? Es peligroso reducir excesivamente la presio´ n arterial?: la curva J

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Med Clin (Barc). 2012;139(12):535–537
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Editorial
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Es peligroso reducir excesivamente la presión arterial?: la curva J
Is it dangerous to reduce excessively blood pressure? The J curve
Nicolás Roberto Robles
Cátedra de Riesgo Cardiovascular, Universidad de Salamanca, Salamanca, España
Desde que se definiera por primera vez el riesgo que representa
la PA elevada para la población general han pasado más de 100
años. La sociedad está concienciada, a veces en exceso, del
problema que esto representa. Sin embargo, la posibilidad de daño
ocasionado por un descenso demasiado intenso de la PA ha sido
ignorado, cuando no silenciado. Es sabido que en la población
anciana la PA baja es un predictor de mortalidad mayor que la
hipertensión arterial1,2. Probablemente esto sea debido a la
presencia de trastornos subyacentes, por ejemplo la insuficiencia
cardiaca, que serı́an los causantes reales de la mayor mortalidad3.
Sin embargo, el posible efecto nocivo de una reducción
intensa de la PA puede verse en poblaciones más jóvenes. La
primera descripción de este fenómeno fue realizada por Stewart
en 1979, en pacientes tratados con antihipertensivos durante 6
años en los que se observaba una incidencia de infarto agudo de
miocardio 5 veces superior cuando la PAD alcanzada
era < 90 mmHg4.
El nombre de curva J fue introducido por Cruickshank et al. en
19875. En un grupo de 902 pacientes de cardiopatı́a isquémica
tratados con betabloqueantes durante 10 años estos investigadores
observaron un aumento de la mortalidad cardiovascular cuando la
PAD era menor de 85 mmHg. A este fenómeno lo denominaron
curva J por el aspecto de esta en su plasmación gráfica. Aunque
habı́a sido el primero en darle nombre, Cruickshank realizó una
revisión del tema poco después6, y señaló que otros 5 estudios
previamente publicados habı́an descrito una relación parecida
entre morbimortalidad cardiovascular y la PA7–11, alguno tan
conocido como el estudio HAPPHY7. Casi todos estaban realizados
en hipertensos –no especı́ficamente enfermos de cardiopatı́a
isquémica– y el tratamiento principal, al igual que en el estudio
inicial de Cruickshank et al., habı́an sido los betabloqueantes,
generalmente combinados con diuréticos.
Un metaanálisis posterior de 48.000 pacientes tratados con
antihipertensivos durante al menos un año volvió a mostrar una
curva gráfica de la incidencia de episodios cardiovasculares de este
tipo para aquellos que alcanzaban una PAD < 85 mmHg, aunque
este efecto era detectable para la cardiopatı́a isquémica, pero no
para la enfermedad cerebrovascular12. De nuevo en 1996 Merlo
et al. encontraron que en pacientes ancianos la incidencia de
episodios isquémicos cardiacos era mayor en aquellos tratados con
fármacos antihipertensivos que en los que no recibı́an medicación. Aún más,los que alcanzaban una PAD < 90 mmHg tenı́an el
doble de mortalidad que aquellos cuya PAD se mantenı́a por
encima de estos niveles (4 veces más que aquellos que recibı́an
medicación)13.
El estudio HOT se diseñó para intentar demostrar la ausencia de
esta curva J14. Para resolver este planteamiento se reclutaron
más de 19.000 hipertensos esenciales, que fueron seguidos durante
casi 4 años. Los pacientes fueron incluidos de forma aleatoria
en 3 grupos cuyo objetivo era conseguir y mantener cifras de
PAD con el tratamiento antihipertensivo cuyos valores fueran,
respectivamente, < 90, < 85 y < 80 mmHg. Para conseguir el objetivo terapéutico se diseñó una estrategia de tratamiento escalonado
abierto. Se iniciaba en monoterapia con felodipino en dosis única
diaria y, eventualmente, se procedı́a a la posterior asociación de otros
fármacos antihipertensivos, inhibidores de la enzima conversiva de la
angiotensina, bloqueadores beta o diuréticos tiacı́dicos, hasta alcanzar
y mantener la PAD prevista. El 91% de los pacientes del estudio HOT
normalizaron su PAD y solamente se produjeron 8,3 muertes por cada
1.000 pacientes tratados por año, cuando la cifra prevista era de 12,3
según los estudios de intervención publicados con anterioridad, en los
que el objetivo de control de la PAD era 95 mmHg15,16.
Sin embargo, al final del seguimiento los 3 grupos presentaran valores promedio de PAD muy similares (85 mmHg en los
pacientes cuyo objetivo era < 90 mmHg, 83 mmHg en los de
objetivo < 85 mmHg, y 81 mmHg en los que debı́an conseguir < 80 mmHg). La consecuencia de este fenómeno fue la
ausencia de diferencias significativas en la tasa de episodios
cardiovasculares mayores entre los pacientes de los 3 grupos,
que era el objetivo principal del estudio. Solo la incidencia de
infarto agudo de miocardio fue significativamente menor en los
pacientes aleatorizados a PAD < 80 mmHg comparada con la de
los hipertensos aleatorizados a PAD < 90 mmHg. No obstante, no
habı́a diferencia con el grupo con objetivo < 85 mmHg. En el
subgrupo de hipertensos diabéticos (n = 1.501) también se
comprobó que los pacientes aleatorizados a PAD <80 mmHg
presentaban una reducción del 51% en el RR de episodios
mayores cardiovasculares y una reducción muy significativa,
del 66%, de la mortalidad de causa cardiovascular respecto a
los diabéticos aleatorizados a PAD < 90 mmHg (de nuevo no
habı́a diferencias con el grupo aleatorizado a una PAD
objetivo < 85 mmHg).
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Posteriormente se realizó un análisis del riesgo en función de la
PAD final conseguida por el tratamiento, con independencia del
objetivo de PAD al que habı́an sido aleatorizados. La menor
incidencia de episodios cardiovasculares se observó en los
pacientes que alcanzaron valores promedio de PAS/PAD de
138,5/82,6 mmHg, es decir, esta era el nadir de la curva a partir
del cual aumentaban los episodios cardiovasculares. Por otra parte,
hay que señalar que, a diferencia del estudio de Cruickshank et al.
donde todos los pacientes tenı́an una PAD < 80 mmHg, en el grupo
estudiado en el ensayo HOT solamente una parte de ellos
alcanzaron este objetivo, es decir, estaban en la zona de riesgo,
como demuestra que la PAD media final fuera de 81 mmHg.
Con un cierto optimismo se propuso que los resultados del
estudio HOT demostraban definitivamente que no existı́a mayor
morbimortalidad cardiovascular en los pacientes tratados cuya
PAD alcanza cifras de 80 mmHg, incluso en los hipertensos con
cardiopatı́a isquémica17,18. Aunque no se habı́a demostrado que un
objetivo de PAD < 80 mmHg redujera la morbimortalidad cardiovascular más que una diana de PAD < 85 mmHg las Guı́as Europeas
de Hipertensión Arterial de 200319, ası́ como el VII Informe del
National Joint Committee20 recomendaron un objetivo de PA < 130/
80 mmHg en pacientes diabéticos o con enfermedad cardiovascular de cualquier tipo (cardiaca, cerebral o renal).
Posteriormente se conocieron los resultados del estudio INVEST
(cuyas siglas provienen de INternational VErapamil-SR/Trandolapril
STudy). INVEST incluyó más de 22.000 pacientes de 15 paı́ses,
habiendo reclutado a personas con edades de más de 50 años que
padecen hipertensión y enfermedad arterial coronaria. La media de
edad de los pacientes fue de 66 años. El seguimiento medio de los
participantes fue de 2,7 años. El estudio era una comparación de los
2 regı́menes de tratamiento disponibles para su utilización clı́nica:
verapamilo comparado con atenolol. El estudio tenı́a como
finalidad evaluar si ambas estrategias de tratamiento eran
equivalentes para la prevención de episodios cardiovasculares
con un objetivo de PA < 140/90 mmHg, y no se encontraron
diferencias significativas entre ambos grupos salvo en la incidencia
de diabetes mellitus. En un estudio post-hoc se comprobó que en la
PAS no habı́a una relación lineal entre el descenso de la PA y la
reducción de la morbimortalidad, sino que esta se aplanaba por
debajo de 119,2 mmHg. Más importante aún, habı́a una clara curva
J cuando la PAD se reducı́a por debajo de 84,1 mmHg (el número de
episodios se cuadruplicaba con PAD < 65 mmHg)21.
A pesar de ello, las Guı́as Europeas de 2007 volvieron a insistir
en reducir la PA por debajo de 130/80 mmHg en enfermos
diabéticos o con enfermedad cardiovascular, es decir, en pacientes
con cardiopatı́a isquémica22.
El estudio ONTARGET es el mayor de los ensayos de tratamiento
para la reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes
con alto riesgo de este tipo de episodios. El diseño fue aleatorizado y a
doble ciego, con 3 brazos paralelos. Tras un tratamiento inicial
(2,5 mg de ramipril durante 3 dı́as, seguido de 40 mg de telmisartán
y 2,5 mg de ramipril durante 7 dı́as, y después 5 mg de ramipril más
40 mg de telmisartán durante 11-18 dı́as), se aleatorizó a los
pacientes a recibir ramipril 10 mg/dı́a, telmisartán 80 mg/dı́a y la
combinación de ambos hasta las dosis máximas de cada uno,
ramipril hasta 10 mg/dı́a y telmisartán hasta 80 mg/dı́a. Finalmente
se incluyeron 25.620 pacientes, el 75% con antecedentes de
cardiopatı́a isquémica, y un tercio, diabéticos. El resultado final
del estudio fue que no habı́a ventaja terapéutica para ninguna de las
3 ramas de tratamiento. La reducción de los valores de PA obtenidos
en cada una de las ramas del estudio fue muy similar en cada una de
ellas: ramipril -6/-4,6 mmHg, y telmisartán -6,9/-5,2 mmHg, para
PAS y PAD, respectivamente. La rama de tratamiento combinado
alcanzó una reducción media de -8,4/-6 mmHg. Estos pacientes, al
inicio del tratamiento partı́an de valores de PA relativamente bajos
(aproximadamente 142/82 mmHg en el momento de ser
aleatorizados). En consecuencia, la PA media en el grupo de
tratamiento en combinación era 133/76 mmHg. El bloqueo dual
produjo una mayor tasa de hipotensiones, sı́ncopes, diarrea y
deterioro de la función renal. En general, el riesgo de abandono por
cualquier efecto secundario fue un 20% mayor en la rama combinada
que en la monoterapia. Lo más importante, cuando se analizaron los
resultados según la PA alcanzada, fue que la gráfica volvı́a a dibujar
una curva en J para la morbimortalidad por cardiopatı́a isquémica,
aunque no para el ictus23.
La consecuencia final fue una revisión precipitada, pero sensata,
de las Guı́as de 2007 por parte de la Sociedad Europea de
Hipertensión, recomendando como objetivo de PA una reducción
por debajo de 140/90 mmHg. En los pacientes diabéticos y con
enfermedad cardiovascular asociada se aconsejaba acercarse a los
130/80 mmHg como objetivo final, sin sobrepasarlos24.
Messerli y Panjrath25 hicieron una excelente revisión de las
evidencias en torno a la curva J en 2009, inmediatamente después
de la publicación de los resultados del ONTARGET. En ella se
recogen 22 estudios en los que se habı́a encontrado una relación de
curva en J entre la morbilidad y/o la mortalidad cardiovascular y la
PA (4 de ellos incluidos en la revisión de Cruickshank; el artı́culo
original de este autor no se recoge). En 21 ensayos se confirmaba
este tipo de relación matemática para la cardiopatı́a isquémica, en
11 para el ictus y en 8 para la mortalidad no cardiovascular.
Además, comentaban otros 4 estudios donde los autores habı́an
negado la curva J pero esta se habı́a comprobado en análisis posthoc; entre ellos, se encontraba el estudio HOT.
Recientemente se han publicado los resultados del estudio
Secondary Manifestations of Arterial Disease, donde se siguieron
5.788 pacientes con manifestaciones de enfermedad vascular; se
encontró que la morbimortalidad cardiovascular aumentaba a
partir de un punto nadir igual a 143/82 mmHg26.
Si bien las evidencias a favor de la existencia de la curva J son
numerosas, parece que los argumentos en su contra son escasos.
Invalidado el estudio HOT, apenas queda el estudio CAMELOT
(Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of
Thrombosis) como respuesta. Se asignó al azar a 1.991 pacientes
normotensos con enfermedad coronaria a tratamiento con amlodipino o con enalapril. El objetivo primario fue la tasa de episodios
cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto no fatal, revascularización coronaria, hospitalización por angina, hospitalización por
insuficiencia cardiaca congestiva, ictus fatal o no fatal, o enfermedad
vascular). El amlodipino redujo la PA en 5/3 mmHg y un 31%
(reducción absoluta 6,5%) los episodios cardiovasculares frente a
placebo. El enalapril redujo la PA en 5/2 mmHg y disminuyó no
significativamente un 15,3% (reducción absoluta 2,9%) los episodios
cardiovasculares frente a placebo. Tomados en conjunto los
pacientes que recibieron intervención (amlodipino o enalapril), no
hubo diferencias en el objetivo primario frente a placebo, aunque se
alcanzó una PA media en torno a 125/75 mmHg27.
Se ha sugerido que el estudio FEVER (Felodipine Event Reduction)
también estarı́a en contra de la curva J. Este fue un estudio doble
ciego, aleatorizado en 9.711 pacientes hipertensos chinos, en los
cuales se demostró una reducción significativa en los episodios
cardiovasculares con un tratamiento antihipertensivo más intenso
(dosis baja de hidroclorotiazida y felodipino), que alcanzó una PAS
media de 138 mmHg, en comparación con otro menos intenso
(dosis baja de hidroclorotiazida y placebo), que alcanzó una media
de 142 mmHg. El tratamiento intensivo consiguió una reducción
significativa de los accidentes cerebrovasculares y también de
todos los episodios cardiovasculares (entre el 25 y 35%) y muertes
por esta misma causa28. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
la PAD alcanzada fue de 82,5 mmHg en el grupo de intervención y
de 84,5 mmHg en el grupo placebo, es decir, por encima de donde
se ha señalado el punto de inflexión de la curva J en otros estudios y
sin diferencias entre los grupos.
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En general, como se ha visto en los estudios referidos
previamente, la aparición del fenómeno de curva en J ha sido
más fácil de identificar cuando se ha considerado como objetivo
primario la morbimortalidad cardiovascular, y cuando se toman
como muestra pacientes que padecen de cardiopatı́a isquémica. En
su revisión de 1988 Cruishank ya sugirió un problema de perfusión
del miocardio como causa de la curva J, pero él mismo reconocı́a la
ausencia de argumentos cientı́ficos que apoyaran esta suposición4.
A este respecto, Hasebe et al. demostraron que en pacientes
hipertensos con angina de pecho, si se examinaba la relación
directa entre episodios cardiovasculares y PAD, parecı́a existir una
relación lineal progresiva, pero si se tomaba como variable la
gravedad de las lesiones coronarias, esta relación tomaba forma de
curva en J29. Recientemente, en el estudio CREDO-Kyoto, realizado
en pacientes en los que se habı́a realizado revascularización
coronaria, se vuelve a demostrar que en aquellos con
PAD < 70 mmHg la mortalidad cardiovascular es mayor que enlos
pacientes con PAD > 70 mmHg. Sin embargo, cuando se ajustaban
los resultados para los factores de riesgo y los antecedentes de
enfermedad cardiovascular de los enfermos incluidos, la diferencia
dejaba de existir. La interpretación es que la hipotensión es una
condición necesaria, pero no suficiente, para que aumente la
morbimortalidad cardiovascular30.
Como colofón cabe señalar que parece demostrado que existe
un aumento de morbimortalidad cardiovascular cuando se
producen reducciones excesivas de la PA con el tratamiento
antihipertensivo. Este fenómeno puede estar relacionado con la
presencia de lesiones arterioscleróticas coronarias y, de hecho,
parece afectar especialmente a la morbimortalidad por cardiopatı́a
isquémica. El nadir de la curva parece estar por encima de los
80 mmHg de PAD, por tanto no es conveniente realizar reducciones
de la PA más allá de esta cifra, particularmente en pacientes con
alto riesgo cardiovascular. Aunque es posible que este fenómeno
no afecte a la enfermedad cerebrovascular, la recomendación
deberı́a entenderse como igual para todos los pacientes cardiovasculares, puesto que no es posible descartar en estos enfermos
una lesión cardiaca silente.
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