Tolterodina reduce el número de episodios de incontinencia de

SUMARIO
EUROPEAN JOURNAL OF
obstetrics &
GYNECOLOGY
AND REPRODUCTIVE BIOLOGY
European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 87-93
Tolterodina reduce el número de episodios de incontinencia de urgencia
en pacientes con vejiga hiperactiva
Bernard Jacquetina, Jean-Jacques Wyndaeleb
Unidad de Uroginecología, Hospital y Maternidad, CHU, BP 69-63003 Clermont-Ferrand, Francia
a
Departamento de Urología, U.Z. Antwerpen, 10 Wilrijstraat, B-2650 Edegem, Bélgica
b
Aceptado: 28 noviembre 2000
Resumen
Objetivo: Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de tolterodina en comparación con un placebo en pacientes con vejiga hiperactiva. Diseño del estudio: Ensayo con doble enmascaramiento y multicéntrico de fase III realizado en Francia y Bélgica. Doscientos cincuenta y un pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva y sobreactividad del detrusor demostrada urodinámicamente se distribuyeron aleatoriamente para recibir un tratamiento de 4 semanas con placebo o 1 ó 2 mg de tolterodina dos veces al día (bd). La eficacia se evaluó en función de los diarios de micción de los pacientes. También se determinaron la seguridad y la tolerabilidad como variables del resultado.
Resultados: Después del tratamiento de 4 semanas, el número de episodios de incontinencia/24 horas descendió significativamente en los
grupos que recibieron 1 ó 2 mg bd de tolterodina, en relación con el grupo que recibió placebo (p=0,045 y p=0,0089, respectivamente).
Ambas dosis de tolterodina aumentaron el volumen evacuado por micción en comparación con el placebo (p=0,055 y p=0,056, respectivamente), aunque no hubo descensos significativos claros en la frecuencia de micción. Tolterodina fue seguro y se toleró bien; pocos pacientes abandonaron el tratamiento debido a los efectos secundarios. El efecto secundario más frecuente fue sequedad de boca, que fue, generalmente, de leve a moderada. No se encontraron cambios significativos clínicamente importantes en la presión arterial ni en las variables
de seguridad del laboratorio. Conclusión: Tolterodina es eficaz, seguro y se tolera bien en el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva, particularmente, en casos de incontinencia de urgencia. © 2001 Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos.
Palabras clave: Vejiga hiperactiva; Tolterodina; Incontinencia de urgencia.
Introducción
La vejiga hiperactiva se caracteriza por el aumento de la
frecuencia de micción y de la urgencia urinaria, con o sin
incontinencia de urgencia y produce un efecto considerable
sobre las actividades diarias de los individuos afectados
[1,2]. Las estimaciones actuales indican que al menos el
7% de la población europea mayor de 40 años sufre esta
desagradable enfermedad [3].
La contracción normal e inadecuada de la vejiga humana ésta mediada principalmente por la estimulación de los
receptores muscarínicos, por lo que se han usado ampliamente fármacos antimuscarínicos durante muchos años
para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva [4]. Uno de
estos fármacos es oxibutinina. Aunque este fármaco es eficaz en muchos casos, su utilidad clínica se ha limitado, ya
que produce efectos adversos sistémicos importantes, particularmente, sequedad de boca [5,6]. Este efecto secundario puede ser suficientemente molesto como para producir
mala aceptación de los pacientes, reducción del tratamiento a dosis subóptimas o incluso abandono del tratamiento
[6]. Recientemente han surgido algunas preocupaciones
sobre la seguridad respecto a los efectos de oxibutinina en
la función cognitiva [7].
Estos problemas de tolerabilidad y seguridad significan
que muchos pacientes están recibiendo un tratamiento
subóptimo para la vejiga hiperactiva, enfermedad que, en
muchos casos, requiere tratamiento prolongado para mantener el alivio de los síntomas.
Tolterodina es un antimuscarínico desarrollado específicamente para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Al
contrario que oxibutinina, tolterodina muestra mayor
Jacquetin B, Wyndaele JJ. Tolterodine reduces the number of urge incontinence episodes in patients with an overactive bludder. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001; 98: 97-102 (usen esta cita al referirse al artículo).
88
B. Jacquetin, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 87-93
selectividad por la vejiga que por las glándulas salivares
in vitro y en modelos experimentales con animales [8,9],
perfil que se traduce en un efecto más pronunciado y prolongado sobre la vejiga que sobre la salivación en seres
humanos [10]. En estudios de fase II controlados por placebo para la determinación de la dosis se ha demostrado
que tolterodina produce efectos significativos en relación
con la dosis sobre las variables diarias de micción y sobre
las variables urodinámicas clínicamente importantes y se
tolera bien [11-13]. En esos estudios, las dosis de 1 y 2
mg de tolterodina dos veces al día (bd) combinaron eficacia y tolerabilidad, por lo que se eligió estas dosis para
una investigación más profunda. El objetivo de este estudio de fase III controlado por placebo fue, por tanto, comparar la eficacia y tolerabilidad de tolterodina en dosis
fijas de 1 y 2 mg bd con el placebo en pacientes con vejiga hiperactiva.
Pacientes y métodos
Este estudio aleatorio, multicéntrico y multinacional,
con diseño de doble enmascaramiento, controlado por placebo y con grupo paralelo fue realizado en 32 centros (10
en Bélgica el 22 en Francia). El estudio se llevó a cabo de
acuerdo con las pautas de la declaración de Helsinki, de la
Buena Práctica Clínica y los requerimientos reguladores
locales.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado
por escrito y los centros participantes recibieron la aprobación del comité de ética del protocolo del estudio antes de
comenzar éste.
Pacientes
Fueron elegibles para su inclusión en el estudio hombres y mujeres mayores de 18 años si tenían una vejiga
hiperactiva comprobada urodinámicamente y síntomas
de incontinencia de urgencia y/o urgencia (≥ 1 episodio
de incontinencia/24 horas) con aumento de la frecuencia
de micción (≥ 8 micciones/24 horas) durante un período
de eliminación de fármacos/adaptación de 2 semanas. Se
seleccionaron para el estudio pacientes que no habían
sido tratados y pacientes que habían experimentado
mala o buena respuesta con un tratamiento anterior de su
vejiga hiperactiva. Los criterios de exclusión fueron:
incontinencia de esfuerzo importante; enfermedad hepática o renal, infección del aparato urinario (IAU) sintomática o recurrente, cistitis intersticial, hematuria, dificultad para orinar clínicamente significativa, pacientes
sometidos a entrenamiento de la vejiga, tratamiento de
electroestimulación o ser portadores de un catéter interno o someterse a cateterización intermitente, ser mujeres
gestantes o en período de lactancia, o mujeres en edad
fértil que no estaban utilizando un método de anticoncepción fiable.
Procedimientos del estudio
Al comienzo del estudio se registraron los datos demográficos, se realizó una prueba de dos semanas de cribaje
de laboratorio y se recogió una muestra de orina de la micción intermedia para realizar un cultivo. Después de un
período de eliminación del fármaco anterior de una semana (en pacientes que estaban recibiendo tratamiento farmacológico por vejiga hiperactiva), los pacientes comenzaron un período de adaptación de una semana, durante el
cual se anotaron el número de episodios de incontinencia
de urgencia y la frecuencia de micción en un diario de micción. Se calculó también el volumen medio de orina evacuado en cada micción durante dos días del período de
adaptación de una semana.
Después de finalizar el período de eliminación/adaptación, se hizo una visita inicial durante la cual se recogió la
historia médica y farmacológica completa, se anotaron las
enfermedades simultáneas, se registró la presión arterial y
se hizo un electrocardiograma. Los pacientes seleccionables posteriormente se distribuyeron de forma aleatoria en
una proporción de 2:2:1 para recibir en tratamiento oral de
4 semanas con 1 ó 2 mg de tolterodina dos veces al día
(bd) o placebo, en forma de comprimidos no distinguibles
físicamente. No se permitió reducir la dosis. Las variables
del diario de micción ser valoraron después de 2 y 4 semanas de tratamiento, y se repitieron las medidas de la presión
arterial y las pruebas sistemáticas de laboratorio después de
cuatro semanas de tratamiento.
Datos de seguridad
Se registraron todos los efectos secundarios y se categorizaron definiendo la intensidad y la gravedad. Los pacientes que experimentaron efectos secundarios graves se eliminaron del estudio si se consideraba médicamente
necesario o si el paciente lo pedía. Los pacientes fueron
seguidos al menos durante dos semanas después de terminar el estudio.
Análisis estadísticos
En función de los resultados de estudios preliminares, un
análisis del poder (α=5%, poder del 80%) indicó que deberían seleccionarse aproximadamente 250 pacientes, de los
cuales 100 deberían asignarse aleatoriamente a uno de los
grupos de tolterodina y 50 pacientes al grupo de placebo.
Se compararon inicialmente las características demográficas y de la enfermedad usando análisis de varianza (ANOVA) o el test de χ2. El análisis de la eficacia se hizo mediante un análisis por intención de tratar (es decir, todos los
pacientes distribuidos aleatoriamente que hubieran recibido
al menos una dosis del fármaco del estudio) usando ANOVA (con los factores tratamiento, visita y paciente en tratamiento, e interacción visita-tratamiento). La proporción de
pacientes con al menos un efecto secundario y la proporción
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89
Tabla 1
Características demográficas y clínicas inicialesa
Características
Placebo (N = 51)
Tolterodina 1 mg bd (N = 97)
Tolterodina 2 mg bd (N = 103)
Sexo (nombre:mujer)
Edad media (años)(intervalo)
Índice de masa corporal (kg/m2) (intervalo)
Síntomas urinarios durante más de 5 años
Cirugía previa del aparato urinario inferior
Tratamiento farmacológico previo de la vejiga hiperactiva
Escasa respuesta de eficacia previa
Pacientes con episodios de incontinencia de urgencia
Nº medio de episodios de incontinencia de urgencia/24 h (intervalo)c
Volumen medio evacuado por micción (ml) (intervalo)
Pacientes con ≥ 8 micciones/24 h
Nº medio de micciones/24 h
10:41
56 (19-89)
24,8 (17,6-36,9)
17 (33)
16 (31)
36 (71)
26 (72)
39 (76)
2,4 (0,1-8,4)
148 (23-284)
49 (96)
11,7 (6,3-26,3)
23:74
53 (18-85)
25,5 (16,7-46,3)
42 (43)
29 (30)
59 (61)
45 (76)
75 (77)
2,7 (0,1-24,0)
150 (46-320)
89 (92)
10,7 (4,9-26,4)
19:84
58 (21-88)
26,4 (17,7-39,7)b
46 (45)
36 (35)
66 (64)
50 (76)
75 (73)
3,2 (0,1-24,0)
158 (43-382)
96 (93)
10,8 (6,2-34,7)
Los valores se expresan como números (porcentajes) a menos que se especifique lo contrario. bd: dos veces al día.
p=0,044 frente a placebo.
c
En pacientes que presentaban episodios de incontinencia de urgencia inicialmente. Los valores de los pacientes con más de 24 episodios de incontinencia de
urgencia/24 h se redujeron a 24 (un paciente del grupo de 1 mg de tolterodina y otro del grupo de 2 mg de tolterodina).
a
b
Resultados
Características de los pacientes
En total se distribuyeron aleatoriamente 251 pacientes
(199 mujeres, 52 hombres) de 18 a 89 años y recibieron, al
menos, una dosis de la medicación del estudio. Las características demográficas y clínicas iniciales fueron similares
en cada grupo de tratamiento, con la excepción del índice
de masa corporal, que fue significativamente mayor en el
grupo que recibió 2 mg de tolterodina bd que en el grupo
que recibió placebo (Tabla 1). Más del 90% de los pacientes de cada grupo de tratamiento habían experimentado síntomas urinarios durante más de 6 meses y más del 30%,
durante más de 5 años. Todos los pacientes tenían síntomas
0,0
Variación desde el inicio
de pacientes con sequedad de boca se compararon entre los
grupos de tratamiento por el test de χ2. Todos los test fueron de dos ramas y el nivel de significación fue de 0,05.
-0,5
-1,0
-1,5
Placebo (n=51)
Tolterodina 1 mg bd (n=95)
Tolterodina 2 mg bd (n=101)
-2,0
Inicio
2 semanas
4 semanas
Figura 1. Variación media desde el inicio en el número de episodios de
incontinencia de urgencia/24 horas durante un tratamiento de 4 semanas
con placebo o tolterodina en dosis de 1 ó 2 mg dos veces al día (bd) en
pacientes con vejiga hiperactiva: *p<0,05, **p<0,01 frente a placebo.
de urgencia y, aproximadamente, el 30% de los pacientes
de cada grupo se había sometido previamente a una intervención del aparato urinario inferior. Más del 60% de los
Tabla 2
Efecto de 4 semanas de tratamiento con placebo o tolterodina sobre las variables diarias de la miccióna
Variable
Placebo (N = 51)
Tolterodina 1 mg bd (N = 97)
Tolterodina 2 mg bd (N = 103)
Número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas
Excluidosb
Variación media desde el comienzo
Valor de p: diferencia frente a placebo
12
-0,4 (1,9)
19
-1,1 (2,2)
0,045
24
-1,3 (1,8)
0,0089
20 (42)
0,055
19 (46)
0,056
-1,4 (2,8)
0,68
-1,4 (4,3)
0,67
Volumen evacuado por micción (ml)
Variación media desde el comienzo
Valor de p: diferencia frente a placebo
7 (40)
Número de micciones/24 horas
Variación media desde el comienzo
Valor de p: diferencia frente a placebo
-1,2 (2,7)
a
Los datos se expresan como medias (DE). bd: dos veces al día.
Los pacientes que no presentaban incontinencia incialmente se excluyeron del análisis.
b
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Placebo (n=51)
Tolterodina 1 mg bd (n=95)
Tolterodina 2 mg bd (n=101)
Variación desde el inicio (ml)
0,0
-0,5
0,0
Variación desde el inicio
90
-1,0
-1,5
-2,0
-0,5
-1,0
Placebo (n=51)
Tolterodina 1 mg bd (n=75)
Tolterodina 2 mg bd (n=75)
-1,5
-2,0
Inicio
2 semanas
4 semanas
Inicio
2 semanas
4 semanas
Figura 2. Variación media desde el inicio en el volumen medio evacuado
por micción durante un tratamiento de 4 semanas con placebo o tolterodina en dosis de 1 ó 2 mg dos veces al día (bd) en pacientes con vejiga hiperactiva.
Figura 3. Variación media desde el inicio en el número de micciones/24
horas durante un tratamiento de 4 semanas con placebo o tolterodina en
dosis de 1 ó 2 mg dos veces al día (bd) en pacientes con vejiga hiperactiva.
pacientes de los dos grupos habían recibido previamente
tratamiento farmacológico por síntomas de vejiga hiperactiva (frecuentemente, oxibutinina), pero sólo el 24-28% de
los tratados previamente en cada grupo había experimentado una respuesta (de eficacia) "buena".
En cuanto a la tolerabilidad, aproximadamente, la mitad
de los pacientes que habían recibido previamente tratamiento farmacológico por presentar vejiga hiperactiva
manifestaron que los efectos secundarios del tratamiento
habían sido inaceptables.
Las enfermedades simultáneas que padecían los pacientes más frecuentemente eran hipertensión esencial (21% de
los pacientes), depresión (14%), estreñimiento (12%) y
trastornos menopáusicos o postmenopáusicos (12%). La
mayoría de los pacientes de cada grupo de tratamiento (8289%) recibieron otras medicaciones simultáneamente
durante el estudio. La aceptación, determinada por el
recuento de comprimidos, fue muy buena (es decir, tomaron más del 86% de los comprimidos) más del 80% de los
pacientes de cada grupo de tratamiento.
medio de episodios de incontinencia de urgencia/24 h,
volumen medio de orina evacuado por micción o frecuencia media de micción/24 horas (Tabla 1).
Efectos sobre las variables diarias de micción
Inicialmente no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el número
Episodios de incontinencia de urgencia/24 horas
En total, inicialmente, 189 pacientes tenían episodios de
incontinencia de urgencia. En estos pacientes se observó un
descenso progresivo en el número medio de episodios de
incontinencia de urgencia/24 horas durante el período de
estudio de cuatro semanas en los grupos que recibieron 1 y
2 mg de tolterodina bd, pero no en el grupo que recibió
placebo (Figura 1). En comparación con el placebo hubo
un descenso significativamente mayor del número medio
de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas después
de 2 y 4 semanas de tratamiento con tolterodina en dosis de
1 ó 2 mg bd (Figura 1, Tabla 2).
Volumen eliminado por micción
Se observó un aumento progresivo claro en el volumen
medio eliminado por micción durante el período de estudio
de 4 semanas en los dos grupos de 1 mg y de 2 mg de tolterodina bd, pero no en el grupo que recibió placebo (Figura 2). En comparación el placebo se observó una tendencia
Tabla 3
Resumen de los efectos secundarios descritos frecuentementea
Efectos secundarios
Placebo (N = 51)
Tolterodina 1 mg bd (N = 97)
Tolterodina 2 mg bd (N = 103)
Sequedad de boca
Dolor abdominal
Estreñimiento
Dolor de cabeza
Número total de efectos secundarios descritos
Número total de pacientes con 1 efecto secundario o más
Abandonos debidos a efectos secundarios
3 (6)
2 (4)
2 (4)
2 (4)
26
16 (31)
1 (2)
20 (21)
6 (6)
4 (4)
3 (3)
78
39 (40)
3 (3)
35 (34)b,c
4 (4)
2 (2)
3 (3)
84
55 (53)b
2 (2)
b
Los valores se expresan como números (porcentajes) a menos que se especifique lo contrario. bd: dos veces al día.
Grupo placebo frente a p<0,05
c
Grupo de 1 mg de tolterodina frente a p<0,05
a
b
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casi significativa a aumentos mayores del volumen medio
eliminado por micción después de cuatro semanas de tratamiento con 1 mg y 2 mg de tolterodina bd (Tabla 2).
Frecuencia de micción/24 h
En comparación con el origen se observó un descenso en
la frecuencia media de micción/24 horas en los tres grupos
de tratamiento durante el período de estudio de 4 semanas
(Figura 3). Como resultado de la respuesta elevada al placebo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación con el placebo con los grupos de tratamiento con tolterodina (Tabla 2).
Eficacia en pacientes que no respondieron al tratamiento
anterior
Como se subraya anteriormente, aproximadamente, el
75% de los pacientes que habían recibido previamente
tratamiento farmacológico por presentar síntomas de vejiga hiperactiva no habían conseguido una buena respuesta
de eficacia. Por tanto, se realizaron posteriores análisis
para determinar la eficacia de tolterodina en este subgrupo de pacientes. Entre los pacientes que tenían estos antecedentes y finalizaron el estudio, 7/19 (37%) de los tratados con placebo consiguieron una respuesta de eficacia
buena, que aumentó a 18/37 (49%) y 20/39 (51%), respectivamente, para los tratados con 1 mg ó 2 mg de tolterodina. Estas diferencias no alcanzaron significación estadística.
Datos de seguridad
Tolterodina, en general, se toleró bien. La incidencia
y el tipo de efectos secundarios descritos por los pacientes en cada grupo de tratamiento se muestran la Tabla 3.
La proporción de pacientes que experimentaron, al
menos, un efecto secundario fue del 31% (con placebo),
del 40% (con 1 mg de tolterodina bd) y del 53% (con 2
mg de tolterodina bd), respectivamente. La incidencia de
efectos secundarios fue similar entre los grupos que
recibieron placebo y tolterodina, excepto para el síntoma
de sequedad de boca. Este fue el efecto secundario descrito más frecuentemente en los tres grupos de tratamiento [placebo 6%; 1 mg de tolterodina bd (21%); tolterodina 2 mg bd (34%) (Tabla 3)], y la incidencia de
este efecto secundario fue significativamente mayor en
los grupos de tratamiento con tolterodina que en el grupo tratado con placebo. En todos los grupos, la sequedad
de boca fue de intensidad leve a moderada [placebo
(6%); 1 mg de tolterodina bd (19%); tolterodina 2 mg bd
(29%)]. También se observó una relación clara entre la
dosis y la respuesta (p=0,034). No se describieron efectos secundarios graves, y ningún paciente desarrollo
retención urinaria. En total, seis pacientes se eliminaron
del estudio como consecuencia de los efectos secunda-
91
rios, en proporción similar (2-3%) en todos los grupos
(Tabla 3). Cuatro pacientes abandonaron el estudio por
sequedad de boca, dos de cada grupo de tratamiento con
tolterodina. No hubo cambios clínicos constantes importantes en la presión arterial ni en los parámetros de laboratorio durante el estudio.
Pacientes que toleraron mal el tratamiento anterior
Como comentamos antes, aproximadamente el 50% de
los pacientes que recibieron un tratamiento farmacológico
anterior por vejiga hiperactiva manifestaron que los efectos secundarios asociados al tratamiento eran inaceptables.
Realizamos análisis más profundos para determinar la
tolerabilidad de tolterodina en este subgrupo de pacientes.
En los dos grupos que recibieron tratamiento activo, todos
los pacientes que no pudieron tolerar el tratamiento anterior de vejiga hiperactiva no experimentaron efectos secundarios inaceptables durante el tratamiento con tolterodina.
La única excepción fue un paciente del grupo que recibió
2 mg al día de tolterodina que no había tolerado un tratamiento anterior con oxibutinina. Este paciente experimentó
sequedad de boca de intensidad importante, pero completó
el estudio.
Comentario
Los resultados este estudio demuestran que tolterodina
se tolera bien y es eficaz para el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva, incluso cuando se verifica este
diagnóstico mediante pruebas urodinámicas. De hecho, el
número de episodios de incontinencia de urgencia, que
generalmente se considera como el síntoma más molesto
de la vejiga hiperactiva, se redujo significativamente en
dos semanas y se redujo en un 41% después de 4 semanas
de tratamiento con tolterodina. En comparación el placebo,
2 mg bd de tolterodina redujeron los episodios de incontinencia de urgencia a la mitad. Este descenso de los episodios de incontinencia se produjo en paralelo a mejorías
simultáneas del volumen eliminado por micción y de la frecuencia de micción.
Debe destacarse que en este estudio se observó una respuesta considerable con el placebo, aunque en estudios con
diferentes fármacos antimuscarínicos se demostraron resultados similares [5, 14]. Es decir, que los pacientes que recibieron placebo mostraron un descenso de la frecuencia de micción después de cuatro semanas de tratamiento, que fue de
similar magnitud a la de los grupos tratados con tolterodina.
Esta respuesta al placebo puede explicarse, probablemente, por un efecto de entrenamiento de la vejiga debido al uso de los diarios de micción. Por otra parte, los
pacientes que recibieron placebo podrían haber reducido
su ingesta de líquido durante el estudio; esto podría
haber originado un descenso de la producción de orina
92
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y, por tanto, una reducción de la necesidad de micción.
El resultado observado en pacientes que recibieron placebo de que el volumen medio eliminado por micción
aumentó considerablemente con reducción de la frecuencia de micción confirma esta hipótesis. Por el contrario, hubo un aumento claro del volumen medio eliminado por micción en los pacientes tratados con
tolterodina, lo que está de acuerdo con un aumento de la
capacidad funcional de la vejiga, que se ha observado
previamente en estudios urodinámicos [11-13,15]. Sin
embargo, debemos tener en cuenta que a pesar del efecto placebo pronunciado en este estudio, los pacientes
tratados con tolterodina consiguieron reducciones significativas considerables sobre el placebo en el número de
episodios de incontinencia.
Con el fin de ser representativos de los pacientes que
consultan sistemáticamente a los médicos para el tratamiento de los síntomas de la vejiga hiperactiva, en este
estudio se incluyeron pacientes no sometidos nunca a tratamiento y otros con experiencia previa de tratamiento por
vejiga hiperactiva. Por el contrario, en otros estudios sólo
participaron pacientes que respondían al tratamiento antimuscarínico [16,17], los cuales no son necesariamente análogos a los que se encuentran en la práctica habitual. Además, en la serie de pacientes con experiencia anterior de
tratamiento de vejiga hiperactiva se incluyeron individuos
resistentes al tratamiento antimuscarínico, lo que representa un reto terapéutico particular.
En general, tolterodina fue eficaz en aproximadamente
el 50% de los pacientes refractarios al tratamiento antimuscarínico previo. Recientemente se han publicado otros
datos que confirman estos resultados favorables [18]. Estos
datos confirman que debe realizarse un estudio con tolterodina en pacientes resistentes a tratamientos antimuscarínicos anteriores antes de descartar las opciones de tratamiento farmacológico.
Tolterodina fue seguro y se toleró bien, en general, en
este estudio. Con la excepción de sequedad de boca, la
incidencia de global de efectos secundarios en pacientes
tratados con tolterodina comparados con los tratados con
placebo fue baja. Los efectos sobre el sistema nervioso
central, que constituyen una preocupación sobre la seguridad con otros fármacos antimuscarínicos, como el cloruro de oxibutinina [7], no se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tolterodina
comparados con los que recibieron placebo. De hecho, la
incidencia de abandonos debidos a los efectos secundarios fue baja en los grupos de tratamiento y no hubo ningún efecto claro sobre la aceptación. En general, la tolerabilidad favorable de tolterodina en este estudio indica
que, a diferencia de otros antimuscarínicos, tolterodina
mejora los síntomas de vejiga hiperactiva, en ausencia de
efectos secundarios inaceptables. De hecho, los pacientes
que experimentaron poca tolerancia a otros fármacos antimuscarínicos antes del estudio no experimentaron efectos
secundarios inaceptables durante el tratamiento con tolte-
rodina, lo que confirma el buen perfil de tolerabilidad de
este fármaco.
En resumen, tolterodina es eficaz, seguro y se tolera bien
para el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva,
particularmente, incontinencia de urgencia. Tolterodina,
por tanto, permite a los pacientes con vejiga hiperactiva
recibir un tratamiento prolongado, seguro y eficaz para su
enfermedad.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por Pharmacia Corporation.
Desearíamos agradecer a los miembros del grupo de estudio de tolterodina su contribución valiosa al desarrollo de
este estudio.
Referencias
[1] Jackson S. The patient with overactive bladder—symptoms and quality of life issues. Urology 1997;(6A (Suppl)):18-22.
[2] Kobelt G, Kirchberger I, Malone-Lee J. Review: quality-of-life
aspects of the overactive bladder and the effect of treatment with tolterodine. BJU Int 1999;83:583-90.
[3] Wein AJ, Rovner ES. The overactive bladder: an overview for primary care health providers. Int J Fertil Womens Med 1999;44:56-66.
[4] Andersson K-E. The overactive bladder: pharmacologic basis of
drug treatment. Urology 1997;50(6A Suppl):74-84.
[5] Thüroff J, Bunke B, Ebner A, et al. Randomised, double-blind, multicentre trial on treatment of frequency, urgency and incontinence
related to detrusor hyperreactivity: oxybutynin versus propantheline
versus placebo. J Urol 1991;145:813-17.
[6] Yarker Y, Goa KL, Fitton A. Oxybutynin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use
in detrusor instability. Drugs Aging 1995;6:243-62.
[7] Katz IR, Sands LP, Bilker W, DiFilippo S, Boyce A, D'Angelo K.
Identification of medications that cause cognitive impairment in
older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc
1998;46:8-13.
[8] Nilvebrant L, Hallén B, Larsson G. Tolterodine—a new bladder
selective muscarinic receptor antagonist: pre-clinical pharmacological and clinical data. Life Sci 1997;60:1129-36.
[9] Nilvebrant L, Andersson K-E, Gillberg P-G, Stahl M, Sparf B. Tolterodine—a new bladder selective antimuscarinic agent. Eur J Pharmacol 1997;327:195-207.
[10] Stahl MMS, Eckström B, Sparf A, Mattiasson A, Andersson K-E.
Urodynamic and other effects of tolterodine: a novel antimuscarinic
drug for the treatment of detrusor overactivity. Neurourol Urodyn
1995;14:647-55.
[11] Rentzhog L, Stanton SL, Cardozo L, Nelson E, Fall M, Abrams P.
Efficacy and safety of tolterodine in patients with detrusor instability: a dose-ranging study. Br J Urol 1998;81:42-8.
[12] Van Kerrebroeck PEVA, Amarenco G, Thüroff JW, et al. Doseranging study of tolterodine in patients with detrusor hyperreflexia.
Neurourol Urodyn 1998;17:499-512.
[13] Larsson G, Hallén B, Nilvebrant L. Tolterodine in the treatment of
overactive bladder: analysis of the pooled phase II efficacy and
safety data. Urology 1999;53:990-8.
[14] Meyhoff HH, Gerstenberg TC, Nordling J. Placebo—the drug of
choice in female motor urge incontinence? Br J Urol 1983;55:34-7.
[15] Jonas U, Hofner K, Madersbacher H, Holmdahl TH, and the participants of the International Study Group. Efficacy and safety of two
doses of tolterodine versus placebo in patients with detrusor overac-
SUMARIO
93
tivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency:
urodynamic evaluation. World J Urol 1997;15:144-51
[16] Anderson RU, Mobley D, Blank B, Saltzstein D, Susset J, Brown JS,
OROS Oxybutynin Study Group. Once daily controlled versus
immediate ralease oxybutynin chloride for urge urinary incontinence. J Urol 1999;161:1809-12.
[17] Versi E, Appell R, Mobley D, Patton W, Saltzstein D, for the Ditropan® XL Study Group. Dry mouth with conventional and controlledrelease oxybutynin in urinary incontinence. Obstet Gynecol
2000;95:718-21.
[18] Drutz H, Appell RA, Gleason D, Klimberg I, Radomski S. Clinical
efficacy and safety of tolterodine compared to oxybutynin and placebo in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic
Floor Dysfunct 1999;10:283-9.