Higado • 10 min I/R - 10 min reperfusión / 90 min – 5 h • > glutatión / ATP • < disfunción mitocondrial • Intestino • > GSH / SOD • < MDA Stroev SA, et al. Neurosci Res 2005;53:39-47 Lee WY, et al. Shock 2005;24:370-375 Ferencz A, et al. Magy Seb 2005;58:245-249 Precondicionamiento con OHB • Isquemia de medula espinal • Conejos New Zealand • OHB, AHB y control • Catalasa y SOD • Niveles se mantienen 24 h post OHB • Función p = 0.004 • Histopatología – p < 0.05 • Sin cambios con AHB • Miocardio • > Catalasa (abolido x 3-amino-1,2,4 triazol) Nie H, et al. J Cereb Blood Flow Metab 2005;31: Tanf XO, et al. Brain Res 2005;28:1057-1064 Dong, H, et al. Anesthesiology 2002;96:907-912 Kim Ch, et al. Pflugers Arch 2001;442:519-525 Conteo Celular 24 h/ 15-30 min OHB 1.6 1.4 P < 0.02 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Sin H2O2 0.1 mMol H2O2 Sin OHB 0.2 mMol H2O2 0.4 mMol H2O2 OHB ATA Schmitz G, Sánchez EC, et al. Nefrología, en revisión. • Sistemas Enzimáticos – > Mn SOD / Cu/Zn SOD – > GSH Px – > Catalasa • Sistemas No Enzimáticos • > Glutatión / cisteina • Variación con exposición crónica • < Otras fuentes de ROS Yasar M, et al. Physiol Res 2003;52:111-116 Speit G, et al. Mutant Res 2002;512:111-119 Shaw FL, et al. Clin Biochem 2005;7 Haapanemi T, et al. Free Rad Res 1995;23:91-101 Ozden TA, et al. Tokohu J Exp Med 2004;203:253-265 Freiberger J, et al. Undersea Hyperb Med 2004;31:227-232 Wang W, et añ. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 2000;35:356-358 Msric-Pelcic J, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004;28:667-676 Benedetti s, et al. Clin BIochem 2004;37:312-317 Aplicaciones • Enfermedad por descompresión • Embolismo gaseoso • Intoxicación por CO, CN e inhalación humo • Lesión por aplastamiento e isquemias traumáticas agudas • Gangrena gaseosa • Infecciones necrotizantes de tejido blando • Injertos y colgajos comprometidos • Quemaduras térmicas y eléctricas • Anemia por pérdida sanguínea aguda • Heridas con problemas de cicatrización • Osteomielitis refractaria • Lesión por radiación • Abscesos intracraneales Feldmeier J. HBO Committee Report, UHMS 2003 % Control 12 h 2 ata QD 2 ata BID % Control 1 ata norm 36 h 72 min 2 ata OHB 120 min 1 ata norm Autor Tipo Reporte AHA SS Wada 65 Serie de Casos 5 Wada 66 Serie de Casos 5 Ikeda 67 Serie de Casos 5 Tabor 67 Serie de Casos 5 Lamy 70 Serie de Casos 5 Hart 74 PCA Doble Ciego (16) 1 Merola 78 PCA (37) 2 Waisbren 82 Controlado (92) 4 Grossman 82 Serie de Casos (1130) 5 Niu 87 Controlado (875) 3 P = 0.028 Cianci 88 Serie de Casos (12) 3 P < 0.041 Cianci 88 Controlado (16) 3 P < 0.043 Cianci 89 Controlado (20) 3 P < 0.012 Grim 89 Serie de Casos 5 Cianci 90 Controlado (21) 3 P = 0.04 Ray 91 Controlado (21) 3 P < 0.05 Maxwell 91 Serie Controlado (10) 4 Cianci 91 Controlado (17) 3 P < 0.03 Hammarlund 91 Controlado (9) 3 P < 0.05 Niezgoda 97 PCA Doble Ciego 1 P < 0.03 Brannen 97 PCA (125) 2 P < 0.005 P < 0.01 Fos Alc Valor Inicial 139 Valor a 24h 147 Valor a 36h 104 Valor Normal 10-95 TGO 167.3 170 52 17-50 TGP 91.3 106.5 51 5-66 LDH 432 494 176 90-195 CPK 12764.5 - 1326 35-180 ++ ++ - - Hb Orina Sánchez EC, et al. Proc EUBS 25th Meeting 1999:29-32 Control OHB 50 40 % P=0.007 30 20 P=0.004 10 0 5 sem 12 meses • • • • • • Doble ciego N = 152 (76) Tiempo a Rx – 3.9 vs. 4.3 h Suicidio – 26 vs. 36 3 Rx O2 vs. OHB en < 24 h Prueba neuropsicometrica – P<0.001 Secuela Cognitiva Weaver, LK, Hopkins RO, et al. N Engl J Med 2002;347:1057,1067 Isquemia Traumáticas Agudas y SC 1.2 • • • • Estudio prospectivo N = 38 21/38 OHB post Qx – Detención necrosis – Prevención infecciones P < 0.05 1.15 1.1 1.05 1 0.95 0.9 30 60 100 8% 17/38 OHB pre Qx 8% – No requirieron Qx (< 6 h) 23% 61% Strauss M, et al. Proc Int Cong Hyper Med 1987 Strauss M, et al. J Bone Joint Surg 1983;65:656-662 Myers RAM. Int Anesth Clinics 2000;38:139-151Shupak A, et al. J Hyperbaric Medicine 1987;2:7-14 Shupak A, et al. J Hyperbaric Medicine 1987;2:7-14 Estudio Prospectivo (n = 25) Sobrevida 23/25 con OHB < 6 h Falla 2/25 con OHB >24 h p=0.03 Sánchez EC, et al. J Hyperbaric Med 2001;28:29-30 Isquemias Traumáticas Agudas N = 117 Boucachour 1996 1B P < 0.05 2 7 Publicaciones 3 Favorable Lesión Nervio Periférico P < 0.05 Pérez Bolde A, Sánchez EC, et al. Undersea Hyper Med 1999;26:39-40 Number of Axons in Sciatic Nerv es Motor Latency of Sciatic Nerve 180 3.5 140 3 120 2.5 100 80 ms Number of Axons m2 160 60 40 2 NO HBO2 HBO2 1.5 1 20 0.5 0 0 7 Weeks HBO2 SECTIONED NO HBO2 SECTIONED 14 0 0 2 3 7 8 14 Weeks Eguiluz R, Sanchez EC. Plast Reconst Surg. 2006;118:350-357 Sánchez EC, et al. J Hyperbaric Med 2004;31 Injerto Piel Perrins 1967 1 B (n = 48) 17 vs 64% (p<0.01) Marx 1994 1 B (n = 160) 89 vs 52% (P<0.001) Colgajo Pediculado Perrins 1975 3 (n = 11) 91% Gonnering 1986 5 (n = 6) 100% Bowerson 1986 4 (n = 105) 90% Colgajo Libre Amplia Experiencia Bayati 1998 6 70 – 100% 6 Control – 10.6% OHB – 36.7% FGF – 55.3% OHB / FGF – 64.6% Fascitis Necrotizante OHB 1y2 No Qx / Antibióticos 1y2 No Rieseman 1990 3 (n = 29) 23 vs 67% (p<0.025) Shupak 1995 3 (n = 37) 35 vs 25% (NS) Hollabaugh 1998 3 (n = 26) 7 vs 42% Brown 1994 3 (n = 54) 30 vs 42% (NS UTI) Brazilai 1985 3 (n = 11) 66 vs 62% Sawin 1994 3 (n = 7) 50 vs 0% • Reacción a cuerpo extraño • Complemento • Anticuerpos • Plaquetas • Cascada de coagulación • Fibrinógeno • Plaquetas • Lesión endotelial • Embolos grasos • Perdida de líquidos • Obstrucción de flujo sanguíneo • Lesión Isquemia Reperfusión • Recupera zona de penumbra y delimita tejido • Favorece la actividad parasimpática • Reduce respuesta endotelio post stent • Reduce FC Sanchez EC, et al. Undersea Hyperb Med 2004;31: Makhova AN. Arkh Anat Gistol Embriol 1981;81:72-78 Lund V, et al. Undersea Hyperb Med 2003;30:29-36 “El concepto de penumbra isquémica puede incluir regiones del cerebro alrededor de las isquémicas pero también puede ser definida como tejido cerebral rescatable mediante reperfusión o por otros métodos, como los farmacológicos. La fisiopatolgía del proceso de la isquemia cerebral es falla energética, pérdida de la homeostasis de iones celulares, acidosis, aumento del calcio intracelular, toxicidad excitatoria y toxicidad por radicales libres.” MacDonald RL, et al. Neurol Med Chir (Tokyo) 1998;38:1-11 Trauma Craneoencefálico 35 30 n = 156 p < 0.05 35 n = 37 p < 0.05 p < 0.05 30 >50% 25 20 15 p < 0.05 25 20 15 10 10 5 0 5 PIC (mmHg) Mortalidad 0 PIC (mmHg) Lactato LCR Metab Cer O2 Rockwold GL, et al. J Neurosurg 1992;76:929-934 Rockwold SB, et al. J Neurosurg 2001;94:403-411 Narotam PK, et al. J Pediatr Surg 2006;41:505-513 Rice & Vannuci, 1981 Ligadura de carotida 8% oxígeno por 2 horas OHB a 3 atm abs por 1 hr Calvert J, et al. Brain Research 2002,951:1-8 6 Semanas Control Hipoxia 2 sem Hipoxia OHB 6 sem Calvert J, et al. Brain Research 2002,951:1-8 4 P < 0.01 4 3.5 3 2.5 Volumen 2 Lesión 1.5 1 0.5 0 0.5 No OHB OHB P<0.006 Vol cm3 600 500 400 300 200 100 0 Pre OHB Post OHB “La oxigenación hiperbárica promueve la sobrevida del tejido marginal (penumbra), reduce el edema y mejora la microcirculación, rompe el circulo vicioso de hipoxia-edema-hipoxia, favorece la cicatrización, promueve la producción de factores de crecimiento, y mejora la neovascularización. A nivel celular, mantiene los niveles tisulares de ATP, restablece la función mitocondrial, inhibe, previene o reduce la lesión de isquemia reperfusión y tiene efectos antioxidantes y antiapoptóticos. Existe una línea muy fina entre los beneficios de la oxigenación, el estrés oxidativo y los efectos antioxidantes causados por la OHB, a la cual podemos mencionar como el “balance del oxígeno”. Sánchez EC. Neurol Res 2007;129:184-198 Gracias “El veneno está en la dosis” Paracelso (XVI) •Barotrauma de oído medio •Ansiedad de confinamiento •Toxicidad por oxígeno Pulmon SNC (2.4/100,000) •Neumotorax no tratado •Antineoplásicos •Tumores activos •FEVI < 40% García L, Sánchez EC. Gac Med Mex 2000;136:45-56 Yildiz S, et al. Aviat Space Environ Med 2004;75:992-995-996
