Coagulopatías Hemorrágicas Adquiridas

Coagulopatías Hemorrágicas Adquiridas
durante el Embarazo y el Puerperio
Dr. Eduardo Malvino
Buenos Aires, 2013
2
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Biblioteca de
OBSTETRICIA CRÍTICA

Tomo V
Coagulopatías Hemorrágicas Adquiridas
durante el Embarazo y el Puerperio
Eduardo Malvino
Médico especialista en Terapia Intensiva (SATI)
Buenos Aires. Argentina

www.obstetriciacritica.com.ar
3
4
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Prefacio
Las hemorragias obstétricas graves representan una de las tres principales causas de mortalidad
materna en Latinoamérica. En relación con la magnitud del sangrado, la coagulopatía surge en un
número considerable de enfermas, agravando la situación hasta poner en riesgo la sobrevida de la
madre y el feto.
Considerando que el sangrado obstétrico grave hace su aparición de manera imprevista, obliga al
médico obstetra a resolver el problema en la emergencia sin contar con la ayuda inmediata del
especialista.
Sin pretender reemplazar la invalorable colaboración del médico hematólogo, mediante este manuscrito
intentaré brindar los conocimientos necesarios para que el obstetra pueda realizar de manera práctica y
con los conocimientos suficientes, la identificación precisa de la causa y el correcto tratamiento del
trastorno hemostático.
Los primeros cuatro capítulos se refieren a la coagulación normal y a las alteraciones hemostáticas
durante el parto. En los siguientes, se tratan otras patologías propias del embarazo, o que se observan
con mayor frecuencia durante la gestación y el puerperio, capaces de originar graves hemorragias.
Espero que con la lectura de estas páginas, el colega adquiera los conocimientos suficientes para
iniciar el tratamiento específico de manera racional mientras aguarda el arribo del hematólogo.
El Autor
www.obstetriciacritica.com.ar
5
6
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CONTENIDO
CAPÍTULO 1. La Hemostasia Normal
Introducción
Función de las plaquetas
Mecanismo de la coagulación
Mecanismo intrínseco. Activación de la vía intrínseca
Mecanismo extrínseco. El factor tisular
Vía final común y formación de fibrina
Factores de síntesis hepática
Factores dependientes de la vitamina K
Inhibidores fisiológicos de la coagulación
Mecanismo fibrinolítico
Activadores de la fibrinolisis
Inhibidores fisiológicos del sistema fibrinolítico
Rol del endotelio
Sistema calicreina-bradiquinina
Inhibidores de las quininas
Modificaciones de la coagulación y la fibrinolisis en el embarazo normal
La coagulación en la interfase útero-placentaria
Cambios durante el puerperio
11
11
11
12
12
13
13
14
14
15
15
16
17
17
18
18
21
21
CAPÍTULO 2. Estudios en el Laboratorio Clínico
Introducción
Tiempo de sangría
Tiempo de coagulación y retracción del coágulo
Tiempo de coagulación con plasma recalcificado
Tiempo de protrombina
Tiempo parcial de tromboplastina
Tiempo parcial de tromboplastina activada
Tiempo de trombina
Concentración de fibrinógeno
Antitrombina III
Tiempo de euglobulinas
Productos de degradación del fibrinógeno / fibrina
Dímero D
Tromboelastografía y tromboelastometría
Introducción
Equipamiento
Registros
Intervenciones durante las mediciones
www.obstetriciacritica.com.ar
25
25
25
26
26
26
26
27
27
28
28
28
29
29
29
30
31
33
7
Tromboelastografía en el parto y el puerperio normal
El tromboelastograma en la hemorragia postparto
Orientación para el tratamiento de la coagulopatía hemorrágica según los
Resultados del TEG
33
35
35
CAPÍTULO 3. Coagulopatía Dilucional en las Transfusiones Masivas
Introducción
Fisiopatología de la coagulopatía dilucional
Trombocitopenia dilucional
Dilución de los factores de la coagulación
Prevención de la coagulopatía dilucional
Sangrado activo por coagulopatía dilucional
Condiciones inductoras o agravantes de la coagulopatía dilucional
Hipocalcemia
Hipotermia
Acidosis metabólica
Riesgo de enfermedad tromboembólica luego de padecer hemorragia post-parto
39
39
40
41
41
43
44
44
44
45
46
CAPÍTULO 4. Activación de la Coagulación en la CID
Introducción
CID en el shock hemorrágico de causa obstétrica
CID en el desprendimiento placentario
CID en presencia de feto muerto
Diagnóstico de CID
Criterios de gravedad en la CID
Tratamiento de la CID
Tratamiento de la causa que origina la CID
Soporte de las funciones vitales
Reposición de los factores y plaquetas consumidas
Inhibir la formación de trombina
Factor VII activado recombinante
49
49
51
52
52
53
53
54
54
54
54
55
CAPÍTULO 5. Coagulopatía en el Hígado Graso del Embarazo
Introducción
Insuficiencia hepática en el hígado graso agudo del embarazo
CID en el hígado graso agudo del embarazo
59
60
60
CAPÍTULO 6. Embolia de Líquido Amniótico
Introducción
Actividad procoagulante del líquido amniótico
Actividad fibrinolítica del líquido amniótico
8
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
65
66
68
Síndrome hemorrágico
Trombosis en las cavidades derechas y arterias pulmonares
Tratamiento de la coagulopatía
Tratamiento de la fase de trombosis
Tratamiento de la fase de consumo
Control de la hemorragia obstétrica
68
70
72
72
73
75
CAPÍTULO 7. Coagulación y Coagulopatía por Consumo en la
Preeclampsia
Introducción
Hemorragias intracraneales en la preeclampsia grave y eclampsia
Hematomas hepáticos
CID en la preeclampsia grave
79
82
83
83
CAPÍTULO 8. Inhibidores Adquiridos de la Coagulación
87
Introducción
CAPÍTULO 9. Fibrinolisis Primaria
Introducción
Diagnóstico diferencial con la CID
Tratamiento
Prevención del sangrado obstétrico con antifibrinolíticos
91
91
92
92
CAPÍTULO 10. Plaquetopenias en el Embarazo
Introducción
Consideraciones diagnósticas
Trombocitopenia por drogas
Trombocitopenia gestacional
Púrpura trombocitopénica idiopática
Plaquetopenia en las microangiopatías trombóticas del embarazo
Plaquetopenia en el síndrome HELLP
Plaquetopenia en la púrpura trombótica trombocitopénica
95
95
96
96
97
99
99
100
ж
www.obstetriciacritica.com.ar
9
10
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 1
La Hemostasia Normal
La correcta hemostasia requiere de una adecuada interacción de tres elementos: los vasos
sanguíneos, las plaquetas y los factores de la coagulación, representado estos últimos por un conjunto
de proteínas sanguíneas con actividad pro coagulante y sus inhibidores fisiológicos. Además, otro
sistema complementario denominado fibrinolítico, limitará la progresión del trombo al sitio de la lesión.
Los mecanismos involucrados constituyen la hemostasia primaria y secundaria. La primera comprende
la formación local del tapón hemostático. Ante una lesión vascular localizada, se produce la
vasoconstricción limitando la pérdida sanguínea, segundos mas tarde las plaquetas se adhieren al
tejido subendotelial expuesto, forman el tapón hemostático fibrino-plaquetario y liberan sustancias
vasoactivas, serotonina, tromboxano y otros agentes que estimulan la coagulación como el factor
plaquetario 3, que en interacción con el factor tisular y el calcio inducen la formación del coágulo. El
segundo mecanismo, está referido a la cascada de coagulación y el sistema fibrinolítico, motivo de
análisis en una publicación previa (Malvino 2008) que se detalla y amplia en la presente.
Diversas afecciones vinculadas con el embarazo, podrán activar la coagulación agotando su capacidad
hemostática, inhibiendo los factores constituyentes de su mecanismo, o impidiendo su síntesis. En las
tres situaciones, se desarrolla un estado de hipocoagulabilidad y la posibilidad que se presenten
hemorragias que ponen en riesgo de vida de la madre y el feto.
Función de las plaquetas
Formadas en la médula ósea a partir de los megacariocitos, tienen una activa participación en la
coagulación. Poseen numerosas glicoproteínas (GP) que intervienen en la adhesión molecular: GPIa,
GPIb y GPIIb/IIIa. En su interior contienen α-gránulos con fibrinógeno, factor Von Willebrand (FvW),
antagonistas de la heparina (factor plaquetario 4) y factor de crecimiento plaquetario. Además, poseen
gránulos densos con adenosina (ADP) y 5 hidroxitriptamina (serotonina).
Cuando existe daño endotelial las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial por medio de los
receptores GPIa. El fvW forma puentes entre constituyentes del subendotelio y los receptores GPIb.
Los receptores GPIIb/IIIa ligan las plaquetas entre sí utilizando el fibrinógeno (figura 1).
Figura 1. Adhesión de las plaquetas entre sí y al endotelio en el sitio de lesión.
para formar el tapón hemostático.
La liberación de 5 hidroxitriptamina contribuye a la vasoconstricción lo mismo que el tromboxano A2
sintetizado a partir del ácido araquidónico. A su vez el tromboxano A2 y el ADP promueven la acción y
agregación plaquetaria.
Mecanismo de la coagulación
www.obstetriciacritica.com.ar
11
Los denominados factores de la coagulación son proteínas que circulan en forma inactiva como
zimógenos. Estos zimógenos se activan en forma secuencial, a manera de una cascada, con la
finalidad de formar trombina (F-IIa), que actúa sobre el fibrinógeno (F-I) y lleva a la formación de fibrina
(F-Ia). Con posterioridad la fibrina adquiere disposición en malla o red por la acción del F-XIII.
La formación de trombina se logra a través de alguna de las dos vías, la extrínseca y la intrínseca. Esta
última denominación surge del hecho que todos los factores involucrados en esta vía se encuentran en
el espacio intravascular. Por el contrario, para la activación de la vía extrínseca se requiere de la
presencia del factor tisular (TF) o tromboplastina tisular, de síntesis endotelial (extraluminal).
Mecanismo intrínseco. Activación de la vía intrínseca
El F-XII es activado por superficies con cargas negativas como colágeno, endotoxinas, complejos
antígeno-anticuerpo; e in vitro por vidrio, kaolín y ácido elágico. Otros activadores fisiológicos del FXII
son poco conocidos, como la heparina de los mastocitos que podrían actuar como activadores de
superficie sobre el FXII.
El F-XIIa provoca la conversión de la precalicreina en calicreina y del F-XI en F-XIa. Luego se genera la
activación del quininógeno de alto peso molecular (HMWK high molecular weight kininogen) cuyas
acciones se describen mas abajo. La activación secuencial de factores culmina en la formación de FXa.
Cuando el F-IX es activado a través de la vía intrínseca o extrínseca, forma un complejo (tenase
complex) con el F-VIIIa, el calcio y los fosfolípidos que promueven la conversión del F-X a F-Xa (figura
2). En el plasma el F-VIII circula unido a un transportador: el FvW que lo protege e inhibe su función
hasta que es activado por la trombina. Como ya se mencionó, el FvW además actúa como un puente
entre las plaquetas y el colágeno subendotelial.
Mecanismo Intrínseco
Mecanismo Extrínseco
Precalicreina - HMWK
Factor tisular
XII
XI
VII
IX
VIII
X
V
II
I
Vía final común
Figura 2. Esquema didáctico simplificado de la coagulación sanguínea (según MacFarlane, 1964)
Mecanismo extrínseco. El Factor Tisular
12
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El endotelio y las estructuras subendoteliales son las principales fuentes de TF (Osterud 2001).
El TF es inicialmente inducido para su síntesis y luego expuesto en el subendotelio cuando el daño
celular ocurre. En el subendotelio se encuentran presentes fibroblastos, macrófagos y pericitos.
El pericito es una célula del tejido conjuntivo con propiedad contráctil, localizado en la MB, rodeando las células endoteliales
de los capilares. Su función es la vasoconstricción capilar .
Además, monocitos y células del músculo liso podrán sintetizar TF en presencia de ciertos estímulos
como citoquinas y otros mediadores inflamatorios.
El TF endotelial posee tres segmentos: extracelular, transmembrana y una cola citoplasmática. La
porción extracelular del TF funciona como receptor del FVII/FVIIa. El F-VII es luego completamente
activado por la trombina y otros factores activados tornando este proceso 100 veces más activo que la
reacción original (O’Riordan 2003). Cuando se une TF/FVIIa activa el FIX y FX y se desencadena el
proceso de coagulación. A través del F-IXa se extiende el mismo a la vía intrínseca y de este modo el
proceso se amplifica y generaliza (Norris 2003).
Via final común y formación de fibrina
El tenase complex convierte la protrombina en trombina, y de esta manera se liberan los fragmentos 1
+ 2, cuya presencia en el plasma indica la activación trombínica. Siendo su principal acción la
conversión del fibrinógeno en fibrina, la trombina es, además, capaz de activar las plaquetas, los F-V y
F-VIII, la proteína C y el TAFI (Norris 2003).
La conversión de fibrinógeno en fibrina, libera a la circulación dos porciones moleculares residuales
denominadas fibrinopéptidos A y B. La determinación del fibrinopéptido A es utilizado como marcador
de la conversión del fibrinógeno en fibrina. La fibrina formada es estabilizada mediante su
entrecruzamiento, bajo la acción del F-XIIIa.
Factor
F-I
F-II
F-III
F-IV
F-V
F-VII
F-VIII
F-IX
F-X
F-XI
F-XII
F-XIII
Precalicreina
HMWK
Nombre
Fibrinógeno
Protrombina
Calcio
Factor tisular
Proacelerina
Proconvertina
Antihemofílico
Christmas
Stuart-Prower
Antecedente tromboplastínico
Hageman
Estabilizador fibrina
Flechter
Fitzgerald
Función
Precursor de la fibrina
Complejo protrombinasa
cofactor
Inicio de la coagulación
Cofactor complejo protrombinasa
Inicio de la coagulación
Cofactor complejo X
Factor complejo X
Factor complejo protrombinasa
Amplificador
Factor de contacto
Entrecruza fibrina
Factor de contacto
Factor de contacto
T½ (hs)
90
65
15
5
12
24
40
45
50
200
35
150
Tabla 1. Factores de la coagulación. HMWK: quininógeno de alto peso molecular
Factores de síntesis hepática
Con excepción del TF, el FvW y parte del F-VIII, el resto de los zimógenos con actividad procoagulante
son síntetizados en el hígado, incluyendo las proteínas C y S. El tiempo de protrombina se vincula con
la capacidad de síntesis de los factores de la coagulación en el hígado y resulta prolongado en
www.obstetriciacritica.com.ar
13
presencia de insuficiencia hepática. En estas condiciones los factores V y VII son los primeros en
disminuir su concentración plasmática; y los primeros en recuperarse al mejorar la función hepática.
Factores dependientes de la vitamina K
Algunos de los factores de la coagulación sintetizados en el hígado sufren un proceso de
transformación para ejercer su actividad procoagulante. Estos cambios se producen en presencia de
vitamina K.
Los factores II, VII, IX y X, bajo la acción de residuos gama carboxílicos, producto del metabolismo de
la vitamina K, provocan cambios en la conformación de las moléculas que otorgan a los factores la
capacidad de ligarse a los fosfolípidos de las membranas.
En ausencia de vitamina K, el hígado normal sintetiza los factores con actividad procoagulante
disminuida, denominados PIVKAS – proteínas inducidas en ausencia de vitamina K.
Inhibidores fisiológicos de la coagulación
El inhibidor más importante es la antitrombina III (AT-III) que forma un complejo no solo con la trombina
sino con la mayoría de los factores de coagulación, en especial F-IXa, F-Xa, complejo TF-FVIIa,
excepto el F-VIIIa. Esta acción de la AT-III es acelerada por heparinoides endógenos y por heparinas
exógenas administras para tratamiento anticoagulante. De esta manera la AT-III tiene un doble sitio de
unión: con la trombina y con la heparina/heparinoides, esta última unión incrementa la actividad de la
AT-III 1000 veces (O’Riordan 2003). Valores de AT-III por debajo de 60-70% se asocian con resistencia
a la acción de los heparinoides aumentado el riesgo de trombosis (Norris 2003) y resistencia al
tratamiento con heparinas. De la unión trombina/AT-III surge el complejo trombina-antitrombina (TAT)
expresión de la producción activa de trombina.
La proteína C sintetizada por el hígado, es vitamina K dependiente, circula inactivada y se activa por
contacto con la trombina y con la trombomodulina, una proteína presente en la superficie de las células
endoteliales y soluble en el plasma. La trombina se une a la trombomodulina provocando cambios en la
conformación molecular de la primera que le permite ejercer la activación de la proteína C ligada a su
receptor (EPCR endothelial protein C receptor). Luego la proteína C activada (APC) se desprende de
su receptor y se une a su cofactor, la proteína S (SP). Este complejo APC-SP actúa como inhibidor de
los F-Va y F-VIIIa, como así también activan la fibrinolisis a través de la inhibición que ejerce sobre el
PAI-1. El 40% de la SP en el plasma se encuentra en forma libre o funcional, mientras que el resto no
tiene actividad biológica mientras circula unida al componente del complemento C4b (Almagro 2000,
O’Riordan 2003).
En aquellas pacientes portadoras de la mutación del F-V o F-V Leiden (defecto hereditario), la APC no logra la completa
inactivación del factor, generándose resistencia a la proteína C, defecto hereditario de riesgo más frecuente para el
desarrollo de trombosis venosas en miembros inferiores y venas cerebrales, en particular durante el puerperio (Malvino
2009). Otra forma de resistencia a la APC durante el embarazo ocurre en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (defecto
adquirido).
El mecanismo extrínseco tiene un potente antagonista: el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI
tissue factor pathway inhibitor) sintetizado por las células endoteliales. Su rápida acción inhibitoria la
ejerce sobre el TF, F-Xa y F-VIIa (O’Riordan 2003).
14
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El mayor antagonista de la vía intrínseca es el C1 inhibidor cuya función es neutralizar la acción del FXIIa (Norris 2003).
Es interesante mencionar que, la deficiencia funcional de la proteína plasmática C1 inhibidor es causa de angioedema
hereditario. En estos casos, la ausencia del antagonista del F-XII promueve su activación y consecuentemente de la
calicreina y bradiquinina, que causa edema de glotis de causa no alérgica. Asistimos a una paciente que requirió profilaxis
con concentrado de C1 inhibidor durante la operación cesárea (Malvino 2010, caso no publicado).
La antitripsina puede inhibir el F-XIa formando un complejo estable. La α2-macroglobulina es una
proteasa inhibidora de amplio espectro de acción, inactivando varios factores de la vía intrínseca
incluyendo la calicreina y la trombina, además de la plasmina (Norris 2003).
La estabilización del coágulo es lograda bajo la acción de F-XIII y el TAFI (Rojkjaer 2007).
Mecanismo fibrinolítico
Con la activación de la coagulación se pone en marcha el sistema fibrinolítico que limitará la extensión
del coágulo. El sistema está compuesto por el plasminógeno, convertido en plasmina bajo la acción de
varios activadores, que produce la fragmentación de la fibrina y en ocasiones del fibrinógeno, formando
productos de degradación denominados PDF o pdf según provenga del fibrinógeno o la fibrina
respectivamente. El dímero D tiene su origen en la lisis de la fibrina entrecruzada.
Los productos de la degradación del fibrinógeno y fibrina (PDF/pdf) formados por acción de la plasmina,
interfieren en la polimerización de la fibrina al formar complejos con los monómeros (Djelmis 2001)
Activadores de la fibrinolisis
El activador tisular del plasminógeno (t-PA), es sintetizado por las células endoteliales y es el principal
activador fisiológico del sistema fibrinolítico (figura 3).
El F-XII no solo pone en marcha el mecanismo intrínseco de la coagulación sino que además tiene
otras funciones. Una de ellas es transformar el plasminógeno en plasmina a través de la calicreina. Sin
embargo desempeña un rol secundario en la activación de la fibrinolisis.
FXII
FXIIa
tPA
Uroquinasa
Pre-calicreina
Calicreina
Plasminógeno
Plasmina
FIBRINOGENO
FIBRINA
Figura 3. Mecanismo fibrinolítico y sus activadores
www.obstetriciacritica.com.ar
15
El activador del plasminógeno de cadena única tipo uroquinasa (su-PA) ejerce similar acción a nivel
tisular. El su-PA se une a los receptores celulares de los tejidos y participa en los procesos proteolíticos
de degradación de la matriz extracelular (reparación hística, implantación del embrión). Es
transformado en activador del plasminógeno de dos cadenas tipo uroquinasa (tcu-PA) por efecto de la
plasmina y el F-XIIa (Norris 2003).
Inhibidores fisiológicos del sistema fibrinolítico
El sistema fibrinolítico posee sus inhibidores fisiológicos. La α-antiplasmina es el principal inhibidor de
la acción de la plasmina, de manera que cuando los niveles de plasmina superan los de la αantiplasmina, la fibrinolisis se pone en marcha. La unión plasmina-antiplasmina (PAP) forma un
complejo equi molar irreversible, su presencia en el plasma expresa la producción de plasmina.
También son antagonistas el inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1 plasminogen
activator inhibidor) almacenado en las plaquetas, de síntesis endotelial, hepática y tejido adiposo (Choi
2006) y el PAI-2, este último de exclusivo origen placentario. De menor importancia cuantitativa, se
mencionó el PAI-3. Realizan su función a través de la neutralización del t-PA, luego que su liberación
fue estimulada por varias sustancias como la trombina y las endotoxinas. La cantidad de PAI-1
circulante excede la del t-PA impidiendo la lisis precoz del coágulo. El PAI-1 exhibe un ritmo circadiano
con mayores niveles plasmáticos en la mañana y acompaña el pico de actividad fibrinolítica (Choi 2006)
Inhibidores de la Coagulación
Antitrombina III
Cofactor II de Heparina
C1 Inhibidor
Inhibidor de la Via Factor Tisular
Proteína C Activada
Proteína S
Inhibidores de la Fibrinólisis
Alfa 2 Antiplasmina
Alfa 2 Macroglubulina
PAI-1
PAI-2
Glicoproteína Rica en Histidina
TAFI
Actúa sobre
Fxa, FIIa, FIXa, FXIa, FXIIa, FVIIa
FIIa
FXIIa, FXIa, precalicreina
TF, FXa, FVIIa
Fva, FVIIIa
FVa, FVIIIa
Actúa sobre
Plasmina
Plasmina
t-PA, tcuPA
t-PA, tcuPA
Plasminógeno
Fibrina, plasmina
Tabla 2. Inhibidores fisiológicos del sistema de coagulación y del sistema fibrinolítico. PAI: inhibidor del activador del
plasminógeno. t-PA: activador tisular del plasminógeno. tcuPA: activador tisular del plasminógeno tipo uroquinasa de
cadena única. TAFI: inhibidor de la fibrinolisis trombina activable
Otros inhibidores son la α2-macroglobulina antagonista de la plasmina, de efecto mas lento que la αantiplasmina actúa cuando la acción de esta última se agotó; y la glicoproteina rica en histidina (HRGP)
que neutraliza la acción del plasminógeno sobre la fibrina. De mas reciente descubrimiento es el
inhibidor de la fibrinolisis trombina activable (TAFI – thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), también
denominado carboxipeptidasa B, sintetizada en el hígado. En el momento que la trombina se une a la
trombomodulina, activa el TAFI, (O’Riordan 2003) que inhibirá la fibrinolisis a través de varios
mecanismos. En primer lugar provoca cambios en la fibrina reduciendo su capacidad para activar el
plasminógeno vía t-PA. En segundo lugar inhibe la acción de la plasmina en forma directa. Finalmente,
se entrecruza con la fibrina previniendo la lisis precoz del coágulo (Norris 2003, Rojkjaer 2007).
16
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El mecanismo de acción fisiológico de la fibrinolisis puede explicarse de la siguiente manera. El a-TP
tiene poca afinidad por el plasminógeno mientras ambos permanecen libres en la circulación, pero la
plasmina se torna activa sobre la superficie de la fibrina. La plasmina libre formada es rápidamente
inactivada por la α2-antiplasmina, mientras que activada sobre la fibrina inicia su acción proteolítica
(figura 4).
Si la plasmina es generada en exceso (hiperfibrinolisis secundaria o fibrinolisis primaria), no solo ejerce
su efecto sobre la fibrina en la superficie del coágulo, sino que excede los niveles de α2-antiplasmina y
extiende su acción sobre el fibrinógeno, F-VIII y F-V. Esta reacción resultará en un efecto deletéreo
sobre la hemostasia, producto de una fibrinolisis exagerada.
Figura 4. Mecanismo de la fibrinolisis. El activador del plasminógeno actúa únicamente sobre el plasminógeno unido a la
fibrina para formar plasmina. El exceso de plasmina es neutralizado en la circulación por su inhibidor α2-antiplasmina. De
esta manera la fibrinolisis secundaria queda limitada a una acción local. Carmeliet P. Semin Thromb Haemost 1996;22:525.
Rol del endotelio
Múltiples acciones vinculan al endotelio con el mecanismo de coagulación. Entre las acciones
anticoagulantes se mencionan: secreción de heparinoides, expresión de la trombomodulina, receptor
de la proteína C y síntesis de t-PA.
Las acciones pro-coagulantes del endotelio se relacionan con la producción de PAI-1, síntesis de FvW
y TF.
Sistema calicreina- bradiquinina
Este sistema ejerce funciones sobre los procesos inflamatorios, del dolor, control de la tensión arterial y
la coagulación.
En 1909 Abelous & Bardier observaron el efecto hipotensor de la orina al ser inyectada en la sangre. En 1930 Frey & Werle
descubrieron la presencia del quininógeno de alto peso molecular en la orina, del que deriva la bradiquinina, como
responsable de una acción vasodilatadora con incremento de la permeabilidad vascular (acción símil histamina). En 1948, la
bradiquinina fue aislada por Rocha e Silva, Teixeira & Rosenfeld, fisiólogos y farmacólogos brasileños, mientras estudiaban
los efectos tóxicos de venenos de víboras.
La precalicreina y el HMWK circulan juntos en el plasma formando un complejo inactivo.
www.obstetriciacritica.com.ar
17
La calicreina se encuentra en el plasma en forma inactiva, conocida como pre-calicreina (factor
Fletcher). Esta forma inactiva, sintetizada en el hígado, es transformada en calicreina por efecto del FXIIa que a su vez libera la bradiquinina del HMWK. Cuatro acciones se relacionan con la calicreina.
1. la calicreina es capaz de transformar el F-XII en su forma activa (F-XIIa), por mecanismo de
retroalimentación, aumentando 2000 veces la velocidad de la reacción.
2. la calicreina es en parte responsable de la conversión del plasminógeno en plasmina, al activar la
uroquinasa.
3. las quininas, como la bradiquinina, la calidina y la metil-lisil-bradiquinina, son polipéptidos con
actividad farmacológica liberados en tejidos y sangre por acción de la calicreina sobre los
quininógenos.
4. Tanto la calicreina como la plasmina activan el sistema del complemento.
Los quininógenos comprenden el HMWK y el quininógeno de bajo peso molecular (LMWK). El primero
es sintetizado en el hígado, mientras que el LMWK es producido por varios tejidos, actúa a nivel local y
tiene propiedades fisiológicas diferentes.
La calidina es liberada del LMWK en tejidos, por la calicreina tisular.
La bradiquinina (nonapéptido) actúa sobre receptores específicos β2 (vasodilatación e hipotensión,
contracción de la vasculatura lisa y aumento de la permeabilidad) y en menor medida sobre los β1
(dolor) expresados en situación de injuria tisular. La bradiquinina es un poderoso estimulo para la
liberación de t-PA.
El F-XIIa y el HMWK convierten el F-XI en su forma activa (F-XIa) y se pone en marcha el mecanismo
intrínseco de la coagulación.
Inhibidores de las quininas
Las quininasas se encuentran presentes en el plasma, células endoteliales y tejidos para regular la
acción fisiológica de las quininas. Estas son denominadas quininasa I y quininasa II, esta última mas
conocida como enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Otras quininasas incluyen
carboxipeptidasas, la N circulante en plasma y la M unida a membranas, capaces de inactivar tanto la
bradiquinina como la calidina.
Los fármacos que inhiben la ECA (IECA) provocan efector hipotensor, no solo por disminuir el nivel de angiotensina
(vasoconstrictor), sino además por incrementar los niveles de la bradiquinina al disminuir su degradación. Este efecto es
causante de tos seca o angioedema en algunos pacientes tratados con IECA.
Modificaciones de la coagulación y la fibrinolisis en el embarazo normal
La actividad pro coagulante aumenta al doble al final del embarazo (Prisco 2005). Estas modificaciones
se producirían como consecuencia de los cambios hormonales, y responden a la necesidad de ofrecer
una rápida y efectiva hemostasia en el momento del desprendimiento placentario para evitar la
hemorragia exanguinante (Uchikova 2005). Otros investigadores consideran que los cambios
hormonales no justifican plenamente las modificaciones referidas (O’Riordan 2003).
18
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El cambio mas frecuente de observar es la disminución del recuento plaquetario, que llega a valores de
plaquetopenia (< 150.000/mm3) en alrededor del 10% de las gestantes al final del embarazo (Prisco
2005). En parte esta caída del recuento responde a la hemodilución existente, y probablemente al
aumento del consumo fisiológico en el último periodo de la gestación (Almagro 2000). Al final del
embarazo se demostró la activación plaquetaria a través del aumento de la concentración de βtromboglobulina y A2-tromboxano.
Si bien las concentraciones solubles del TF permanecen constantes durante el embarazo, la actividad y
la expresión del mismo en los monocitos es baja comparada con las mujeres no gestantes (Holmes
2005).
Media
Rango
10-15ª sem
330
210 - 450
23-25ª sem
350
230 – 470
32-34ª sem
410
290 - 530
38-40ª sem
450
350 - 550
1 dia puerp
460
320 - 600
8 dia puerp
260
180 - 340
Tabla 3. Valores de fibrinógeno en plasma (mg/dl, media ± 2 DE) durante el embarazo y el puerperio
Los principales cambios observados son, el aumento de la concentración plasmática de los factores I
(tabla 3, figura 5), F-VIII (figura 6) y factor Von Willebrand. También se incrementa F-VII, F-X y F-XII. El
F-VII aumenta hasta 10 veces con respecto a las no gestantes (Matsouka 2005), mientras el F-II y F-IX
poco se modifican (O’Riordan 2003, Holmes 2005). La concentración de F-XIII y la del F-XI caen. La
actividad del F-V se incrementa gradualmente, no así su concentración. Obsérvese que de los factores
K dependientes solo los F-VII y F-X aumentan en forma significativa, mientras los F-IX y F-II
incrementan poco sus niveles plasmáticos (Walker 1994).
Figura 5. Valores de fibrinógeno en plasma (mg/dl, media ± 2 DE) durante el embarazo y el puerperio (Condie 1976)
La pre-calicreina aumenta a valores del doble con respecto a la mujer no gestante, pero caen con el
inicio del trabajo de parto mientras aumenta la concentración de calicreina (O’Riordan 2003).
Poca modificación se aprecia en la AT-III (Uchikova 2005, O’Riordan 2003, Holmes 2005). Se observó
un déficit de proteína S total y libre y resistencia adquirida a la proteína C activada en la mitad de las
embarazadas sanas (Matsouka 2005, O’Riordan 2003, Holmes 2005). La caída de la concentración de
la proteína S ya es evidente entre la 6ª a 11ª semana de gestación (Matsouka 2005). Los niveles de
trombomodulina aumentan (Holmes 2005).
Existe aumento de los marcadores biológicos de actividad protrombínica: fragmentos 1 + 2, y del
complejo trombina antitrombina (TAT) a partir de la 28ª semana hasta el final de la gestación
(O’Riordan 2003).
www.obstetriciacritica.com.ar
19
La disminución de los niveles del F-XI y de la expresión del FT en los monocitos, representaría un
mecanismo de contra balance parcial a la actividad pro coagulante desarrollada en el curso del
embarazo (Holmes 2005).
Figura 6. Valores de factor VIII antígeno/actividad durante el embarazo y en controles (Howie 1979)
Con el inicio de la activación de la trombina, se genera un mecanismo de amplificación mediante el que se retroalimenta la
activación del F-VIII. Esta activación del F-VIII implica consumo de su actividad, pero conserva su potencial antigénico. Por
lo tanto el incremento de la relación F-VIII antígeno/actividad indica incremento de la actividad protrombínica (Howie 1979).
La activad fibrinolítica también sufre cambios: aumento de los niveles de plasminógeno (Holmes 2005)
(figura 7), disminución de la actividad de t-PA (Uchikova 2005, Holmes 2005) aunque otros refirieron
leve incremento (O’Riordan 2003), un marcado aumento del PAI-1 que llega a alcanzar al final del
embarazo 3,5 veces el valor usual (Almagro 2000) y aparición de altos niveles de PAI-2, este último de
origen placentario. Los valores de PAI-2 durante el embarazo aumentan con el incremento del peso
fetal y la masa placentaria (Prisco 2005). El nivel de TAFI permanece sin variantes (Matsouka 2005) o
exhibe un leve aumento (Chabloz 2001).
Figura 7. Valores de plasminógeno, antiplasmina, y PDF en plasma (media ± 2 DE) en el embarazo (o) y en controles ().
n=12 (Howie 1979)
Es habitual observar aumento del dímero D. Sus valores se incrementan por sobre los de referencia, en
el curso del último trimestre alcanzando su máximo valor en el puerperio inmediato. Indica la existencia
de aumento de la actividad fibrinolítica local, sin embargo durante el embarazo el balance global se
20
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
inclina de manera neta a favor de la actividad procoagulante. Esta actividad resulta máxima en el
momento del alumbramiento.
El tiempo de protrombina se acorta significativamente, pero dentro de los valores normales. El tiempo
de trombina se prolonga, dentro del rango de referencia normal, y este cambio resultaría de la
presencia de productos de degradación de fibrinógeno (figura 7) y fibrina circulantes, que provocan
modificaciones en la constitución molecular del fibrinógeno (disfibrinogenemia). No se observaron
cambios en el aPTT (Uchikova 2005), aunque se refirió acortamiento dentro del rango normal (Walter
1994).
En embarazadas de más de 40 años se constató acortamiento del aPTT e incremento del fibrinógeno y
F-VIII, que favorecen la presencia de trombosis venosas en gestantes añosas (Buseri 2008).
La activación de la coagulación y la fibrinolisis reactiva es mas intensa en los embarazos gemelares en
comparación con las gestaciones con feto único. En relación con esta afirmación, se demostró mayor
incremento del dímero D y de los productos de degradación del fibrinógeno y menor aumento del
fibrinógeno y de la actividad de la AT-III (Morikawa 2006).
Hacia el final del segundo trimestre, se observaron cambios en la coagulación y la fibrinolisis en
mujeres que cursaban con hidrops fetalis, retardo del crecimiento intrauterino o alteraciones
cromosómicas (Koh 1999).
La coagulación en la interfase útero-placentaria
Se refiere que un proceso de coagulación intravascular se desarrolla limitado al espacio intervelloso
placentario, donde el depósito de fibrina es depurado por una actividad fibrinolítica reactiva (Uchikova
2005, O’Riordan 2003). Se observaron altos niveles de complejo TAT, PDF, dímero D, y complejo PAP
en las venas uterinas en comparación con las medidas en la circulación general (O’Riordan 2003).
Los mecanismos involucrados en este proceso, son motivo de estudios y pendientes de
esclarecimiento.
Durante el proceso de invasión trofoblástica las arterias espiraladas reemplazan no solo la capa muscular para
transformarse en vasos de baja resistencia, sino también el subendotelio que es suplantado por células citotrofoblásticas.
Estas células poseen escasa capacidad para lisar fibrina, debido al incremento local de la concentración de PAI-1 y PAI-2. A
su vez las células del estroma endometrial perivascular protegen de una hemorragia local durante la invasión trofoblástica
aumentando la expresión del FT. La expresión del FT resulta estimulada por el estradiol y el factor de crecimiento endotelial.
En contraste con los efectos procoagulantes referidos, la anexina V, una proteína expresada en la superficie apical de las
vellosidades trofoblásticas ejerce efectos anticoagulantes previniendo la aparición de infartos placentarios (Matsouka 2005).
Cambios durante el puerperio
La persistencia del estado de hipercoagulabilidad se extiende durante las tres semanas siguientes al
parto / cesárea (Saha 2009). El recuento plaquetario y el dosaje de fibrinógeno persistieron elevados
hasta los días 25 y 15 respectivamente.
El nivel de plaquetas aumenta durante la primera semana del puerperio y luego se normaliza. Los
valores de AT-III se incrementan progresivamente durante las primeras 2 semanas (figura 8).
La proteína C aumenta en el puerperio inmediato, mientras la proteína S total incrementa sus niveles
rápidamente, no así la porción libre que tarda hasta 5 semanas en normalizar sus valores (Prisco
2005). Los valores de PAI-1 se normalizan luego de la 5ta semana de puerperio.
www.obstetriciacritica.com.ar
21
Tres horas después del alumbramiento el dímero D alcanza su máximo valor y al finalizar la primer
semana del puerperio se normaliza (Kjellberg 1999). El tiempo de euglobulinas, acortado durante el
embarazo, se normaliza dentro de los 30 minutos posteriores al alumbramiento (Howie 1979)
En general, entre tres y cuatro semanas después del nacimiento, todos los valores de la coagulación y
fibrinolisis regresan al rango que exhibían en el periodo prenatal (Saha 2009, Buseri 2008, Holmes
2005).
Figura 8. Valores de AT-III antes y después del parto (media ± 2 DE) (Howie 1979)
Conceptos destacados











El endotelio y las estructuras subendoteliales son las principales fuentes de TF
Cuando se une TF/FVIIa activa el FIX y FX y se desencadena el proceso de coagulación
Con excepción del TF, el FvW y parte del F-VIII, el resto de los zimógenos con actividad
procoagulante son síntetizados en el hígado
Los factores vitamina K dependientes son F-VII; F-IX; F-X y F-II
El inhibidor de la coagulación más importante es la AT-III que forma un complejo no solo con
la trombina sino con la mayor parte de los factores de coagulación
El t-PA es sintetizado por las células endoteliales y es el principal activador fisiológico del
sistema fibrinolítico
La plasmina generada en exceso extiende su acción sobre el fibrinógeno, F-VIII y F-V y
provocará un efecto deletéreo sobre la hemostasia (hiperfibrinolisis secundaria)
La actividad pro coagulante aumenta al doble al final del embarazo
Los principales cambios observados son, el aumento de la concentración plasmática del
fibrinógeno, F-VIII y factor Von Willebrand
Los valores de dímero D se incrementan por sobre los de referencia en el curso del último
trimestre, alcanzando su máximo valor en el puerperio inmediato
Tres a cuatro semanas después del nacimiento, la coagulación y fibrinolisis se normalizan
Referencias

Almagro Vazquez D. La hemostasia en el embarazo. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter
2000;16(2):90-98
22
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013























Buseri F, Jeremiah Z, Kalio F. Influence and gestation period on some coagulation parameters
among Nigerian antenatal women. Res J Med Science 2008;2(6):275-281
Chabloz P, Reber G, Bohelen F, Hohlfeld P, Moerloose P. TAFI antigen and D-dimer levels
during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematology 2001;115:150-152
Choi B, Vilahur G, Ibañez B, Zafar M, Rodriguez J, Badimon J. Measures of thrombosis and
fibrinolysis. Clin Lab Med 2006;26:655-678
Condie R, Ogston D. Sequential studies on components of the haemostatic mechanism in
pregnancy with particular reference to the development of preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol
1976;83:938
Djelmis J, Ivanisevic M, Kurjak A, Mayer D. Hemostatic problems before, during and after
delivery. J Perinat Med 2001;29:241-246
Holmes V, Wallace J. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? Bioch Soc Trans
2005;33:428-432
Howie P. Blood clotting and fibrinolysis in pregnancy. Postgrad Med J 1979;55:362-366
Imoru M, Emeribe A. Haemorrheologic profiles in apparently healthy pregnant women in
Calabar, Nigeria. African J Biothecnol 2008;7(24):4354-4358
Kjellberg U, Andersson N, Rosens S et al. APC resistance and other haemostatic variables
during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 1999;81:527-531
Koh S, Anandakumar C, Biswas A. Coagulation and fibrinolysis in viable mid-trimester
pregnancies of normal, intrauterine growth retardation, chromosomal anomalies and hydrops
fetalis and their eventual obstetric outcome. J Perinat Med 1999;27:458-464
MacFarlane R. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism and its function as a
biochemical amplifier. Nature 1964;202:98-99
Malvino E, McLoughlin D, López Gastón O. Trombofilias y trombosis venosa cerebral en el
puerperio. Cl Invest Gin Obstet 2009;36(5):186-189
Malvino E. Conceptos prácticos sobre el tratamiento de las coagulopatías asociadas con el
shock hemorrágico de origen obstétrico. Rev Soc Obst Ginecol Bs As 2008;87(978):147-153
Matsouka C. Haemostatic changes during pregnancy. Haema 2005;8(suppl 1):S68-S71
Morikawa M, Yamada T, Turuga N, Cho K, Yamada H et al. Coagulation fibrinolysis is more
enhanced in twin than in singleton pregnancies. J Perinat Med 2006;34:392-397
Norris L. Blood coagulation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17(3):369-383
O´Riordan M, Higgins J. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy. Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol 2003;17(3):385-396
Osterud B, Bjorklid E. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation. Sem
Thromb Hemost 2001;27:605-617
Prisco D, Ciuti G, Falciani M. Hemostatic changes in normal pregnancy. Haematologica
Reports 2005;1(10):1-5
Rojkjaer L, Rojkjaer R. Clot stabilization for the prevention of bleeding. Hematol Oncol Cl N Am
2007;21:25-32
Saha P, Stott D, Atalla R. Haemostatic changes in the puerperium 6 weeks postpartum.
Implication for maternal thromboembolism. Br J Obstet Gynaecol 2009;116:1602-1612
Uchikova E, Ledjev I. Changes in haemostasis during normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 2005;119:185-188
Walker I, Walker J, Colvin B, Letsky E, Rivers R, Stevens R. Investigation and management of
haemorrhagic disorders in pregnancy. J Clin Path 1994;47:100-108
www.obstetriciacritica.com.ar
23
24
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 2
Estudios en el Laboratorio Clínico
En presencia de una hemorragia obstétrica severa, el requerimiento urgente de los resultados de las
pruebas de laboratorio podrá sufrir retraso, si consideramos que 1. no todas las instituciones cuentan
con la tecnología adecuada para efectuar estudios completos durante las 24 horas, y 2. no existe una
relación temporal adecuada entre la condición hemostática de la enferma, que cambia en minutos, y el
momento en el que se dispone de los resultados (Gibbs 2001). Por estos motivos, en ocasiones se
efectúan indicaciones terapéuticas antes de disponer de los resultados con los inconvenientes que este
proceder implica.
Tiempo de sangría
Se mide luego de la punción en el lóbulo de la oreja (técnica de Duke), valor normal 1 a 3 minutos. La
sensibilidad del método fue mejorada mediante la técnica de Ivy, que mide el sangrado en el antebrazo
bajo una presión preestablecida con manguito, y con escarificación estandarizada. Valor normal hasta 9
minutos.
La duración de la prueba se relaciona en forma inversa con el recuento plaquetario, comenzando a
prolongarse con plaquetopenias menores de 100.000/µL. El tiempo de sangría también se extiende en
presencia de diversos factores que afectan la interacción entre las plaquetas y los vasos sanguíneos:
enfermedad de Von Willebrand, alteraciones de la función plaquetaria, efecto de drogas como la
aspirina, coagulación intravascular diseminada y uremia, entre otros. Con recuento plaquetario normal,
la prolongación del tiempo de sangría indica disfunción plaquetaria.
Tiempo de coagulación y retracción del coágulo
Determina el tiempo que tarda en coagular la sangre recién extraída. Evalúa la vía intrínseca de la
coagulación al poner la sangre en contacto con el vidrio. Al mismo tiempo estima en términos
generales: el fibrinógeno, otros factores (excepto VII) y el número y calidad de las plaquetas. Sirve
además para controlar los tratamientos con heparina aunque con menor precisión que el tiempo parcial
de tromboplastina activada.
Valores normales: tiempo de coagulación 5 a 15 minutos. La retracción comienza después de 1 hora de
coagulada la sangre y se mide cuando alcanzó el 50 % de la retracción total.
Tiempo de coagulación prolongado: deficiencia de factores de la coagulación. Presencia de
anticoagulantes. Retracción lenta o incompleta del coágulo: trombocitopenia, tromboastenia.
La prueba tiene algunas limitaciones como el periodo prolongado de observación para determinar en
primer lugar el tiempo que tarda en coagular la sangre extraída y luego el tiempo que tarda el coágulo
en retraerse para liberar el suero. Además se deberá contar con un cronómetro y un baño a 37ºC. Por
lo tanto los resultados no son confiables con el tubo sujeto en la mano o en el bolsillo como en
ocasiones se practica, menos aún si tenemos en cuenta las temperaturas acondicionadas en
quirófanos.
www.obstetriciacritica.com.ar
25
Confiabilidad de los resultados: buena, pero escasa sensibilidad, pues requiere de una severa caída de
los niveles de algunos factores para prolongar el tiempo de coagulación.
Tiempo de coagulación con plasma recalcificado (TCT)
Determina el tiempo que tarda en coagular el plasma descalcificado luego de agregarle un exceso de
Ca++. Su valor normal oscila entre 100 y 240 segundos. Los fundamentos e interpretación de los
resultados son similares al anterior.
Tiempo de Protrombina (TP o Tiempo de Quick)
Representa la medida del funcionamiento de la vía extrínseca y la vía final común. La adición de
tromboplastina tisular y Cl2Ca al plasma citratado desencadena la activación de la vía extrínseca.
El valor normal del tiempo hasta aparecer la red de fibrina es 11-13 segundos. Existiendo diferencias
entre diferentes tromboplastinas, la reacción fue estandarizada contra una referencia internacional. De
este modo el RIN (INR international normalized ratio) expresa la relación entre el valor medido y el
control. Como ejemplo mencionamos que en pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales el
valor usual es entre 2 y 4.
La prolongación del TP podrá deberse a deficiencia de F-I, F-II, F-V, F-VII y/o F-X, siendo necesario
que los valores de uno o varios de estos factores esté por debajo de 0,4 U/mL. El tiempo no se
prolonga por déficit de fibrinógeno hasta que su valor no descienda a menos de 100 mg/dL.
Su utilidad reside en 1. control del tratamiento con anticoagulantes orales, 2. evaluación de la función
hepática, y 3. deficiencia de los factores que componen la vía extrínseca y común.
Tiempo parcial de tromboplastina (PTT)
Determina el tiempo que tarda en coagular el plasma previamente recalcificado luego de agregar un
sustituto de fosfolípidos plaquetarios. Este estudio fue sustituido por otras pruebas que activan el
método mediante el agregado de kaolín o ácido elágico. El valor normal es 60-90 segundos.
Tiempo parcial de tromboplastina activada (kPTT o aPTT)
Se realiza igual que el PTT pero se adicionan sustancias como el caolín (kPTT) o ácido elágico (aPTT)
fosfolípidos que reemplazan al FP3 y calcio; el conjunto activa a los factores XII y XI. Mide la vía
intrínseca y la vía final común. Valor normal 25-40 segundos, y varia según la técnica utilizada en cada
laboratorio.
Su valor se prolonga ante el déficit de F-I, F-II, F-V, F-VIII, F-IX, F-X, F-XI y F-XII. En condiciones
normales la concentración de estos factores es 1 U/mL, resultando el aPTT alterado cuando este valor
cae por debajo de 0,3 o 0,4 U/mL. Luego, una deficiencia de estos factores del orden de 40% de los
valores normales, no serán detectadas por el aPTT y sin embargo podrán causar trastornos
hemorrágicos. Es menos sensible al déficit de protrombina y fibrinógeno (vía final común).
También podrá alterarse en presencia de inhibidores de los factores mencionados, en particular el FVIII, el anticoagulante lúpico, o productos de degradación del fibrinógeno, además de la presencia de
heparina. La mezcla del suero en estudio con suero normal en partes iguales, corrige el defecto por
26
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
deficiencia del factor, pero no en presencia de un inhibidor. Este paso es obligatorio de cumplir cuando
la causa que prolongó el aPTT no resulta obvia.
Tiempo de Trombina (TT)
Se efectúa mediante la adición de trombina bovina al plasma citratado, con o sin el agregado de calcio.
El valor normal es 14 a 16 segundos.
Se incrementa si la concentración de fibrinógeno es muy baja, menos de 80-100 mg/dL, si existe
disfibrinogenemia (fibrinógeno anormal), contaminación con heparina, o interferencia en la
polimerización de la fibrina. Esta última alteración ocurre en casos de uremia, presencia de
paraproteinas y de productos de degradación del fibrinógeno (PDF) de especial importancia en casos
de coagulación intravascular diseminada. La contaminación con heparina podrá descartarse mediante
el uso de la prueba con veneno de serpiente (Reptilase), en este caso se formará el coágulo.
Mecanismo Intrínseco
XII
Mecanismo Extrínseco
Factor
tisular
XI
VII
IX
aPTT
VIII
TP
X
V
II
I
TT
Vía final común
Figura 1. Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT), tiempo de protrombina (TP), y tiempo de trombina
(TT) y su relación con los factores evaluados por estos estudios.
Concentración de fibrinógeno
Como se mencionó en el capítulo anterior, la concentración de fibrinógeno aumenta a medida que
transcurre el embarazo. En embarazos gemelares, este incremento es menor que el esperado, y puede
explicarse por dos motivos. El primer factor es la hemodilución mayor que exhiben estas pacientes con
respecto a aquellas que presentan gestaciones con feto único; y en segundo lugar existiría un
incremento del consumo a juzgar por los valores mas elevados de PDF y dímero-D en las mujeres con
embarazo gemelar (Morikawa 2006).
En presencia de un trastorno hemorragíparo en una paciente ingresada en la unidad de cuidados
intensivos, la primera aproximación diagnóstica a través del laboratorio podrá obtenerse solicitando:







Tiempo sangría
Recuento plaquetario
Tiempo protrombina
aPTT
Tiempo trombina
Fibrinógeno
Productos degradación del fibrinógeno
www.obstetriciacritica.com.ar
27
Además de valorar la cantidad y calidad plaquetaria a través de los dos primeros estudios, de acuerdo
con los resultados obtenidos con las restantes pruebas, consideraremos la existencia de alguna de las
siguientes patologías (tabla 1)
T° Protrombina
Prolongado
Normal
aPTT
Normal
Prolongado
T° trombina
Normal
Normal
Fibrinógeno
Normal
Normal
Prolongado
Prolongado
Normal
Normal
Prolongado
Prolongado
Prolongado
Normal o bajo
Posible patología
Deficiencia F-VII
Deficiencia F-VIII; F-IX; F-XI; F-XII;
factor de contacto
Deficiencia F-II; F-V; F-X.
Hepatopatía grave
Fibrinógeno bajo; Disfibrinogenemia
Hepatopatía; Transfusión masiva;
CID
Tabla 1. Posibles patologías de acuerdo con los resultados obtenidos con los estudios básicos de coagulación.
Modificado de Kitchen S. Laboratory test of hemostasis.
Antitrombina III (AT-III)
Con el incremento de la actividad de la trombina la concentración de la AT-III se reduce.
Desciende en la preeclampsia grave, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia hepática,
síndrome nefrótico, y en el último trimestre de la gestación (no menos de 75%).
También la actividad de AT-III es menor en gestaciones múltiples comparado con aquellas con feto
único, probablemente vinculado con mayor generación de trombina (Morikawa 2006).
Valor normal: 80-120%
Tiempo de Euglobulinas
El tiempo de euglobulinas es una prueba para detectar la presencia de actividad fibrinolítica acelerada.
Las euglobulinas es la parte del plasma que no tiene inhibidores de la fibrinolisis, formada
principalmente por plasminógeno, fibrinógeno y los activadores del plasminógeno. Para su
determinación se separa la fracción de euglobulinas del plasma citratado mediante acidificación. Luego
se incuba a 37oC con el agregado de trombina para formar el coágulo y se mide el tiempo transcurrido
hasta la lisis del mismo. Valor normal: 60-300 minutos.
El tiempo de euglobulinas podrá acortarse en individuos normales en situaciones de estrés o luego de
la administración de DDAVP. Sin embargo su principal utilidad es detectar estados de hiperfibrinolisis o
fibrinolisis primaria en los que se acorta por deficiencia de inhibidores de la fibrinolisis (PAI-1 o
antiplasmina) o por la aparición de sustancias pro fibrinolíticas símil t-PA. Excepcionalmente la prueba
podrá acortarse en casos de CID o fibrinolisis secundaria.
En situaciones de urgencia, como ocurre en gestantes con hemorragias en el periodo periparto con CID
aguda, no resulta de utilidad práctica dado el tiempo que demanda la realización de la prueba.
Productos de Degradación del Fibrinógeno / Fibrina (PDF)
Su determinación ofrece información de la actividad fibrinolítica sobre el fibrinógeno y la fibrina.
Teniendo en cuenta que la fibrinolisis necesariamente surgirá luego de la actividad trombótica, la
28
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
presencia de PDF implica la activación de ambos procesos. De utilidad para efectuar el diagnóstico de
coagulación intravascular diseminada. Además sus valores podrán incrementarse con menor intensidad
y duración en presencia de infarto agudo de miocardio, tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa
en miembros inferiores. Valor normal: menor de 5 µg/mL.
Dímero-D (DD)
Es un producto de degradación de la fibrina se encuentra elevado en casos de trombosis venosa
profunda y coagulación intravascular diseminada, entre otros. Los niveles en plasma del DD proveen
información sobre la síntesis de fibrina y la intensidad de degradación de la fibrina entrecruzada. Se
realiza su determinación mediante ELISA considerándose positivos valores por encima de 0,5 µg/mL.
Posee elevada sensibilidad pero baja especificidad. Durante el embarazo normal los valores se
incrementan, en 16% de las gestantes durante el primer trimestre; en 67% durante el segundo, y en
99% en el transcurso del tercer trimestre (Kovac 2010). En embarazos gemelares los valores de DD
son mayores que los observados en gestaciones con feto único (Morikawa 2006).
Con la intención de facilitar el diagnóstico de TVP en el embarazo y el puerperio, se establecieron
valores de corte para la concentración de dímero D, por encima de los que el diagnóstico positivo es
mas probable (Kovac 2010, Nishii 2009).
Conceptos básicos de tromboelastografía y tromboelastometría
Introducción
En situaciones de urgencia, como aquellas que surgen en presencia de una hemorragia inesperada en
enfermas obstétricas, con motivo del parto o en el área quirúrgica durante la operación cesárea, se
impone la necesidad de establecer el análisis inmediato del estado de la coagulación. Este accionar no
queda limitado al objetivo enunciado, además del diagnóstico se requerirá de sucesivas mediciones
para re-evaluar la respuesta al tratamiento, tantas veces como fuera necesario hasta obtener valores
hemostáticos efectivos. Los estudios de la coagulación realizados en el laboratorio clínico afrontan un
conjunto de dificultades para responder a estas demandas asistenciales, tabla 2.



Exceptuando el tiempo de coagulación, los estudios se efectúan con plasma en lugar de
sangre entera, omitiendo la función plaquetaria.
Los estudios de coagulación se realizan a una temperatura estándar de 37ºC, ignorando el
efecto que la hipotermia ejerce sobre la hemostasia.
Existe una demora en la disponibilidad de los resultados debido al tiempo que insumen la
totalidad de los diferentes estudios que conforman un coagulograma básico, habitualmente
entre 30 y 50 minutos.
Tabla 2. Inconvenientes vinculados con los estudios convencionales de la coagulación
Con el objetivo de solucionar estos inconvenientes, la tromboelastografía o TEG® fue desarrollada hace
más de 60 años por Hellmut Hartert para estudiar la coagulación en la sangre entera, en un breve
periodo de tiempo, a través de sus características viscoso-elásticas.
Mientras que las pruebas convencionales de la coagulación tienen por único objetivo la formación de
fibrina entrecruzada, la tromboelastografía analiza todo el proceso desde el inicio de la coagulación
hasta la lisis del coágulo, incluyendo la firmeza y la estabilidad del mismo.
www.obstetriciacritica.com.ar
29
La TEG rotacional o ROTEM® es una técnica diferente de la TEG convencional, ambas con iguales
fundamentos y objetivos, que ofrecen las siguientes ventajas con respecto a los estudios
convencionales efectuados en el laboratorio clínico, tabla 3.
•
•
•
•
•
El estudio evalúa la sangre total
Análisis interactivo de la sangre con las plaquetas
Se efectúa ajustando el equipo a la temperatura corporal real
Ofrece resultados con mayor rapidez
La disponibilidad del equipo junto al paciente evita demoras
Tabla 3. Ventajas asistenciales de la TEG o la ROTEM
No obstante, a pesar de las ventajas mencionadas debemos reconocer dos limitaciones inherentes al
método que diferencian este ensayo realizado in vitro, respecto a lo que ocurre en el organismo. La
primera se refiere a que omite la función del endotelio y la segunda por no contemplar las propiedades
reológicas de la sangre durante el flujo intravascular.
Equipamiento
1. TEG®
La sangre entera recién extraída, descartando la primera jeringa, es colocada en una cubeta cuya
capacidad es de 0,36 ml, a la que se ajusta la temperatura de la enferma. Esta cubeta de plástico
descartable efectúa un movimiento oscilatorio de 4º 45’ hacia ambos lados, cada fase de 10 segundos
duración, mientras un pistón se encuentra sumergido en la sangre, sostenido por un cable a tensión,
figura 2. A medida que la sangre se coagula se forman puentes de fibrina entre el cilindro y el pistón
que generan resistencia al movimiento del primero y transmiten una fuerza de torsión sobre el cable. El
movimiento rotacional del cable es convertido en una señal eléctrica que se visualiza en un trazado
característico. A medida que el tiempo transcurre las características elásticas del coágulo se modifican
debido a su retracción y a la fibrinolisis y son transmitidas al registro para su medición.
Figura 2. Esquema simplificado del tromboelastógrafo
30
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
2. ROTEM®
Las principales diferencias técnicas con respecto al TEG residen en: 1. el que rota es el cable mientras
la cubeta permanece fija, y 2. la señal se transmite por un sistema óptico.
Figura 3. ROTEM®
3. SONOCLOT ®
Es una variante de los anteriores, la cubeta descartable con la muestra de sangre contiene un activador
de la coagulación, mientras la cubeta oscila, la sangre sumergida en un transductor electromecánico,
transmite una señal registrable.
Figura 4. Principio del funcionamiento del SONOCLOT®
Registros
Las principales determinaciones que se obtienen se expresan por medio de un gráfico y a través de
diversas variables continuas que se detallan en la tabla 4. Así mismo, los valores considerados
normales con el equipo en uso, no son intercambiables con otros aparatos arriba mencionados.
Se demostró una relación significativa entre los valores de MA y el recuento plaquetario, en particular
cuando este último se encuentra por debajo de 150.000/mm3 (Sharma 1997). En cambio, no existe
relación entre las otras variables y el resto del coagulograma convencional, debido a que las pruebas
con este último analizan etapas aisladas de la coagulación, en cambio el TEG lo hace en su conjunto
atendiendo a las interacciones entre sus diversos componentes.
www.obstetriciacritica.com.ar
31
Determinación
R
tiempo de reacción
R+K
tiempo de coagulación
Descripción
Es el intervalo en minutos entre el inicio de la coagulación hasta que
el TEG tiene una amplitud de 2 mm, figura 4. Representa la
velocidad de generación de tromboplastina y se vincula con la
función del sistema intrínseco, especialmente la actividad de FXII,
FXI y FVIII, figura 5. El tiempo se prolonga por deficiencias de
diversos factores de la coagulación y por consumo o por la presencia
de anticoagulantes como la warfarina y las heparinas. Su
acortamiento indica hipercoagulabilidad de cualquier origen
Es el intervalo en minutos entre el inicio de la coagulación hasta que
la amplitud alcanza los 20 mm, figura 4. Mide la rapidez hasta la
formación de un coágulo con cierta consistencia. Expresa la función
del sistema intrínseco, las plaquetas y el fibrinógeno, figura 5. En
esta fase se logra el máximo incremento de la función plaquetaria y
la actividad del fibrinógeno. Se prolonga por la deficiencia de los
factores de la coagulación, por su consumo o la presencia de drogas
antiagregantes plaquetarias. Se acorta cuando existe incremento en
la función plaquetaria
Valor normal
4-8 minutos
1-4 minutos
Figura 4. Componentes del TEG. Gálvez 2012
Ángulo alfa
MA
Máxima amplitud
LY60
ILC
índice lisis del coágulo
A30/MA
G
IC
índice de coagulación
F
lisis del coágulo
Representa el ángulo formado por el brazo de R y la pendiente de K, figura
4 y representa la velocidad de formación de un coagulo sólido. Indica la
calidad del fibrinógeno y de las plaquetas, figura 5. Aumenta cuando existe
incremento de la agregación plaquetaria o hiperfibrinogemia y se reduce en
presencia de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios
Es la amplitud, medida en milímetros, más grande que tiene el coágulo,
figura 4 y depende de elasticidad del mismo. Aumenta cuando mejora la
calidad de las plaquetas, del fibrinógeno y del factor XIII. Depende
fundamentalmente de la interacción de la fibrina en un 20%, con las
plaquetas en un 80%, figura 5.
Significa la amplitud a los 60 min de la MA, medida en milímetros, y
cuantifica la fibrinolisis, ver A60 en figura 5
Es una medida en porcentaje que indica la proporción del coágulo que
sufrió fibrinolisis luego de transcurridos 30 minutos, figura 5. Su incremento
indica la presencia de hiperfibrinolisis primaria o secundaria
Parte de la máxima amplitud y es producto de la siguiente fórmula: 5.000
MA/(100 – MA), indica firmeza del coágulo, su valor se expresa en números
absolutos y es muy sensible a cambios de la máxima amplitud
Es un derivado de una ecuación lineal que considera todas las variables del
TEG expresado en un número positivo o negativo, por debajo de cero
indica hipocoagulabilidad y por encima hipercoagulabilidad
Mide en minutos el intervalo desde la MA hasta una amplitud 0 en el TEG y
representa la actividad fibrinolítica
32
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
47- 74
grados
55-73
milímetros
0-8%.
–2 a +2
Figura 5. Correlación entre el TEG y el mecanismo simplificado de la coagulación
Intervenciones durante las mediciones
En 1996, Calatzis desarrolló diferentes pruebas específicas, mediante el agregado de activadores o
inhibidores parciales de la coagulación. Algunas de estas pruebas se mencionan a continuación.
El celite es un material formado por los restos de los esqueletos de diminutas plantas acuáticas
denominadas “diatomeas” que se utiliza diluido en solución fisiológica al 1% (Sharma 1997). El celite
provee una superficie de contacto para activar al FXII y las plaquetas acelerando el proceso de
coagulación. También podrá utilizarse caolín o factor tisular con la misma finalidad. En ausencia de
activadores de las plaquetas, la respuesta es mínima, por este motivo se usa el ADP o el ácido
araquidónico como activadores. El factor F, una mezcla de Reptilase® y FXIIIa, promueve la formación
de fibrina entrecruzada cuando la acción de la trombina se encuentra inhibida por el uso de cubetas
heparinizadas.
Las siguientes pruebas fueron creadas para ser utilizadas con el ROTEM:
El INTEM es una prueba basal de la coagulación que utiliza como activador de contacto el ácido
elágico. Detecta fallos en la vía intrínseca
El EXTEM utiliza factor tisular recombinante, y se utiliza para detectar defectos en la vía extrínseca.
El HEPTEM utiliza heparinasa para poner de manifiesto la presencia de heparina, su efecto residual o
anular su acción en enfermas anticoaguladas.
El FIBTEM fue creado para evaluar el fibrinógeno mediante el agregado de un inhibidor de la actividad
plaquetaria, la citocalasina D.
El APTEM recurre al uso de aprotinina para estudiar su efecto sobre la fibrinolisis.
Tromboelastografía en el parto y el puerperio normal
En 1997, Sharma estudió la coagulación en embarazos a término, incluyendo a gestantes con más de
36 semanas y otro grupo durante las primeras 24 horas del post-parto. En ambos grupos, se puso en
evidencia un estado de hipercoagulabilidad en comparación con las mediciones realizadas en mujeres
www.obstetriciacritica.com.ar
33
no gestantes. Con la aceleración del estudio mediante el uso de celite, los resultados fueron similares,
figura 6.
Figura 6. TEG normales. A. sangre de mujeres no gestantes, n 17; B. sangre de gestantes, n 134; y C. sangre
de gestantes activada con celite, n 38.
El tiempo de reacción R y el tiempo de coagulación R + K se encontraban acortados, mientras que la
máxima amplitud MA y el ángulo alfa aumentaron, tabla 5. Corresponde aclarar que el grupo de
gestantes y puérperas presentaban mayor peso corporal y menor hematocrito y recuento plaquetario
(Sharma 1997). El valor de LY60 fue similar en los tres grupos.
Variable
R (mm)
K (mm)
MA (mm)
α ángulo (o)
No-Gestante
24-43
9-17
46-63
24-42
Gestante
13-41
5-17
54-80
27-65
Tabla 5. Variables tromboelásticas en gestantes sanas y no gestantes (Sharma 1997).
Figura 7. Índice de coagulación, media ± DE, * y + p< 0,05.
Así mismo el índice de coagulación resultó positivo entre las gestantes y puérperas con diferencias
significativas respecto a las no gestantes, figura 7.
34
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Kjellberg (2000) estudió la coagulación en 47 mujeres durante el embarazo y el puerperio normal
utilizando el Sonoclot, obteniendo información sobre la velocidad para formar fibrina y fibrina
polimerizada, interacción entre la fibrina y las plaquetas, la función plaquetaria y la fibrinolisis.
El tromboelastograma en la hemorragia post-parto
Mediante el uso del equipo ROTEM con prueba de FIBTEM se estudió la relación entre algunos
parámetros del tromboelastograma con los niveles de fibrinógeno en puérperas. Con este objetivo se
reunió un grupo de 37 mujeres con hemorragia post-parto mayor de 1.000 ml con fibrinogenemia
promedio 3,4 g/L y un grupo control de 54 puérperas normales con fibrinogenemia 5,1 g/L. Existió una
buena correlación entre los valores de fibrinógeno en el primer grupo y los valores prolongados del
tiempo de coagulación R + K, y la disminución de la amplitud a los 5 y 15 minutos CA5 y CA15. Con
valores de fibrinógeno menores de 1,5 g/L, la sensibilidad del método fue 100% y la especificidad de
85% y 88% para cada una de estas últimas determinaciones respectivamente (Huissoud 2009).
Figura 8. Tromboelastografía de la coagulación intravascular diseminada.
Arriba: periodo trombogénico; en el medio: periodo de consumo; abajo: fibrinolisis secundaria
Pruebas in vitro utilizando muestras de sangre de parturientas sanas, mostraron que el FIBTEM
descendió de 20,3 mm en promedio a 9,1 y 3,3 milímetros cuando se efectuó una hemodilución al 60%
usando Ringer lactato o una mezcla 1:1 de este último con soluciones de almidón respectivamente
(Solomon 2012). Una mezcla de poligelina y almidón tiene menos impacto sobre el FIBTEM comparado
con está última sola. Como puede observarse, la ROTEM ofrece datos útiles para prevenir los efectos
de diferentes expansores de la volemia sobre el eventual desarrollo de una coagulopatía dilucional.
Orientación para el tratamiento de la coagulopatía hemorrágica según los resultados del TEG®
El algoritmo que se expone a continuación tiene por objetivo ofrecer un ejemplo de orientación sobre el
uso de la tromboelastometría en mujeres con hemorragia obstétrica grave post-parto. Con la finalidad
de facilitar su comprensión se simplificó, omitiendo las pruebas completas que ofrecen los kits
comerciales y que resultan necesarias para la correcta interpretación del estudio, en particular cuando
se refiere a la eventual transfusión de plaquetas y el aporte de fibrinógeno. La opinión autorizada del
médico hematólogo resultará necesaria antes de decidir el uso de antifibrinolíticos o de recurrir a la
heparina.
1. Evaluar el tiempo de reacción R
www.obstetriciacritica.com.ar
35
Tiempo R
VN: 4-8 minutos
Con heparinasa
R normalizado
50 mg de protamina para
revertir exceso heparina
R = 11-14 min
2 U plasma congelado
R > 14 min
2 U plasma congelado y
evaluar fibrinógeno
Si fibrinógeno < 1,5 g/dl:
10 U CrPr
Si fibrinógeno > 1,5 g/dl:
2 U plasma congelado
2. Medir la máxima amplitud MA y calcular G
MA valor normal 55 a 73 mm
MA < 40 milímetros
G < 3,3
2 pool plaquetas
MA 40 a 47 milímetros
G 3,3 a 4,4
1 pool de plaquetas
3. Medir lisis del coágulo F ó LY30 y el índice de coagulación IC
Lisis del coágulo - VN minutos
IC – VN +3 a -3
LY 30% > 7,5 con IC < 1,0
Fibrinolisis primaria
LY 30% > 7,5 con IC > 3.0
Fibrinolisis secundaria
Ácido tranexánico
1 a 2 gramos
Evaluar heparina
Conceptos destacados
36
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013






El tiempo de protrombina representa la medida de la actividad de la vía extrínseca y la vía final
común
El tiempo parcial de tromboplastina activada mide la vía intrínseca y la vía final común
El tiempo de trombina se incrementa si la concentración de fibrinógeno es muy baja, menos
de 100 mg/dL, si existe disfibrinogenemia, presencia de heparina, o PDF circulantes
La determinación de PDF ofrece información de la actividad fibrinolítica sobre el fibrinógeno y
la fibrina
El coagulograma básico comprende: tiempo sangría, recuento plaquetario, tiempo
protrombina, aPTT, tiempo trombina, dosaje de fibrinógeno y la determinación de PDF.
La tromboelastografía estudia las características viscoso-elásticas de la sangre entera y
brinda resultados bed side sin las demoras propias del laboratorio clínico.
Referencias.










Gálvez K, Cortes C. Tromboelastografía: nuevos conceptos en la fisiología de la hemostasia y
su correlación con la coagulopatía asociada al trauma. Rev Colombiana Anest 2012;40(3):224230
Gibbs N. Intraoperative control of haemostasis. Transf. Apheresis Scien 2001,24:151
Huissoud C, Carrabin N, Audibert F, Levrat A et al. Bedside assessment of fibrinogen level in
postpartum haemorrhage by thromboelastometry. Br J Obstet Gynaecol 2009;116:1097-1102
Kovac M, Mikovic Z, Rakicevic L, Srzentic S, Mandil V, Djordjevic M et al. The use of D-dimer
with new cutoff be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2010;148(1):27-30
Morikawa M, Yamada T, Turuga N, Cho K, Yamada H et al. Coagulation fibrinolysis is more
enhanced in twin than in singleton pregnancies. J Perinat Med 2006;34:392-397
Nishii A, Noda N, Nemoto R, Ushiro K, Ohno T et al. Evaluation of D dimer during pregnancy. J
Obstet Gynaecol Res 2009;35(4):689-693
Sharma S, Philip J, Wiley J. Thromboelastography in Obstetrics. Anesth Analg 1997;85-94-8
Solomon C, Collis R, Collins W. Haemostatic monitoring during postpartum haemorrhage and
implications for management. Br J Anaesth 2012.
Thakur M, Ahmed A. A review of thromboelastography. Int J Perioperative Ultrasound Appl
Tech 2012;1(1):25-29
Wallach J. In “Interpretation of Diagnostic Tests”. Fifth edition. Chapter 12. pp 260. Hematologic
diseases. A Little, Brown & Co. 1992.
www.obstetriciacritica.com.ar
37
38
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 3
Coagulopatía Dilucional en las Transfusiones Masivas
Se consideran transfusiones masivas a aquellas cuyo volumen de reposición supera el equivalente a
la mitad de la volemia administrado en el transcurso de tres horas o bien, a una volemia completa en el
lapso de 24 horas. Con la reposición de la volemia durante la hemorragia, los factores de coagulación
disminuyen por efecto dilucional, hasta alcanzar un nivel crítico que favorece la aparición de
coagulopatía.
La corrección con hemoderivados se efectúa tomando como base los resultados de las pruebas en el
laboratorio. En estas circunstancias, una comunicación estrecha entre el médico asistente, el
hematólogo y el servicio de hemoterapia resultará indispensable (Malvino 2009).
Fisiopatología de la coagulopatía dilucional
Con sangrado mayor de 1.000 mL, la reposición inicial de la volemia se realiza mediante la infusión
rápida con soluciones cristaloides y coloides seguida de la restitución de los valores de hemoglobina
con glóbulos rojos (GR) sedimentados. Con pérdidas hemáticas que superen la mitad de la volemia,
estimada entre 8,5 y 9% del peso corporal al final de la gestación, la concentración de los factores de la
coagulación disminuye a valores cercanos a 0,5 U/mL o 50% de su valor normal (Hardy 2004, Hardy
2005). La teoría cinética de la exanguíneo-transfusión predice que 37% del volumen sanguíneo original
permanece después de la pérdida de un volumen completo de sangre. En consecuencia la actividad de
los factores de coagulación y plaquetas después del reemplazo de un volumen debería resultar
adecuada para mantener la hemostasia (Cortés 1997). Sin embargo, con el consumo adicional de los
factores para generar coágulos en los sitios de lesión vascular, los niveles plasmáticos disminuirán por
debajo del umbral hemostático.
Cuando se transfunde sangre total, no habrá una dilución significativa de los factores de la coagulación,
a menos que se haya reemplazado el equivalente a 3 a 4 volemias. Si bien las concentraciones de los
factores lábiles F-V y F-VIII están disminuidos en la sangre almacenada, mantienen los niveles
hemostáticos en pacientes con transfusiones masivas salvo que esté presente un consumo acelerado
(Cortés 1997).
Con el aporte de GR la coagulopatía dilucional ocurrirá más temprano, si consideramos que en pocas
oportunidades se requiere igual número de unidades de plasma fresco congelado (PFC) y GR,
homologable a la sangre reconstituida sin plaquetas.
Los estudios básicos de la coagulación ponen de manifiesto la prolongación del TT, TP y aPTT, caída
del nivel de fibrinógeno y del recuento plaquetario. Los PDF y dímero D normales o ligeramente
aumentados en el periodo periparto, descartan la coexistencia de una coagulopatía por consumo.
La dilución de las plaquetas es más tardía que la de los factores de la coagulación (Hardy 2004). Se
requieren pérdidas equivalentes a 1,5 volemias para que el valor de plaquetas descienda debajo de su
nivel crítico, que se expresa con sangrado microvascular en los bordes de las heridas, mucosas y sitios
de punción.
www.obstetriciacritica.com.ar
39
La trombocitopenia dilucional es predecible después del recambio de 2 a 3 volúmenes debido a que los
elementos remanentes en el plasma caen a niveles de 15% y 5%, respectivamente; con esas
concentraciones plaquetarias la hemorragia microvascular difusa resultará evidente (Counts 1979,
Lucas 1981).
Trombocitopenia dilucional
La trombocitopenia es la anormalidad más común asociada con transfusión masiva. Las plaquetas se
pierden durante la hemorragia y se consumen con la formación del coágulo (Cortés 1997). Una
moderada trombocitopenia inicial vinculada con la coagulopatía dilucional, podrá intensificarse en caso
de surgir una CID (Counts 1979).
Después de la infusión de 15 a 20 unidades de GR, en la mayoría de los adultos el recuento de
plaquetas cae a menos de 100.000/µL (Counts 1979).
Con la reposición insuficiente, el recuento plaquetario permanecerá por debajo del valor necesario para
obtener hemostasia, con tendencia a seguir descendiendo mientras la hemorragia persista activa en el
curso de una cirugía (Esler 2003, Johansson 2005) (figura 1).
Figura 1. Recuento plaquetario calculado versus observado en
enfermas con reposición de sangre libre de plaquetas.
Miller R et al. Ann Surg 1971;174:794
Recuentos iguales o superiores a 50.000/mL, son suficientes para realizar procedimientos quirúrgicos
con seguridad, excepto para llevar a cabo una neurocirugía, en ausencia de otras alteraciones de la
coagulación.
Varios investigadores aceptan que el valor crítico en el número de plaquetas se encuentra entre
50.000-80.000/mL (tabla 1), por debajo de este umbral, se transfundirán concentrados de plaquetas en
dosis de 1 U por cada 10 kg de peso, sólo en aquellos casos que presenten una hemorragia activa.
Recuento de plaquetas/mL
> 100.000
> 50.000


10.000 – 50.000

5.000 – 10.000
< 5.000


Riesgo de hemorragia
Improbable sangrado en neurocirugía
Improbable sangrado en cirugía general y con
procedimientos invasivos
Improbable sangrado espontáneo, probable sangrado en
cirugía y con procedimientos invasivos
Riesgo de sangrado espontáneo
Alto riesgo de sangrado espontáneo
Tabla 1. Riesgo de sangrado debido a plaquetopenia (modificado de Cortés, 1997)
40
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Se estima que por cada unidad transfundida el recuento plaquetario se elevará en 5.000-10.000/mL.
También podrá indicarse concentrados de plaquetas aunque el recuento resulta mayor de 50.000/mL,
si se asocia disfunción plaquetaria (defectos cualitativos), acidosis o hipotermia, cuando el tiempo de
sangría se prolongue y en presencia de sangrado microvascular.
Resulta importante destacar que, cada pack de 6 unidades de concentrados de plaquetas contiene
además una cantidad de factores de coagulación equivalente al de una unidad de PFC (Cortés 1997).
La reposición con plaquetas de donantes Rh positivos a una paciente Rh negativa, impone la
necesidad de administrar inmunoglobulina anti-Rh (Bonnar 2000). De resultar posible, en estos casos
se dispondrá con antelación de plaquetas obtenidas por aféresis de dador único hemocompatible.
Dilución de los factores de la coagulación
Prevención de la coagulopatía dilucional
Con pérdidas cercanas a una volemia la concentración de los factores llega a su punto crítico: 30%. Sin
embargo, antes que esto ocurra, el plasma fresco reemplazará parte de los cristaloides administrados,
en una proporción creciente. La dosis usual de PFC es 15-20 mL/kg peso. Si la hemorragia persiste,
transfusiones suplementarias de concentrados de plaquetas y PFC se administran de preferencia antes
que ocurra una dilución extrema y comience a manifestarse un sangrado excesivo (figura 2).
Figura 2. Esquema para el manejo de la reposición de la volemia en presencia de hemorragias obstétricas masivas o
exanguinantes. Erber W. Transfus Apheresis Sci 2002;27:83
Recientes estudios resaltan la importancia de administrar el PFC y plaquetas mas temprano, luego de
transfundir las primeras unidades de GR, y mantener una proporción GR/PFC de 1:1. Esta afirmación
se basa en los resultados observados: mejor sobrevivencia (Zink 2009), menor requerimiento de GR
(Zink 2009), menor severidad de la coagulopatía (Gonzalez 2007) y menor número de casos con
insuficiencia renal aguda post hemorragia (Alexander 2009).
www.obstetriciacritica.com.ar
41
Disponer de PFC, implica una demora obligatoria de 20-30 minutos, hasta completar su
compatibilización y descongelamiento. Una vez descongelado deberá administrarse dentro de las 4
horas. El PFC descongelado y no utilizado se desecha, por lo tanto y teniendo en cuenta su elevado
costo, el pedido se ajustará a lo indispensable.
Para obtener adecuados niveles de los factores aportados, la infusión se efectuará con rapidez (Leslie
1991) (figura 3).
Figura 3. Dilución hipotética del plasma luego de
una hemorragia masiva y respuesta a la
reposición lenta y rápida con plasma congelado.
Hiippala S. Vox Sang 1998;74:399
El PFC aporta la mayor parte de los factores y sus inhibidores naturales en partes equivalentes (Hardy
2004). Cada unidad tiene un volumen de 250 ml aproximadamente y en dosis de 15-20 ml/kg peso
aumenta en un 20% el nivel de los factores de coagulación. La concentración de fibrinógeno en el PFC
es 2,5 g/L (1,6 a 3,5 g/L) aproximadamente (Solomon 2012).
Leslie (1991) demostró que en aquellos pacientes que recibieron expansión de la volemia con
cristaloides y más de 12 unidades de glóbulos, el TP se prolongó 1,5 veces el valor basal. En esta
situación, Chowdhury (2004) observó que la infusión de PFC equivalente a 10-15 ml/kg peso no logró
corregir el defecto de coagulación, que se obtuvo con dosis de 30 ml/kg.
La prolongación leve o moderada del TP o aPTT no predice con exactitud si los niveles de todos
factores de coagulación son inferiores a los hemostáticos. Un TP intraoperatorio menor de 1.5 veces el
valor normal se asocia con adecuada hemostasia intraoperatoria. La prolongación de estas pruebas por
encima de 1.7 veces el control, a menudo se correlacionan con niveles de los factores por debajo de
20% o 30%; por tanto, en estas circunstancias está indicado el aporte con PFC (Cortés 1997).
El tiempo de trombina podrá resultar normal debido a que la concentración de fibrinógeno es aún
suficiente. Hiippala (1995) demostró que la concentración de fibrinógeno llega a 100 mg/dL recién
cuando se pierde un promedio de 1,4 volemias. Si luego de infundir PFC, la concentración de
fibrinógeno no alcanza valores mayores a 100 mg/dL, se recurrirá a los crioprecipitados (CrPr) que
posee una cantidad de fibrinógeno igual a 150-300 mg por cada unidad. Salomón (2012) mencionó que
la concentración de fibrinógeno en los CrPr es muy variable, entre 3,5 y 30 g/L. Diez unidades de CrPr
aumentan el nivel de fibrinógeno en 50-70 mg/dL en una mujer de 70 kg de peso corporal. En
actualidad algunos autores expresaron la necesidad de lograr valores de fibrinogenemia algo mayores,
del orden de los 150 mg/dL (Salomón 2012).
Una vez finalizada la cirugía y en ausencia de sangrado se suspenderá el aporte de hemoderivados
aunque los resultados de las pruebas de laboratorio revelen alteraciones de la coagulación. Un estudio
42
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
llevado a cabo en la Clínica Mayo demostró que la transfusión de PFC en enfermos no quirúrgicos, en
estado crítico y con coagulopatía demostrada por un RIN ≥ 1.5 pero sin sangrado activo, no resultó
beneficiosa. Los enfermos transfundidos no redujeron el número de complicaciones hemorrágicas con
respecto al grupo control, y desarrollaron injuria pulmonar con mayor frecuencia (Dara 2005).
Sangrado activo por coagulopatía dilucional
No existe una norma estándar para corregir la diátesis hemorrágica asociada con la transfusión masiva.
Dos modalidades de tratamiento fueron propuestas: a) el reemplazo selectivo de plaquetas y factores
basado en datos de laboratorio o b) la administración empírica de componentes sanguíneos antes de
caracterizar la coagulopatía. No se estableció la eficacia clínica de las fórmulas preestablecidas para
guiar el reemplazo con componentes, como por ejemplo dar una o dos unidades de PFC o sangre total
fresca ó 6 unidades de plaquetas por cada 5 unidades de GR transfundidas (Cortés 1997). La mayoría
de las veces esas fórmulas proporcionan un soporte insuficiente en pacientes con coagulopatía por
consumo, y por el contrario el aporte de hemoderivados resultó excesivo en quienes solo presentaron
coagulopatía dilucional (Counts 1979).
Solo en casos de extrema emergencia y hasta disponer de los resultados de laboratorio, uno o dos
concentrados de crioprecipitados junto a tres unidades de plasma fresco y un pack de plaquetas podrán
transfundirse en el intento de controlar el sangrado grave de resolución no quirúrgica. Se entiende por
sangrado quirúrgico, aquel de origen arterial o venoso que deberá resolver el médico cirujano mediante
ligaduras u otros métodos similares.
El ejemplo de una situación apremiante estaría dado por una paciente inestable hemodinamicamente o
con cuadro de shock ya establecido, con sangrado microvascular grave no controlado y con extenso
lecho quirúrgico en el curso de una histerectomía.
Cuando se sospeche CID, la indicación de CrPr es mandatoria, debido al consumo precoz e intenso del
fibrinógeno en estas condiciones (Malvino 2010). El riesgo de hemorragia post-parto aumenta 2,6
veces con cada 1 g/L que desciende la concentración de fibrinógeno en el plasma (Charbit 2006). Los
crioprecipitados sustituyen el fibrinógeno y los F-VIII, FvW y F-XIII. Cuatro unidades de PFC contienen
la misma cantidad de fibrinógeno (cerca de 2 g) y factor VIII (1.000 unidades) que 10 unidades de
crioprecipitados (Cortés 1997).
Fuera de esta circunstancia apremiante, la transfusión de plasma o plaquetas está justificada en
presencia de sangrado en mucosas, heridas o sitios de venopunción y/o en las alteraciones severas de
las pruebas del laboratorio (PT, aPTT, fibrinógeno y recuento de plaquetas) en el curso de la cirugía.
Como ya se mencionó, se procederá a transfundir con plasma fresco si surge el sangrado con
incremento del tiempo de protrombina y aPTT ≥ 1,5 veces superior al valor normal, asociando
crioprecipitados si la concentración plasmática de fibrinógeno se redujera por debajo de 100-150
mg/dL.
Este accionar requiere de mediciones seriadas de las pruebas de coagulación antes y después de cada
reposición, para evaluar los resultados obtenidos.
El objetivo del tratamiento por sustitución es lograr valores hemostáticos útiles, diferentes de los valores
fisiológicos que, aunque anormales, resultan suficientes para lograr una coagulación efectiva.
Los valores hemostáticos son:


aPTT hasta 1,5 veces el valor basal normal
tiempo protrombina ≥ 50% o < 1,6 veces el valor del basal normal
www.obstetriciacritica.com.ar
43



concentración de fibrinógeno ≥ 100 mg/dL
recuento de plaquetas ≥ 60.000/mm3 durante la cirugía abdominal
concentración de factores ≥ 30% del normal
De este modo el estado de coagulación del paciente se determinará tomando como base una
apropiada selección de pruebas que luego justificará el correcto uso de los hemocomponentes. Se
advirtió en aquellas enfermas tratadas con soluciones de almidón, una sobre-estimación de los valores
de fibrinogenemia de hasta 150% cuando se utilizó para su medición el método de Clauss (Salomón
2012).
Se podrá solicitar pruebas de laboratorio adicionales para evaluar la probable existencia de CID,
isquemia hepática aguda y otras complicaciones asociadas con el shock hemorrágico que promuevan
el sangrado (Cortés 1997).
Si a pesar de lograr valores hemostáticos el sangrado persiste, no será adjudicado a una coagulopatía.
Las pacientes que sangran a pesar de tener niveles suficientes de plaquetas y factores de coagulación,
serán pasibles de tratamiento quirúrgico.
Cuando una enferma transfundida dejó de sangrar, se suspenderá el aporte de hemoderivados,
continuando con los controles clínicos y los controles por medio del laboratorio.
Condiciones inductoras o agravantes de la coagulopatía dilucional
En el curso de una hemorragia masiva, los principales efectos deletéreos sobre la coagulación se
vinculan con el riesgo de provocar hipocalcemia y agravar la hipotermia y la acidosis preexistente
producto del estado de shock.
Hipocalcemia
Con transfusiones masivas, el citrato provoca disminución del calcio iónico. Sin embargo el hígado
posee capacidad para metabolizar con rapidez el citrato en bicarbonato. Por otra parte, el calcio se
moviliza desde los depósitos óseos para reponer el déficit plasmático. La reposición con gluconato o
cloruro de calcio (Aguilera 2000) será guiada de acuerdo con la concentración del calcio iónico,
evitando reglas que proponen reponer el calcio según el número de unidades transfundidas, pues
podría inducir hipercalcemia e hiperexcitabilidad miocárdica. Bajo ninguna circunstancia se administrará
calcio por la misma vía de la transfusión; la recalcificación de la sangre, provoca la formación de
grandes coágulos.
Se aconseja efectuar la medición de la calcemia total e iónica cada 5 U transfundidas
aproximadamente (Santoso 2005).
Las manifestaciones clínicas por reducción del calcio ionizado sérico incluyen cefalea, parestesias peri orales, contracciones
musculares, fasciculaciones, falla ventricular izquierda, prolongación del intervalo Q-T, del segmento ST y depresión de la
onda T en el electrocardiograma (Bunker 1966). La hipotermia exacerba los efectos adversos de la hipocalcemia sobre la
función cardíaca.
La disminución del calcio ionizado a consecuencia de la transfusión rara vez tiene significación clínica y
se revierte con rapidez con el aporte del electrolito.
Hipotermia
44
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Temperaturas centrales menores de 34oC deterioran la hemostasia con prolongación del TP y aPTT
(Hardy 2004, Krause 2000). Habitualmente pasan desapercibidas porque las muestras de sangre con la
que se efectúan las pruebas de coagulación son corregidas a 37oC. La hipotermia se previene y se
trata calentando a temperatura corporal las soluciones cristaloides infundidas, los glóbulos rojos y el
PFC, con el complemento de otras medidas como el uso de mantas térmicas, calefactores o irrigando
la cavidad abdominal con suero tibio.
Las arritmias ventriculares son más comunes en quienes reciben grandes volúmenes de sangre fría. El
enfermo sometido a transfusión masiva tiene riesgo elevado de hipotermia debido a su exposición en
ambiente frío durante la cirugía, el tratamiento con soluciones cristaloides no entibiadas y la
administración de anestésicos, que inhiben la termogénesis.
La infusión rápida de sangre fría (más de 100 ml/minuto durante 30 minutos) puede producir fibrilación
ventricular, arritmias o paro cardíaco al disminuir la temperatura por debajo de 30º C en el nodo
sinoatrial. No es necesario calentar la sangre si la transfusión se limitará a 1-3 unidades cuando se
realiza con un flujo ordinario. No se debe utilizar hornos por microondas ni la inmersión en agua
caliente porque puede provocar hemólisis por exposición a temperaturas elevadas y facilitar la
contaminación de los reservorios.
La temperatura ideal para transfundir es alrededor de 35ºC. El calentamiento de la sangre a
temperatura ambiente se logra si se coloca la unidad a temperatura del cuarto por un lapso de 20
minutos (una unidad de GR almacenada a 5º C puede sobrepasar el límite de 10ºC a los 30 minutos
con temperatura ambiental de 25ºC).
Los calentadores de sangre se emplean para prevenir la hipotermia inducida por la infusión rápida de
grandes volúmenes de sangre refrigerada o infusión rápida a través de catéteres venosos centrales.
Proporcionan una temperatura mayor de 32ºC y un flujo de hasta 150 ml por minuto (1 unidad de 500
en casi 3 minutos).
La sangre calentada a más de 10ºC no se administrará a pacientes después de haber transcurrido más
de 45 minutos a temperatura ambiente, ya que en esas circunstancias se podrá favorecer el
crecimiento bacteriano.
Acidosis metabólica
El mecanismo de coagulación comprende una serie de reacciones enzimáticas, que sufren inhibiciones
cuando el pH arterial cae por debajo de 7,10 aunque la concentración de los factores permanezca
normal (Hardy 2004, Engstrom 2006). En el curso del shock hemorrágico se genera acidosis láctica tipo
A, de pronta instalación si consideramos que al final del embarazo los valores de bicarbonato
plasmático se encuentran disminuidos por un mecanismo adaptativo a la función ventilatoria. La
reposición de la volemia con soluciones ácidas como la solución salina normal y la sangre de banco en
grandes volúmenes, agrava esta situación (Fuller 2007). El pH de la sangre de banco disminuye
progresivamente a medida que transcurren los días de almacenamiento. Sin embargo, no se confirmó
que la transfusión masiva provoque acidosis metabólica en enfermos con función hepática y renal
normales. No se asumirá esta afirmación en quienes se encuentran en shock con acidosis metabólica
ya instalada. No se administrará bicarbonato como rutina y se determinará el pH arterial previo a su
infusión.
La acidosis metabólica se tratará con bicarbonato de sodio, solo en caso que el pH arterial descienda
por debajo de 7,20 y dentro de los límites necesarios hasta alcanzar ese valor. Una dosis inicial de 1
ml/kg peso de bicarbonato molar, resultará adecuada en la mayor parte de los casos y se repetirá, de
ser necesario, según el valor del pH obtenido en controles posteriores.
www.obstetriciacritica.com.ar
45
Riesgo de enfermedad tromboembólica luego de padecer hemorragia post-parto
Se efectuó un estudio prospectivo que involucró a 32.463 puérperas, de las cuales el 0,98%,
equivalente a 317 casos, presentaron hemorragia obstétrica grave post-parto. Durante las 6 semanas
posteriores al nacimiento, 60 enfermas padecieron trombosis venosa superficial y hubo 11 casos de
tromboembolismo pulmonar. El riesgo de padecer enfermedad tromboembólica con respecto al grupo
control de puérperas sin hemorragias obstétricas graves, resultó relativamente bajo: menor de 2% y 1%
respectivamente, para ambos eventos y no tuvieron relación con la operación cesárea ni con el aporte
de hemoderivados, excepto la transfusión de glóbulos rojos desplasmatizados (Chauleur 2008) cuando
se sobrepasan las 4 unidades. Cabe aclarar que las puérperas sometidas a cesárea recibieron
tromboprofilaxis con HBPM doce horas después de finalizada la analgesia peridural, mientras que a las
parturientas por vía baja se les indicó medias elásticas y movilización precoz.
Otro estudio efectuado en Noruega determinó el riesgo de trombosis venosa en 55 casos de
hemorragias obstétricas graves, que resultó de 4 y 12 veces, en ausencia y presencia de cirugía,
respectivamente (Jacobsen 2008), mientras que en otro análisis se determinó que ese riesgo fue de 1,3
(James 2006).
Conceptos destacados










En la coagulopatía dilucional se observa la prolongación del TT, TP y aPTT, caída del nivel de
fibrinógeno y del recuento plaquetario. Los PDF y dímero D normales o ligeramente
aumentados en el periodo periparto, descartan la coexistencia de una coagulopatía por
consumo.
Durante la cirugía, se transfundirán concentrados de plaquetas en dosis de 1 U por cada 10 kg
de peso cuando desciendan por debajo de 50.000/mL
La reposición con plaquetas de donantes Rh positivos a una paciente Rh negativa, impone la
necesidad de administrar inmunoglobulina anti-Rh
En las hemorragias masivas el plasma fresco reemplazará parte de los cristaloides
administrados, en una proporción creciente. La dosis usual es 15-20 mL/kg peso
La prolongación del TP y aPTT por encima de 1.7 veces el control, a menudo se correlacionan
con niveles de los factores por debajo de 20% o 30% y requiere su reposición
Si luego de infundir PFC, la concentración de fibrinógeno no alcanzare valores mayores a 100
mg/dL, se recurrirá a los crioprecipitados
El objetivo del tratamiento por sustitución es lograr valores hemostáticos útiles, diferentes de
los valores fisiológicos que resultan suficientes para lograr una coagulación efectiva.
Las pacientes que sangran a pesar de tener niveles suficientes de plaquetas y factores de
coagulación, serán consideradas para la exploración quirúrgica.
La hipotermia provoca efectos deletéreos sobre la coagulación y deberá prevenirse durante la
cirugía
Solo en casos de extrema emergencia y hasta disponer de los resultados de laboratorio, uno o
dos concentrados de crioprecipitados junto a tres unidades de plasma fresco y un pack de
plaquetas podrán transfundirse en el intento de controlar el sangrado grave de resolución no
quirúrgica
Referencias
 Aguilera I, Vaughan R. Calcium and the anaesthetist. Anaesthesia 2000;55:779-790
46
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013

























Alexander J, Sarode R, McIntire D, Burner J, Leveno K. Whole blood in the management
hypovolemia due to obstetric hemorrhage. Obstet Gynecol 2009;113(6):1320-1326
Bonnar J. Massive obstetric hemorrhage. Balliere’s Cl Obstet Gynaecol 2000;14:1-18
Bunker JP. Metabolic effects of blood transfusions. Anesthesiology 1966; 27: 446-51
Charbit B, Mandelbrot L, Samain E et al. The decrease of fibrinogen is an early predictor of the
severity of postpartum haemorrhage. J Thromb Haemost 2006;5:266-273
Chauleur C, Cochery-Nouvellon E, Mercier E, Aya G et al. Analysis of the venous
thromboembolic risk associated with severe postpartum haemorrhage in the NOHA first cohort.
Thromb Haemost 2008;100:773-779
Chowdhury P, Saayman A, Paulus U, Finlay G, Collins P. Efficacy of standard dose and 30
ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill
patients. Br J Haematol 2004;125:69-73
Cortés Buelvas A. Medicina transfusional en situaciones de trauma. Parte II. Colombia Med
1997;28(4):188-204
Counts RB, Haisch C, Simon TL, et al. Hemostasis in massively transfused trauma patients.
Ann Surg 1979; 190: 91-7.
Dara S, Rana R, Afessa B, Moore B, Gajic O. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill
medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005;33(11):2667-2671
Engstrom M, Schott U, Rommer B, Reinstrup P. Acidosis impairs the coagulation: a
thromboelastographic study. J Trauma 2006;61:624-628
Esler M, Douglas J. Planning for hemorrhage. Anesthesiology Clin N Am 2003;21:127-144
Fuller A, Bucklin B. Blood component therapy in obstetrics. Obstet Gynecol Clin N Am
2007;34:443-458
Gonzalez E, Moore F, Holcomb J, Miller C, Kozar R, Todd R et al. Fresh frozen plasma should
given earlier to patients requiring massive transfusion. J Trauma 2007;62(1):112-119
Hardy J, Moerloose P, Samama C. The coagulopathy of massive transfusion. Vox Sanguinis
2005;89:123-127
Hardy J, Moerloose P, Samana M. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and
implications for clinical management. Can J Anesth 2004;51:293-310
Hiippala S, Myllyla G, Vahtera E. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with
plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995;81:360-365
Jacobsen A, Skjeldestad F, Sandset P. Antenatal and postnatal risk factors of venous
thrombosis: a hospital based case control study, J Thromb Haemost 2008;6:905-919
James A, Jamison M, Brancazio L et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the
postpartum period: incidence, risk factors and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006;194:13111315
Johansson P, Hansen M, Sorensen H. Transfusion practice in massively bleeding patients: time
for a change? Vox Sanguinis 2005;89:92-96
Krause K, Howells G, Buhs C, Hernandez D, Bair H, Schuster M, Bendick P. Hypothermiainduced coagulopathy during hemorrhagic shock. The Am Surgeon 2000;66:348-353
Leslie S. Laboratory hemostatic abnormalities in massively transfused patients given red blood
cells and crystaloid. Am J Clin Pathol 1991;96:770-773
Lucas CE, Ledgerwood AM. Clinical significance of altered coagulation test after massive
transfusions for trauma. Am Surg 1981; 47: 125-28.
Malvino E, Eisele G, Martinez M, Anhel S, Lowenstein R. Hemorragias obstétricas
exanguinantes. Cl Invest Ginec Obstet 2009;36(1):2-8
Malvino E, Eisele G, Dono J, Amanzi P, Martinez M. Evaluación de la coagulopatía asociada
con las hemorragias obstétricas graves. Cl Invest Ginecol Obstet; 2010 en prensa
Santoso J, Saunders B, Grosshart K. Massive blood loss and transfusion in obstetrics and
gynecology. Obstet Gynecol Surv 2005;60:827-837
www.obstetriciacritica.com.ar
47


Solomon C, Collis R, Collins W. Haemostatic monitoring during postpartum haemorrhage and
implications for management. Br J Anaesth 2012.
Zink K, Sambasivan C, Holcomb J, Chisholm G, Schreiber M. A high ratio of plasma and
platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improve outcomes
in a large multicenter study. Am J Surgery 2009;197(5):565-570
48
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 4
Activación de la Coagulación en la CID
La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome caracterizado en su inicio por la
activación patológica de la coagulación con depósito de fibrina en la microvasculatura y daño isquémico
tisular (Franchini 2006). Con la trombosis generalizada se genera el consumo de plaquetas y factores,
origen de las hemorragias.
La CID nunca es primaria, siempre responde a un factor desencadenante, por lo tanto el tratamiento
básico deberá dirigirse a la causa que la origina, complementado por el aporte de los factores de
coagulación y plaquetas consumidas. En todos los casos, incluyendo los obstétricos, existe una
enfermedad causal, que podemos clasificar de acuerdo con el mecanismo lesional involucrado:
I.
Infusión de sustancias con capacidad tromboplástica
a. Desprendimiento placentario
b. Feto muerto
c. Embolia de líquido amniótico
d. Transfusión feto-materna
e. Toxinas bacterianas (bacterias Gram negativas, neumomeningococo, clostridium)
f. Crisis hemolíticas
g. Shock (hemorrágico, séptico)
II.
Causas inmunológicas
a. Lupus eritematoso sistémico
b. Reacciones anafilácticas
c. Púrpura trombótica trombocitopénica
d. Vasculitis inmunológicas
III.
Daño endotelial directo
a. Preeclampsia
b. Infusión drogas adrenérgicas
Las causas obstétricas que con mayor frecuencia causan CID son el desprendimiento placentario
extenso, la muerte fetal intrauterina, el embolismo por líquido amniótico, el aborto séptico y el shock
hemorrágico en el periodo periparto (Lurie 2000).
Coagulación intravascular diseminada en el shock hemorrágico de causa obstétrica
El estado trombofílico en el momento del nacimiento responde a una necesidad fisiológica, y podría
facilitar la inducción de CID ante la presencia de ciertos estímulos: hipotensión arterial, hipoxemia,
acidosis, hipotermia, tromboplastinas circulantes.
La enfermedad se manifiesta en dos etapas (Levi 2005); durante la primera trombos fibrino plaquetarios
se depositan en la microvasculatura, con el consiguiente daño isquémico multiorgánico (Vincent 2005).
Algunos órganos podrán exhibir mayor lesión que otros.
www.obstetriciacritica.com.ar
49
En extensas series, el compromiso multiorgánico se presentó con la siguiente frecuencia:






Riñón
Hígado
Pulmón
Shock por CID
Hipotensión
Encéfalo
25%
19%
16%
14%
7%
2%
Se discutió si la disfunción de órganos fue producto de la hipoperfusión y caída de la disponibilidad
tisular de oxígeno, o si esta última resulta dependiente de la microtrombosis en el curso de la CID
(Vincent 2005). Es razonable asignar esta responsabilidad a la suma de ambos procesos
fisiopatológicos; en nuestras enfermas, la asociación de shock y coagulopatía provocó mayor
morbilidad que en el grupo sin coagulopatía. En coincidencia con lo referido en la literatura,
observamos que la función renal y la respiratoria fueron las que con mayor frecuencia resultaron
afectadas (Malvino 2010). La prevalencia de CID resultó menor en las pacientes con hemorragias
obstétricas sin shock y llegó a 88% en los casos con hemorragias exanguinantes (Malvino 2009).
En estas circunstancias, la hipotensión arterial podrá resultar consecuencia directa de la hemorragia o
debido a la liberación de bradiquinina en el curso de la CID (Lurie 2000).
En un segundo periodo, el agotamiento por consumo de los factores de coagulación y de las plaquetas
y la degradación plasmínica de la fibrina conducen a las hemorragias múltiples, como observamos en el
11% de las enfermas con shock. Solo registramos un caso con CID en ausencia de descompensación
hemodinámica. En el resto de las pacientes, la CID se asoció con sangrado microvascular limitado a las
heridas quirúrgicas o al lecho placentario (Malvino 2010).
Hace más de 30 años, Hardaway (1976) demostró en animales los beneficios de mantener el flujo
tisular normal en presencia de tromboplastinas circulantes, al evitar el desarrollo de CID.
Observamos una reacción fibrinolítica intensa y precoz asociada a una abrupta caída de la
fibrinogenemia, que justificó el uso de CrPr con el inicio del tratamiento sustitutivo (Malvino 2010).
Estudios experimentales efectuados en cerdos, demostraron que la caída de la fibrinogenemia en las hemorragias agudas
no solo dependía del consumo de los factores durante la etapa inicial de la CID, sino que además existía una degradación
acelerada del fibrinógeno, mientras su síntesis no presentaba alteraciones durante el periodo posterior al sangrado (Martín
2005).
En casi todas las enfermas se respetó la respuesta fibrinolítica secundaria evitando el uso de
antagonistas específicos, no obstante revaluamos esta conducta. Letsky (2002) sostiene que, en estas
circunstancias, los PDF circulantes podrían deteriorar la contracción del miometrio con atonía e
inclusive deprimir la función miocárdica. En ocasiones, la hipotensión arterial no resulta dependiente de
la hipovolemia, sino consecuencia directa de la liberación de bradiquinina en el curso de la CID (Lurie
2000).
Si bien la etiología de la CID es múltiple, en la mayor parte de los casos es mediada por la generación
de citoquinas liberadas con mayor expresión de TF en las células endoteliales y monocitos circulantes
(Osterud 2001) que activan la vía extrínseca (Franchini 2006). A continuación, un mecanismo de
interacción y amplificación induce cambios en todo el sistema de coagulación con formación de
50
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
trombina (Furie 2008). Takahashi (1995) determinó los niveles de TF en enfermos con CID, cuyo
promedio resultó tres veces por encima del valor obtenido en sujetos normales.
La concentración del inhibidor natural del TF, el TFPI fue demasiado baja para prevenir el inicio de la
coagulación (Kuczinski 2002, Franchini 2006). En efecto, los valores elevados de TFPI no se
correlacionaron con los del TF (Takahashi 1995). La relación TF/TFPI disminuye en pacientes con CID
con respecto a igual relación medida antes que la CID se presente. Este efecto resultaría del
agotamiento del TFPI ante la continua exposición al TF (Osterud 2001). El TFPI es liberado por las
células endoteliales y podría resultar reflejo de la injuria celular (Shimura 1996). Simultáneamente,
disminuyen otros inhibidores circulantes: la AT-III y el complejo de proteínas C y S (Franchini 2006).
Por su parte, los tejidos útero-placentarios poseen sustancias tromboplásticas que, aún en ausencia de
shock, pueden inducir el comienzo de una CID cuando son liberadas en la circulación materna. La
determinación de las concentraciones de TF en el miometrio y en el tejido placentario fueron muy
superiores a los niveles sanguíneos (Kuczynski 2002). El líquido amniótico posee una concentración de
TF 44 veces más elevada que su concentración plasmática (Uszynski 2001).
El sistema fibrinolítico también se altera; altos niveles de los inhibidores del activador del plasminógeno
PAFI-1 y PAFI-2 este último de exclusivo origen placentario, inhiben la fibrinolisis y por lo tanto
contribuyen al depósito de fibrina durante la fase inicial del proceso.
En este caso, la perpetuación de la CID está condicionada por la persistencia de la hipotensión arterial
y la hipovolemia, cuyo tratamiento adquiere carácter prioritario. Sin embargo la adecuada reposición del
volumen perdido no evitó la CID en todas las enfermas que evaluamos (Malvino 2010).
Coagulación intravascular diseminada en el desprendimiento placentario
El desprendimiento placentario (DP) es la causa mas frecuente de CID en el curso del embarazo. En la
mayor parte de los casos ocurre en el transcurso del tercer trimestre, si bien algunos casos se
presentaron a partir de la 20ª semana. La frecuencia de DP es variable entre las diversas series
publicadas. En una de las series mas extensas, sobre casi 850.000 nacimientos se refirió una
prevalencia de 0,44% o 1 caso cada 225 nacimientos. En años recientes, en el Parkland Hospital la
frecuencia de DP fue 1 cada 200 partos. El riesgo de recurrencia en posteriores embarazos es elevado,
1 cada 8 casos (García 2001).
Letsky (2002) menciona que en esta situación hasta 5 litros de sangre pueden conformar un hematoma
retro placentario sin evidencias de sangrado externo. La presencia de feto muerto asociado agrava la
coagulopatía (García 2001).
El mecanismo de activación de la coagulación se vinculó con la liberación de TF sistémico y retro
placentario. Luego, extensos hematomas consumen los factores de coagulación, con tal intensidad
que, en situación extrema, provoca afibrinogenemia.
La CID se presenta en el DP con una frecuencia de 10%. Sin embargo, Pritchard (1967) mencionó
valores mas elevados: 25-37% y en la publicación de Parasnis (1992) llegó a 43%. La incidencia del
trastorno de coagulación dependerá de la extensión del desprendimiento, que llega a 25 a 30% si el DP
afecta el 50% de la superficie placentaria, resultando de intensidad severa en la mitad de los casos con
DP extenso (García 2001). En el conjunto de las enfermas con DP, Parasnis (1992) halló una
fibrinogenemia promedio de 209 mg/dL, adquiriendo el carácter de grave, con menos de 150 mg/dL, en
poco menos de la décima parte de ellas. En este subgrupo, el mismo autor halló hematomas
retroplacentarios de 2.000 ml en promedio.
www.obstetriciacritica.com.ar
51
Sin embargo, solo el 13% de las enfermas padecieron manifestaciones clínicas de CID (Parasnis
1992). Aún en ausencia de estas últimas, el médico obstetra deberá estar advertido que una fibrinolisis
secundaria con producción de PDF está en curso, inhibiendo la contractilidad normal del miometrio y
predisponiendo a la hemorragia postparto.
Coagulación intravascular diseminada en presencia de feto muerto
En un reciente estudio efectuado sobre 104 casos de fetos muertos con 28 ± 17 horas desde el
momento del diagnóstico hasta la extracción del mismo, se comprobó la presencia de coagulopatía por
consumo en 12 casos. En ocho de estas enfermas, el inicio de la coagulopatía se asoció con otros
factores: síndrome HELLP o ruptura uterina luego de la inducción; mientras que en las 4 restantes no
existió otra etiología para el desarrollo de la coagulopatía que la presencia del feto muerto (Tempfer
2009). Por lo tanto, a partir del primer día, el 5% aproximadamente de las enfermas manifiestan
cambios en los estudios de coagulación, que en el transcurso de los días se incrementaría en número y
gravedad. Por su parte, Parasnis (1992) encontró hipofibrinogenemia, definida a través de valores
menores de 300 mg/dL, en el 10% de los casos dentro de las 4 semanas de producida la muerte fetal, y
en el 20% más allá de ese periodo.
Estos cambios resultan manifiestos luego de tres a cuatro semanas, y la causa reside en el pasaje de
sustancias tromboplásticas de origen fetal a la circulación materna, como ocurre en alrededor de un
tercio de las gestantes con más de 4 ó 5 semanas de evolución con feto muerto.
En los casos sub agudos con alteraciones compatibles con consumo, se puede emplear heparinas de
bajo peso molecular por vía SC en dosis de 7.500 U cada 12 horas, con controles diarios hasta obtener
su corrección y luego proceder a evacuar el útero. Considerando que con la permanencia intrauterina
del feto muerto que se prolonga por más de tres o cuatro semanas, la coagulación comienza a dar
signos de activación, es práctica corriente inducir el parto en los primeros días de evolución si antes no
se produjo la expulsión espontánea.
Diagnóstico de CID
En la actualidad, no existe una prueba simple de laboratorio única y específica que pueda usarse en el
diagnóstico de la CID.
Paso 1. La enferma cursa con alguna enfermedad condicionante de CID de las mencionadas al comienzo de
este capítulo? en caso afirmativo pasar al siguiente ítem
Paso 2. Solicitar la determinación de: recuento de plaquetas, TP, fibrinógeno y PDF
Paso 3. Evaluar los resultados de acuerdo con la siguiente puntuación:
Número de plaquetas:
> 100.000/mL: 0
50.000-100.000/mL: 1
< 50.000/mL: 2
normal: 0
leve aumento:1
aumento intenso:2
Tiempo protrombina (TP): < 3 segundos:0
3 a 6 segundos: 1
> 6 segundos:2
PDF o dímero D:
Nivel de fibrinógeno:
Paso 4. Calcular la puntuación:
> 100/mg/dL:0
< 100 mg/dL: 1
≥ 5 puntos: CID confirmada
< 5 puntos: CID probable
Tabla 1. Algoritmo diagnóstico para confirmar la presencia de CID (Levi 2005, 2007)
52
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Sin embargo, la combinación de bajo recuento de plaquetas, bajo nivel de fibrinógeno, TP y aPTT
prolongados, dímero D elevado y la presencia de monómeros de fibrina solubles en el contexto de una
enfermedad de base predisponente, es orientadora para el diagnóstico (Levi 2007). Se estableció un
algoritmo para confirmar el diagnóstico de CID (Taylor 2001) (tabla 1).
Los productos de degradación del fibrinógeno o dímero D se encuentran con frecuencia altos en la CID
aguda pero no tienen especificidad diagnóstica. Éstos se pueden elevar en ausencia de CID, como
ocurre al final del embarazo, puerperio inmediato, trombosis venosa, entre otras situaciones. Por este
motivo, Levi (2007) propuso realizar un gran número de determinaciones en cada una de estas
patologías con el fin de establecer puntos de corte para cada una de ellas y finalmente determinar la
especificidad y sensibilidad para cada situación diagnóstica.
El otro inconveniente de esta clasificación diagnóstica es su naturaleza estática. Este aspecto adquiere
particular importancia en el embarazo cuando se consideran los valores de fibrinógeno que parten de
valores supra-normales en comparación con no gestantes. De este modo, al considerar los valores
previos, le otorgaría a la clasificación mayor sensibilidad (Franchini 2006).
Criterios de gravedad en la coagulación intravascular diseminada aguda
En la tabla 2 se expresa los tres estadios por los que transcurre la CID aguda a medida que progresa
en intensidad. Los estadios 1 y 2 solo se manifiestan en las pruebas de laboratorio, y se conocen bajo
denominación de coagulopatía por consumo. El estadio 3 corresponde a la etapa con hemorragias
múltiples y se conoce como coagulación intravascular diseminada, propiamente dicha. Cuando la
intensidad del estímulo que desencadena la coagulopatía es muy importante, se pasa de un estadio a
otro con rapidez.
En el estudio de Gando (2008), el grupo de enfermos no sobrevivientes evidenciaron una significativa y
progresiva reducción en el recuento de plaquetas con elevados niveles de PDF y dímero D durante los
primeros tres días de evolución. Por el contrario, aquellos con recuentos plaquetarios estables
(recordar que la médula requiere de varios días para reponer las plaquetas consumidas), pero con PDF
y dímero D en descenso, sobrevivieron.
Estadio 1
Bajo grado
Compensada
PDF elevados
Plaquetas disminuidas
Estadio 2
Descompensada
Sin sangrado
PDF elevados
Fibrinógeno bajo
Plaquetas muy bajas
F-V y F-VIII bajos
Estadio 3
Descompensada
Con sangrado
Fibrinógeno < 100 mg/dL
Plaquetas < 30.000/mL
PDF muy elevados
Factores todos < 30%
Tabla 2. Niveles de gravedad en el curso de la CID
En el estadio 3, la hemorragia se presenta espontáneamente (mucosas) y en las heridas quirúrgicas,
en coincidencia con valores en las pruebas de coagulación por debajo del umbral hemostático.
Tratamiento de la CID
El tratamiento de la CID incluye cuatro aspectos:
www.obstetriciacritica.com.ar
53
1.
2.
3.
4.
Tratamiento de la causa que la origina
Soporte de las funciones vitales
Reposición de los factores y plaquetas consumidos
Inhibición de la formación de trombina
Tratamiento de la causa que origina la CID
La supresión o atenuación de la causa que origina la CID representa la medida terapéutica más
importante. Factores asociados con la descompensación hemodinámica favorecen el inicio y la
perpetuación de la coagulopatía. En el curso del shock hemorrágico, el daño endotelial causado por la
acidosis y/o la hipoxemia puede activar la cascada de coagulación. La hipotermia retarda la formación
del tapón plaquetario y la formación del coágulo de fibrina debido a que los factores de coagulación,
como toda proteína, dependen de la temperatura, para ejercer su actividad enzimática.
En otras circunstancias, como en la septicemia, las medidas de reanimación inicial, el drenaje del foco
séptico y el inicio del tratamiento antibiótico luego de obtener los cultivos, representan medidas que
iniciadas oportunamente podrán modificar favorablemente el pronóstico (Rivers 2001).
Si bien la corrección de la causa es el principal objetivo del tratamiento, otras medidas contribuyen a su
resolución.
Soporte de las funciones vitales
Aparte del mecanismo etiológico incitador, el desarrollo de trombosis microvascular juega un papel
activo en la disfunción multisistémica de órganos con inestabilidad cardiovascular, falla renal,
compromiso hepático y síndrome de dificultad respiratoria. El apoyo terapéutico brinda condiciones
favorables para la hemostasia.
Reposición de los factores y plaquetas consumidas
La reposición de los factores y plaquetas consumidas tiene indicación precisa en aquellos casos con
hemorragias severas en los que la causa que originó la CID se encuentra en vías de corrección, o bien
cuando el mecanismo pro trombótico cesó por la administración de un tratamiento específico. Fuera de
estas circunstancias, algunos investigadores aseguran que esta medida podrá agravar la situación al
ofrecer mayor cantidad de sustrato al proceso de coagulación ya activado. Plasma fresco,
crioprecipitados y concentrado de plaquetas son los hemoderivados utilizados frecuentemente en la
práctica médica para reponer los elementos consumidos. Todo tratamiento requerirá de frecuentes
controles mediante las pruebas usuales de laboratorio antes de planear el tipo y cantidad de
hemoderivados a reponer y luego de efectuar cada reposición.
En ninguno de estos casos se administrará concentrados de factores activados. Estos preparados
comerciales resultan inadecuados en el curso de la CID por a) disponer solo de algunos de los factores
consumidos; b) carecer de antagonistas fisiológicos y c) contener factores en su forma activa. Estos
dos últimos aspectos favorecerán la extensión de la trombosis.
Inhibir la formación de trombina
La indicación de heparina sódica para el tratamiento de la CID, requiere de un análisis detallado en
cada caso, ya que mal indicada podría incrementar la hemorragia. La heparina posee la capacidad de
inhibir la formación de trombina, cuando los niveles plasmáticos de AT-III son adecuados. Este último
54
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
aspecto no es de menor importancia si consideramos que en el curso de la CID existe consumo de ATIII, que habitualmente se repone con el aporte de PFC (de preferencia). También se dispone de
preparados comerciales con AT-III (alternativa), la dosis a administrar se calcula mediante la fórmula:
Reposición de AT-III [nivel deseado – nivel actual] . kg peso . 0,6
La administración de heparina resultará más segura en casos de coagulopatía por consumo sin
sangrado activo, como ocurre en presencia de feto muerto retenido. Tampoco se discute su indicación
en casos con púrpura fulminante (Malvino 2007). Diferente resulta la situación en enfermas con
profusos sangrados activos, como ocurre en el curso de una histerectomía de urgencia, o en caso de
atonía con un lecho placentario que origine una hemorragia grave. Estas situaciones no excluyen el uso
de la heparina, pero deberá indicarse luego de un preciso análisis clínico y de laboratorio, de acuerdo
con los esquemas terapéuticos aceptados, bajo el estricto control que provee los resultados de las
determinaciones seriadas en un laboratorio que brinde rápida respuesta a los requerimientos de
urgencia (Rocha 1998).
Se propuso la restauración de la anticoagulación fisiológica mediante la infusión de AT-III o de proteína
C activada. La AT-III posee además propiedades anti- inflamatorias, reduciendo la proteína C reactiva y
los niveles de IL-6. Por este motivo fue infundida hasta alcanzar concentraciones supra-fisiológicas en
enfermos con CID secundaria a sepsis, demostrando beneficios sobre la coagulación y la funciones de
órganos (Franchini 2006).
También se consideró la inhibición del TF por medio del TFPI recombinante, no obstante estas
estrategias surgen de los conocimientos teóricos asimilados y experimentos en fase II (Franchini 2006),
no avalados aun por estudios prospectivos en humanos (Levi 2000; Levi 2006). También se intentó
inhibir al F-VIIa (Franchini 2006).
Un nuevo agente anticoagulante, la hirudina recombinante, inhibe en forma directa la actividad de la
trombina. Estudios experimentales en humanos demostraron que la droga atenúa la activación de la
coagulación inducida por endotoxinas (Franchini 2006).
Factor VII activado recombinante (rFVIIa)
Se requieren nuevos y extensos ensayos para determinar la oportunidad y la dosificación para uso del
rFVIIa, ya que los datos publicados resultan aún insuficientes (Welsh 2008). A través de un consenso
multidisciplinario se establecieron pautas para la utilización de rFVIIa en obstetricia (Fondevila 2008)
Se considerará su uso en aquellos casos que reúnan las siguientes condiciones:
1. ausencia de respuesta al tratamiento convencional (comprende la correcta restitución del
defecto de la coagulación con hemoderivados).
2. hemorragia persistente a pesar de efectuar una exhaustiva hemostasia quirúrgica
3. sangrado de tipo microvascular (coagulopático difuso)
4. laboratorio compatible con consumo
5. luego de la histerectomía o antes de esta, en caso de existir un fuerte mandato para conservar
el útero
6. luego del fracaso de la embolización o antes de la misma en caso de demora o falta de
disponibilidad del recurso
Para que la droga pueda actuar de manera satisfactoria, se requieren niveles mínimos de los valores
hemostáticos:
a. tiempo de protrombina mayor de 10%
b. RIN igual o menor de 2,5
www.obstetriciacritica.com.ar
55
c.
d.
e.
f.
Recuento plaquetario igual o mayor de 22.000/mL
Concentración de fibrinógeno igual o mayor de 60 mg/mL
Hematocrito mayor de 24%
pH arterial igual o mayor de 7.2
Se consideran contraindicaciones absolutas para la indicación de rFVIIa:
I. alergia a las proteínas componentes del preparado comercial
II. prótesis mecánica valvular cardíaca
III. episodio de IAM, ACV, trombosis arterial o venosa, o colocación de stent
endovascular en los últimos 3 meses
IV. trombofilia preexistente
V. púrpura fulminante
La dosis inicial es 90-120 mcg por kg de peso, administrada en bolo IV durante 3 a 5 minutos. En caso
de sangrado severo persistente se podrá repetir una segunda dosis luego de transcurridos 20 o 30
minutos. No se justifica el uso de una tercera dosis.
Dentro de las 24 horas del cese del sangrado, considerar la profilaxis de trombosis venosas o arteriales
mediante el uso de heparinas de bajo peso molecular. Asistimos una paciente con trombosis venosa
del seno longitudinal superior luego de administrar rFVIIa (Malvino 2009)
Conceptos destacados








La CID nunca es primaria, siempre responde a un factor desencadenante, por lo tanto el
tratamiento básico deberá dirigirse a la causa que la origina, complementado por el aporte de
los factores de coagulación y plaquetas consumidas
Se observó una reacción fibrinolítica intensa y precoz asociada a una abrupta caída de la
fibrinogenemia, que justificó el uso de CrPr con el inicio del tratamiento sustitutivo
Los tejidos útero-placentarios poseen sustancias tromboplásticas que, aún en ausencia de
shock, pueden inducir el comienzo de una CID cuando son liberadas en la circulación materna
La perpetuación de la CID está condicionada por la persistencia de la hipotensión arterial y la
hipovolemia, cuyo tratamiento adquiere carácter prioritario
La combinación de bajo recuento de plaquetas, bajo nivel de fibrinógeno, TP y aPTT
prolongados, dímero D elevado y la presencia de monómeros de fibrina solubles en el
contexto del paciente con una enfermedad de base predisponente, es orientadora para el
diagnóstico de CID
Plasma fresco, crioprecipitados y concentrado de plaquetas son los hemoderivados utilizados
frecuentemente en la práctica médica para reponer los elementos consumidos
La indicación de heparina sódica para el tratamiento de la CID, requiere de un análisis
detallado en cada caso, ya que mal indicada podría incrementar la hemorragia
Se considerará el uso de rF-VIIa como última opción luego de haber agotado los métodos
quirúrgicos, en presencia de sangrado coagulopático difuso, habiendo logrado con el aporte
de hemoderivados los valores hemostáticos, y ante la imposibilidad de implementar la
embolización endovascular
Referencias
56
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013























Fondevila C, Golubicki J, Malvino E, Voto L, Salcedo L y col. Sangrado crítico en obstetricia.
Medicina Intensiva 2008;25(2):66-73
Franchini M, Lippi G, Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and
treatment of disseminated intravascular coagulation. Thrombosis J 2006;4(4):1-9
Furie B, Furie B. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;359:938-949
Gando S, Saitoh D, Ogura H, Mayumi T, Koseki K et al. Natural history of disseminated
intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for
critically ill patients: results of a multicenter, prospective survey. Crit Care Med 2008;36(1):145150
García-Robles R, Sánchez M, Conde del Teso M, Moro J, Teijelo A et al. Coagulopatía de
consumo y embarazo. Un caso raro de afibrinogenemia del segundo trimestre. Clin Invest Gin
Obstet 2001;28(1):41-46
Hardaway R, Dixon R, Foster E, Karabin B, Scifres F, Meyers T. The effect of hemorrhagic
shock on disseminated intravascular coagulation. Ann Surg 1976;184:43-45
Kuczynski L, Uszynski W, Zekanowska E, Soszka T, Uszynski M. Tissue factor and tissue
factor pathway inhibitor in the placenta and myometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2002;105:15-19
Letsky E. Chapter 3: Coagulation defects. In “Medical disorders in obstetric practice”, fourth
edition, Oxford 2002.
Levi M. Disseminated intravascular coagulation: what’s new? Crit Care Clin 2005;21:449-467
Levi M, de Jonge E, van der Poll T, Cate H. Novel approaches to the management of
disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2000;28:S20-S24
Levi M, de Jonge E, van der Poll T. Plasma and plasma components in the management of
disseminated intravascular coagulation. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:127-142
Levi M. The diagnosis of disseminated intravascular coagulation made easy. Netherlands J
Med 2007;65(10):366-367
Lurie S, Feinstein M, Mamet Y. Disseminated intravascular coagulopathy in pregnancy: through
comprehension of etiology and management reduces obstetricians stress. Arch Gynecol Obstet
2000;263:126-130
Malvino E, González D. Tratamiento con proteína C activada en un caso de sepsis puerperal
con púrpura fulminante. Obstetricia y Ginecología Latinoamericanas 2007;65:171-174.
Malvino E, Eisele G, Dono J, Amanzi P, Martinez M. Evaluación de la coagulopatía por
consumo asociada con las hemorragias obstétricas graves. Cl Invest Ginec Obstet 2010;en
prensa
Malvino E, Eisele G, Martinez M, Anhel S, Lowenstein R. Hemorragias obstétricas
exanguinantes. Cl Invest Ginec Obstet 2009;36(1):2-8
Malvino E, McLoughlin D, López Gastón O. Trombofilias y trombosis venosa cerebral en el
puerperio. Cl Invest Gin Obstet 2009;36(5):186-189
Martini W, Chinkes D, Pusareti A, Holcomb J et al. Acute changes in fibrinogen metabolism and
coagulation after hemorrhage in pigs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E930-E934
Osterud B, Bjorklid E. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation. Sem
Thromb Hemost 2001;27:605-617
Parasnis H, Raje B, Hinduja I. Relevance of plasma fibrinogen estimation in obstetric
complications. J Postrgrad Med 1992;38(4):183-185
Pritchard J, Brekken A. Clinical and laboratory studies on severe abruptio placentae. Am J
Obstet Gynecol 1967;97:681-695
Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe
sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377
Rocha E, Páramo J, Montes R, Panizo C. Acute generalized, widespread bleeding. Diagnosis
and management. Hematologica 1998;83:1024-1037
www.obstetriciacritica.com.ar
57







Shimura M, Wada H, Wakita Y, Nakase T, Hiyoyama K, Nagaya S, Mori Y, Shiku H. Plasma
tissue factor and tissue factor pathway inhibitor levels in patients with disseminated
intravascular coagulation. Am J Hematol 1996;52:165-170
Takahashi H, Sato N, Shibata A. Plasma tissue factor pathway inhibitor in disseminated
intravascular coagulation: comparison of its behavior with plasma tissue factor. Thromb Res
1995;80:339-348
Taylor F, Toh C, Hoots W, Wada H, Levi M. Toward definition, clinical and laboratory criteria,
and scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost
2001;86:1327-1330
Tempfer C, Brunner A, Bentz E, Langer M, Reinthaller A, Hefler L. Intrauterine fetal death and
delivery complications associated with coagulopathy: a retrospective analysis of 104 cases. J
Womens Health 2009;18(4):469-474
Uszynski M, Zekanowska E, Uszunski W, Kuczynki. Tissue factor and tissue factor pathway
inhibitor in amniotic fluid and blood plasma: implications for the mechanism of amniotic fluid
embolism. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;95:163-166
Vincent J, De Baker D. Does disseminated intravascular coagulation lead to multiple organ
failure? Crit Care Clin 2005;21:469-477
Welsh A, Mc Lintock C, Gatt S, Somerset D, Popham P, Ogle R. Guidelines for the use of
recombinant activated factor VII in massive obstetric haemorrhage. Aust N Zeal J Obstet
Gynaecol 2008;48:12-16
58
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 5
Coagulopatías en el Hígado Graso del Embarazo
Las alteraciones de la hemostasia en enfermos con hepatopatías graves son sumamente complejas y
están ligadas a la síntesis reducida de los factores de la coagulación y de sus antagonistas naturales:
proteína C, proteína S, AT-III y de los componentes mayores del sistema fibrinolítico. Además, se
aprecia una disminución de la capacidad del hígado para aclarar los factores activados circulantes
(tabla 1).
1. Déficit de síntesis hepática de factores de la coagulación y de sus
inhibidores naturales
2. Insuficiente depuración hepática de factores activados
3. Coagulopatía por consumo:
 Intravascular diseminada
 Regional intra hepática
 Extravascular
 Hematomas extensos
 Hemoperitoneo
Tabla 1. Alteraciones de la coagulación en el HGAE
A estas alteraciones debemos agregar un acortamiento de la vida media de las plaquetas como
consecuencia del secuestro por parte del sistema retículo endotelial, toda vez que exista incremento de
la actividad esplénica.
El hígado graso agudo del embarazo (HGAE) es una enfermedad potencialmente fatal, con una
prevalencia de 1 caso cada 6.000 a 13.000 embarazos (Castro 1999). Fue descripta poco antes de
1940, como una afección propia de la gestación, que llegó a alcanzar una mortalidad mayor de 80%.
Su presunción diagnóstica requiere excluir otras patologías, como la hepatitis viral aguda y la
intoxicación por drogas, en particular las tetraciclinas que exhiben un cuadro similar. Esta hepatopatía
del tercer trimestre del embarazo se manifiesta con nauseas, vómitos, cefaleas, dolor abdominal,
ictericia, sangrado digestivo y deterioro del estado de conciencia secundario a encefalopatía hepática.
Es frecuente su asociación con la insuficiencia renal aguda (Castro 1999, Riely 1987, Usta 1994, Vigil
2001). En los exámenes de laboratorio podrá observarse leucocitosis, hiperbilirrubinemia con marcado
ascenso de las transaminasas, hiperamoniemia y frecuentemente hipoglucemia.
En algunos casos, se demostró un defecto hereditario en la beta oxidación mitocondrial de los ácidos
grasos de cadena larga. La acumulación de estos últimos, producidos por el feto o la placenta, resultan
tóxicos y provocan la hepatopatía materna. Las alteraciones histológicas consisten en infiltración grasa
microvesicular de los hepatocitos sin evidencias de necrosis o inflamación (Ibdah 1999). La enfermedad
remite totalmente con la interrupción de la gestación.
La presunción de HGAE complementado por la detección de alteraciones en las pruebas de función
hepática y la ecografía confirman el diagnóstico que, cuando se efectúa en forma precoz sumado a las
www.obstetriciacritica.com.ar
59
medidas de sostén terapéutico y la finalización del embarazo, logran una significativa reducción de la
mortalidad; en la actualidad menor de 20%.
Insuficiencia hepática en el hígado Graso del Embarazo
La insuficiencia hepática aguda es un síndrome caracterizado por la aparición de encefalopatía
hepática y coagulopatía que aparece dentro de las 24 semanas a contar desde el inicio de una
enfermedad aguda del hígado (Muñoz 2009). Los casos graves de HGAE se ajustan a esta definición.
La disminución de la síntesis proteica produce inicialmente el descenso de los factores dependientes
de la vitamina K, seguido por el de todas las otras proteínas de la coagulación, con excepción de las no
producidas, o al menos no en forma exclusiva, por el hígado: factor VIII, el FvW, el t-PA, la u-PA y el
PAI-1.
El tiempo de protrombina es la primera de las pruebas globales que se prolonga luego, en los casos
severos, con niveles bajos de casi todos los factores de la coagulación el aPTT también se altera. Los
factores V y VII son los indicadores más sensibles de una síntesis hepática insuficiente, y pueden
utilizarse como guía para evaluar la severidad de la enfermedad. No resulta infrecuente la asociación
con plaquetopenia.
El sangrado espontáneo ocurre en menos del 5% de los casos. Cuando la hemorragia se presenta,
digestiva, cutáneo-mucosa, urinaria, se recurrirá al tratamiento mediante la reposición con
hemoderivados. El PFC es el producto de elección en estos casos; el volumen a administrar dependerá
de los valores iniciales obtenidos mediante los estudios de la coagulación. En ocasiones, se requiere
repetir las dosis en los días siguientes de acuerdo con la respuesta obtenida y la condición clínica de la
enferma. La mayor limitación surge de la posibilidad de causar sobrecarga de la volemia, o reacciones
de hipersensibilidad. La ausencia de adecuada respuesta a este tratamiento deberá hacer sospechar la
existencia de CID en curso.
No deberá administrarse PFC ni concentrados de plaquetas en ausencia de sangrado, excepto con
recuentos menores de 10.000/mL considerando el riesgo de hemorragias espontáneas en estas
circunstancias (Muñoz 2009). Los crioprecipitados quedarán reservados para enfermas con fibrinógeno
plasmático por debajo de 100 mg/dL con sangrado activo.
En todos los casos se administrará vitamina K, en dosis de 10 mg diarios durante tres días. Los efectos
de este producto se observarán después transcurridos de algunos días debido a que requiere de la
síntesis hepática de los factores de la coagulación.
Coagulación intravascular diseminada en el Hígado Graso del Embarazo
En 1974 se reportó la asociación de HGAE con CID y manifestaciones hemorrágicas, y se observó que
si bien la función hepática mejoraba en los primeros días del puerperio, la coagulopatía persistía aún
transcurrida la primera semana (Holzbach 1974). Posteriormente se describió su asociación con déficit
de AT-III que se adjudicó a la disminución de la síntesis hepática y marcado aumento del consumo,
proponiéndose el aporte de AT III con el fin de corregir la coagulopatía por CID en el HGAE (Laursen
1981).
En otras series posteriores, también se observaron alteraciones en el laboratorio compatibles con CID y
déficit de AT-III en la mayoría de los casos de HGAE pero, solo en algunas gestantes, adquiría
60
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
relevancia clínica cuando se desarrollaba una hemorragia digestiva alta o sangrado quirúrgico
(Holzbach 1974, Laursen 1981, Cano 1975, Moldin 1978, Liebman 1983, Castro 1996).
La CID en la hepatopatía grave aguda, probablemente resulte de la liberación de sustancias
procoagulantes a partir de las células hepáticas injuriadas, defecto en el clearance de los factores de
coagulación, y/o disminución de la síntesis de AT-III o de proteína C.
El progresivo deterioro de los parámetros hemostáticos, será atribuido a la disfunción hepática; si bien
una rápida alteración de los mismos, sugiere la presencia de CID. Por su parte, la CID podrá provocar
disfunción hepática grave en algunos casos, en consecuencia, la gravedad de la CID resultará mayor
cuando la capacidad para compensar la coagulación y la fibrinolisis está disminuida.
Una dificultad diagnóstica podrá surgir al intentar diferenciar entre coagulopatía secundaria a
hepatopatía o CID, y tratar de determinar la severidad que adquirió la CID en el curso de la insuficiencia
hepática. Las pruebas mas sensibles que indican generación de trombina ayudan a definir ambas
situaciones (tabla 2).
PDF
CxC
IHAG
si
habitual
Fibrina
Soluble
si
no
Plaquetas
bajas
si
moderado
Fibrinógeno
bajo
si
habitual
AT-III
bajo
variable
habitual
F 1+2
o TAT
si
variable
F VIII
Bajo
si
no
Tabla 2. Diagnóstico diferencial entre coagulopatía por consumo (CxC) e insuficiencia hepática aguda grave
(IHAG) PDF: productos de degradación del fibrinógeno; AT-III: antitrombina III; F1+2: fragmentos 1 y 2;
TAT: complejo trombina-antitrombina; F-VIII: factor VIII de síntesis endotelial.
La deficiencia adquirida de AT-III podrá surgir como consecuencia de un déficit de producción debido a
la existencia de insuficiencia hepática o resultar de su utilización en presencia de coagulopatía por
consumo asociada al HGAE. Los niveles de AT-III son regularmente bajos en los casos de CID, al
formar complejos con la trombina (TAT). Dado que la sustitución de AT-III representa un potencial
régimen terapéutico, la determinación de los niveles de AT-III podría proveer una guía útil para su
indicación.
En todos los casos, el soporte de las funciones vitales: cardio circulatoria, respiratoria y renal, se
impone como medida inicial. Otros autores destacaron alta incidencia de sangrado en presencia de
severas alteraciones de la hemostasia en pacientes que fueron sometidas a procedimientos invasivos o
cirugía. Establecido el diagnóstico clínico de HGAE asociado a CID, se efectuará la reposición de los
factores con PFC como paso previo y necesario a toda cirugía, incluyendo la operación de cesárea. El
PFC en dosis usual de 15-20 ml/kg peso aporta todos los componentes de los sistemas de coagulación
y fibrinolítico en forma balanceada.
El PFC deberá preferirse a los concentrados del complejo protrombínico, que podrían desencadenar
complicaciones tromboembólicas fatales (Staudinger 1999), en especial en casos con hepatopatías
severas, probablemente debido a su contenido de factores de la coagulación activados. Con recuentos
plaquetarios superiores a 50.000/mm3 no se requiriere de transfusiones de plaquetas en la etapa
prequirúrgica.
La corrección de la causa desencadenante de la CID, se logra con la mejoría de la función hepática, en
consecuencia, la interrupción del embarazo es el único tratamiento con eficacia demostrada.
Si en las determinaciones de laboratorio para evaluar los efectos de la sustitución plasmática, se
pusiera en evidencia la persistencia de la coagulopatía por CID, con la intención de inhibir la acción de
la trombina, se administrará concentrado de AT-III en dosis inicial de 40 UI/kg peso. Las dosis de AT-III
www.obstetriciacritica.com.ar
61
utilizadas difieren entre los diferentes estudios. Cuando se inicia el tratamiento con AT-III se debe
alcanzar niveles por encima de los normales, teniendo en cuenta que, valores plasmáticos de hasta 5060% podrían no resultar suficientes para evitar la progresión de la trombosis.
Normalmente la AT-III es un inhibidor bastante débil e ineficaz. La heparina, aún en dosis relativamente
pequeñas, interactúa con la primera y produce cambios en su conformación molecular que la convierte
en un inhibidor rápido y eficaz. De este modo, la trombina generada en el curso de la CID puede ser
efectivamente retirada de la circulación formando complejos TAT.
Conceptos destacados







El sangrado espontáneo ocurre en menos del 5% de los casos de HGAE
El TP es la primera de las pruebas globales que se prolonga luego, en los casos severos, con
niveles bajos de casi todos los factores de la coagulación el aPTT también se altera
Los factores V y VII son los indicadores más sensibles de una síntesis hepática insuficiente, y
pueden utilizarse como guía para evaluar la severidad de la enfermedad
El PFC es el producto de elección en estos casos; el volumen a administrar dependerá de los
valores iniciales obtenidos mediante los estudios de la coagulación
En todos los casos se administrará vitamina K, en dosis de 10 mg diarios durante tres días
El progresivo deterioro de los parámetros hemostáticos, será atribuido a la disfunción
hepática; si bien una rápida alteración de los mismos, sugiere la presencia de CID
Los concentrados del complejo protrombínico, podrían desencadenar complicaciones trombo
embolicas fatales, en especial en casos con hepatopatías severas. De ser necesario, la
reposición se efectuará con plasma fresco.
Referencias








Cano R, Delman M, Pitchumoni C, Lev R, Rosenthal S. Acute fatty liver of pregnancy:
complication by disseminated intravascular coagulopathy. JAMA 1975;231:159-161.
Castro M, Fassett M, Reynolds T, Shaw K, Goodwin M. Reversible peripartum liver failure: a
new perspective on the diagnosis, treatment, and cause of acute fatty liver of pregnancy, based
on 28 consecutives cases. Am J Obstet Gynecol 1999;181:389-395
Castro M, Goodwin T, Shaw K, Ouzounian J, McGehee W. Disseminated intravascular
coagulation and antithrombin III depression in acute fatty liver of pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 1996;174:211-216.
Holzbach R. Acute fatty liver of pregnancy with disseminated intravascular coagulation. Obstet
Gynecol 1974;43:740-744
Ibdah J, Bennett M, Rinaldo P, Zhao Y, Gibson B, Sims H, Strauss A. A fetal fatty-acid oxidation
disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med 1999;340(22):1723-1731
Laursen B, Mortensen J, Frost L, Hansen K. Disseminated intravascular coagulation in hepatic
failure treated with antithrombin III. Thromb Res 1981;22:701-704
Liebman H, McGehee W, Patch J, Feinstein I. Severe depression of AT-III with disseminated
intravascular coagulopathy in women with fatty liver in pregnancy. Ann Inter Med 1983;98:330333.
Malvino E, McLoughlin D, Celebrin L, Parisi F, Sprazzato O, Otero A, López Gastón O.
Alteraciones de la coagulación en el hígado graso del embarazo. Pren Med Argent
2002;89:278-282
62
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013





Moldin P, Johansson O. Acute fatty liver of pregnancy with disseminated intravascular
coagulation. Acta Obstet Gynecol Scand 1978;57:179-181
Riely C, Latham P, Romero R, Duffy T. Acute fatty liver of pregnancy: a reassessment based on
observations in nine patients. Ann Int Med 1987;106:703-706
Staudinger T, Frass M, Rintelen C et al. Influence of prothrombin complex concentrates on
plasma coagulation in critically ill patients. Int Care Med 1999;25:1105-1110
Usta I, Barton J, Amon E, Gonzalez A, Sibai B. Acute fatty liver of pregnancy: an experience in
the diagnosis and management of fourteen cases. Am J Obstet Gynecol 1994;171(5):13421347
Vigil De Gracia P, Lavergne J. Acute fatty liver of pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2001;72:193195.
www.obstetriciacritica.com.ar
63
64
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 6
Embolia de Líquido
Amniótico
Coagulopatía
por Consumo
en la
Del análisis de los datos actualmente disponibles surge que, la introducción de líquido amniótico sin
elementos formes no provocaría reacción deletérea alguna luego de ser inyectado en el sistema
venoso materno, aún en volúmenes considerables (Verdenikov 1999).
Una experiencia inusual e irrepetible hoy en día por razones éticas, fue realizada hace casi 60 años en
Perú por Tio (1955,1956). En conocimiento cierto o sospechado de las propiedad pro-coagulantes del
líquido amniótico, inyectó por vía intravenosa a mujeres en el periodo periparto, con tiempos de
coagulación prolongados, 5 a 500 ml de líquido amniótico presumiblemente claro. Como respuesta a su
experiencia, el tiempo de coagulación se normalizó. La experiencia fue repetida en otros 73 individuos
de ambos sexos y diversas edades. Mas allá de las conclusiones obtenidas con respecto al motivo del
ensayo, se destacó que solo el 6% de los sujetos presentaron reacciones de intolerancia al líquido
amniótico, y que no hubo ningún deceso.
Robert Roos refirió haber inyectado 10 ml de líquido amniótico filtrado en pacientes con cáncer terminal
sin apreciar trastornos en la coagulación (citado por Anderson en 1967).
Esta afirmación no es compartida por otros investigadores, que consideraron la posibilidad que las
elevadas concentraciones de TF en el líquido amniótico (Uszynski 2001) volcado en la circulación
materna, podría activar el sistema de coagulación a través de la vía extrínseca. Esta posibilidad
adquiere elevado grado de certeza cuando elementos formes acompañan al líquido amniótico.
La presencia de escamas en el líquido (epidermis fetal), pelo (lanugo), mucina (epitelio digestivo y
respiratorio fetal) y grasa (vernix caseoso), provoca severas alteraciones mediante la liberación de
sustancias, aún no totalmente identificadas (Khong 1998), con efectos sobre la coagulación, el pulmón
y su vasculatura:
a- vasoconstricción con hipertensión pulmonar aguda
b- aumento de la permeabilidad capilar pulmonar
c- activación del sistema de coagulación
Aún hoy, se discute si el fenómeno correspondería a una reacción anafiláctica (Benson 1996) con
antígeno fetal aún no identificado o anafilactoide (Clark 1997) no mediada por complejos antígenoanticuerpo, como responsable de la liberación de histamina y otras sustancias con efecto vasoactivo,
contenidas en los mastocitos pulmonares (Benson 1996).
Según la teoría anafilactoide, la CID resultaría de la activación del sistema de complemento, mas que
por la acción directa de sustancias tromboplásticas introducidas en la sangre materna (Benson 2007).
En la actualidad no existen evidencias que avalen esta propuesta.
También se planteó la posibilidad que la coagulopatía en la embolia de líquido amniótico respondiera a
un mecanismo de fibrinolisis primaria y no a una CID. Mediante estudios con tromboelastografía se
demostró que la adición de líquido amniótico en la sangre induce una actividad procoagulante sin
evidencia de fibrinolisis primaria (Harnett 2005). Tomando como base esta afirmación y el riesgo de
www.obstetriciacritica.com.ar
65
inducir la formación de trombos la indicación de aprotinina propuesta por Stroup (2006) carece de
pruebas que lo avalen e inclusive, se considerará con reservas el uso de rF-VIIa.
Actividad procoagulante del líquido amniótico
In vitro, el líquido amniótico posee efecto tromboplástico que se manifiesta por la prolongación del
tiempo de coagulación, la inducción de la agregación plaquetaria y la activación de la cascada del
complemento (Clark 1986). El tromboelastograma revela reducción del periodo R e incremento de la
función plaquetaria (Harnett 2005). El aumento de la actividad plaquetaria se expresa como incremento
de la agregación, debido al contenido de tromboxano B2 en el líquido amniótico medido al término de la
gestación (Harnett 2005). El surfactante producido por las células fetales tipo 2, es vertido hacia el
líquido amniótico, siendo conocida su capacidad tromboplástica (Lee 1992).
Courtney (1972) describió el aumento de la actividad del factor X cuando la sangre era mezclada con
líquido amniótico. De esta manera, la coagulopatía se desencadenaría por la directa activación del
factor X bajo el efecto tromboplástico del líquido amniótico, aunque Phillips (1972) reconoció que el
monto del mismo podría resultar insuficiente para lograr este efecto.
Figura 1. Concentraciones del factor tisular y su inhibidor en el líquido amniótico. Uszynski 2001
Por su parte, Lockwood (1991) descubrió que el líquido amniótico contiene montos significativos de
factor tisular, capaz de iniciar la coagulación a través de la vía extrínseca, activando el factor VII. Este
hallazgo fue confirmado años mas tarde por Uszynski (2001). Los montos de factor tisular en el líquido
amniótico se incrementan a medida que la edad gestacional progresa y su origen no se encuentra
66
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
debidamente aclarado, si bien el epitelio fetal fue considerado por contribuir probablemente a su
síntesis. A partir de las concentraciones de factor tisular, se intentó calcular cual debería ser el monto
de líquido amniótico necesario para incrementar de manera significativa su concentración en la sangre
materna. Estimando que la alícuota correspondiente al émbolo pudiera llegar a alcanzar los 100 ml, el
incremento logrado es poco significativo, no superando el desvío estándar de su concentración
sanguínea normal. Cabe aclarar que, este cálculo está basado en la concentración del factor tisular en
el sobrenadante del líquido amniótico.
En consecuencia, los escasos montos de las sustancias con capacidad tromboplástica, que incluye a
los factores II, VII y X, impiden reproducir el fenómeno en todas las especies animales, a pesar de los
altos volúmenes de líquido amniótico purificado utilizados en algunas experiencias.
Para algunos investigadores, el monto del material particulado en el líquido amniótico no tendría directa
relación con la aparición de la coagulopatía por consumo, mientras que otros destacan, de manera
particular, la importancia de las células epiteliales en el inicio de la misma, por contribuir con cantidades
adicionales de factor X (Harnett 2005).
Efectivamente, muy diferentes resultan las conclusiones cuando se analiza el líquido amniótico filtrado
o completo, y más notorias resultarán esas diferencias con la incorporación de meconio al mismo. En el
primero de los casos, los resultados pasan a ser dependientes del número de células y de su grado de
apoptosis, motivo por el que su actividad procoagulante es mayor al final de la gestación. En 2009,
Zhou identificó a la fosfatidilserina en las células amnióticas y confirmó su rol en la generación de
trombina.
Las células contenidas en el líquido amniótico provienen de la exfoliación del epitelio de la piel y de las
membranas mucosas digestiva, respiratoria y urinaria fetal, como así también del amnios y del cordón
umbilical. Incrementan su número a medida que el embarazo transcurre y sufren un proceso progresivo
de apoptosis que se vincula con el incremento de su capacidad trombogénica. Debido a que un
componente fosfolipídico de la membrana epitelial con carga negativa queda expuesto en la superficie
de estas células interactúa con el calcio y otros factores contenidos en el líquido, como el factor tisular y
el FVIIa, y mas tarde con el FXa para finalmente concluir en la formación de trombina. Si bien la acción
protrombínica del líquido amniótico se encuentra restringida, el ingreso de estas células al torrente
circulatorio materno es motivo suficiente para iniciar, amplificar y propagar una coagulación
intravascular diseminada.
Fue Slunsky el primero, en 1971 y luego varios otros autores, quienes comunicaron la prueba
concluyente: en el interior de muchos coágulos extraídos de arterias maternas, se encontraron células
epiteliales, constituyendo la matriz sobre la que se generó la formación de trombina.
Con respecto a los efectos que el componente lipídico, también contenido en el vernix caseoso, es
capaz de causar, baste mencionar la frecuente asociación entre la embolia grasa y la coagulación
intravascular diseminada. El segundo aspecto involucra la notoria capacidad que tiene la mucina de
origen digestivo para activar la coagulación. Este efecto se puso manifiesto en un caso de fístula
aórtico-duodenal, con ingreso de mucus en el torrente circulatorio que provocó una coagulación
intravascular diseminada (Cyr 1998).
Petroianu (1999) estudió el efecto del líquido amniótico purificado y del líquido meconial inyectado por
vía intravenosa en cerdos. En ambos casos la coagulación intravascular fue provocada, resultando una
coagulopatía por consumo de carácter mas leve en ausencia de meconio.
Fue también Lockwood (1991) quien halló altas concentraciones de factor tisular activado en los
elementos formes que componen el líquido, donde la concentración superó en tres veces la medida en
www.obstetriciacritica.com.ar
67
el líquido claro, filtrado o sobrenadante. El monto es equivalente a 44,8 veces los valores en el plasma
de mujeres al término de su embarazo (Uszynski 2001).
En el sedimento del líquido, donde se encuentran las células o escamas fetales, también fue detectada
la presencia de FIIa, FVIIa y FXa y tal como se expresa, todos en la forma activa. También fueron
hallados los factores FIX, FX y FXIII, precalicreina y kininógeno de alto peso molecular, careciendo de
FV y FVIII. Las concentraciones de estos factores es muy baja y representa solo el 3% a 5% de las
concentraciones plasmáticas; la excepción como se mencionó la constituye el factor tisular.
A pesar de la presencia de todos los factores necesarios para generar fibrinógeno, este último se
encuentra ausente en el líquido amniótico. Sin embargo, existen pruebas fehacientes de la existencia
de ciertas reacciones que involucran la formación de trombina, a juzgar por la existencia de fragmentos
de protrombina 1 + 2 y de complejos trombina-antitrombina en el líquido.
Por otra parte, se aislaron varias sustancias anticoagulantes como antitrombina III, proteínas C y S y
trombomodulina. En cuanto a la concentración de TFPI en el líquido amniótico, inhibidor natural del
factor tisular, es equivalente a 38,7% de la hallada en el suero (Uszynski 2001). De esta manera, quedó
demostrado que el equilibrio natural entre el activador de la coagulación y su inhibidor natural, se
encuentra sensiblemente alterado en el líquido, y permite suponer que su intrusión en el torrente
sanguíneo materno podría generar una coagulopatía por consumo.
Actividad fibrinolítica del líquido amniótico
Es conocida la carencia de plasmina en el líquido amniótico, pero en cambio se reconoció la existencia
de un activador del plasminógeno y un pro-activador de la plasmina símil uroquinasa (Bastien 1998,
Harnett 2005). Biron-Andreani (2003) afirmó que la coagulopatía en la ELAm podría iniciarse como una
fibrinolisis primaria, tomando como referencia un caso que exhibió incremento significativo de los
productos de degradación del fibrinógeno en ausencia de fibrina soluble, mientras que las plaquetas y
los factores de la coagulación se encontraban apenas descendidos, con excepción del fibrinógeno y el
factor V (Hecser 2008). Sin embargo, debe aclararse que las concentraciones de estos últimos parten
de niveles suprafisiológicos y que la magnitud del consumo es variable en cada enferma. Así mismo,
destacó la ausencia clínica de una fase trombótica tomando como base la indemnidad de la función
renal y hepática, a mí entender un argumento insuficiente para descartar su existencia.
Estudios efectuados por medio de la tromboelastografía no detectaron la presencia de actividad
fibrinolítica in vitro, cuando el líquido amniótico fue agregado a la sangre (Liu 2000, Harnett 2005). Este
hallazgo descartaría la presencia de una fibrinolisis primaria.
Por lo tanto, el síndrome hemorragíparo resulta secundario a la coagulopatía por consumo y no a la
actividad fibrinolítica primaria, como fue sugerido (Harnett 2005). No obstante, en la práctica asistencial,
la fibrinolisis se encuentra presente y es secundaria a la fase trombótica inicial (Collins 2012).
Síndrome hemorrágico
La asociación del sangrado con la enfermedad fue reportada por primera vez por Hemmings (1947) en
una enferma en la que la hemorragia fue el signo predominante, precediendo a la muerte por dos
horas, el autor no aportó comentario alguno al evento. Weiner & Reid (1950) publicaron el segundo
caso, donde postularon posibles efectos del líquido amniótico sobre el mecanismo de coagulación. En
ese mismo año, Schneider determinó la existencia de sustancias con capacidad tromboplásticas en el
68
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
líquido amniótico en cantidad equivalente a 1/50 con respecto a la hallada en el tejido encefálico. Sin
embargo, el mecanismo de activación de la coagulación no fue aclarado. En 1952, Ratnoff describe por
primera vez la hipofibrinogenemia y el aumento de la actividad fibrinolítica como parte de la
coagulopatía que acompaña a la ELAm. La fibrinolisis sería confirmada una década después por Beller
(1963). En 1977, Graeff detectó que esa actividad fibrinolítica en la sangre se iniciaba precozmente,
solo 15 minutos después de manifestarse la enfermedad. Finalmente, Reid (1953) postuló la existencia
de sustancias con actividad tromboplástica en el líquido amniótico, y en un comentario suplementario
sugirió el uso de heparina y de aprotinina en la ELAm, aunque la primera no fue utilizada hasta 1969
(Maki).
Como se aprecia, las primeras descripciones publicadas hacían referencia a un estado de
afibrinogenemia, y esta denominación surgió de las limitaciones diagnósticas en aquel entonces,
cuando la determinación del nivel sérico de fibrinógeno era el primer y único factor posible de ser
valorado a través del laboratorio para estudiar una coagulopatía. Mas tarde la determinación del tiempo
de euglobulinas agregó un nuevo elemento para el diagnóstico, al poner de manifiesto la
hiperfibrinolisis secundaria. En la actualidad, elevados valores de los productos de degradación del
fibrinógeno/fibrina y del dímero-D en la mayor parte de las enfermas con coagulopatía, confirman la
presencia de hiperfibrinolisis (Clark 1995). La incorporación de la tromboelastografía brindó certificación
definitiva a la presencia de hipofibrinogenemia e hiperfibrinolisis (Collins 2012).
La diátesis hemorrágica suele aparecer en el 40% de aquellas enfermas que sobreviven al insulto
inicial (Woodfield 1971, Clark 1986, Awad 2001), mientras que en el 83% de los casos se evidencia
diversas alteraciones en el coagulograma (Clark 1995, Gist 2009, Dedhia 2007). Entre 30 minutos y 4
horas después de comenzada la descompensación cardiorrespiratoria se presenta el síndrome
hemorragíparo (Bastien 1998), que se manifiesta con mayor frecuencia por sangrado obstétrico,
hemorragia en las heridas quirúrgicas en los casos con operación cesárea o episiotomía, y en los sitios
de punción venosa. La epistaxis, gingivorragias y hematurias espontáneas son otros de los elementos
que conforman el síndrome hemorragíparo.
La coagulopatía en la ELAm corresponde a una coagulación intravascular diseminada. Benson (2007)
postuló que la coagulación podría activarse por vía del complemento. En todos los casos los valores de
fibrinógeno descendieron, aunque con intensidad variada. Solo en 2 de 34 enfermas con coagulopatía
por consumo, la fibrinogenemia superó los 200 mg/dL, concentraciones muy por debajo de las
registradas en el embarazo normal (Clark 1995). La plaquetopenia es otro elemento constitutivo del
síndrome, aunque Moore (2005) y Conde Agudelo (2009) sostienen que es un hallazgo infrecuente.
Porat (2004) y otros demostraron la coexistencia de trombos en la vasculatura pulmonar materna en
periodos tempranos de la enfermedad, motivo por el que proponen que la etapa trombótica de la
coagulación intravascular diseminada corresponde a la fase inicial de la enfermedad, mientras que las
manifestaciones hemorragíparas surgen en la fase tardía, producto del consumo masivo de factores y
plaquetas, como quedó demostrado por medio de la clínica y el laboratorio. Cabe aclarar que no
existen pruebas que confirmen la presencia de la fase trombótica inicial (Uszynski 2014); para su
confirmación es necesario obtener muestras de sangre con los primeros síntomas premonitorios de la
ELAm y efectuar la determinación de a. fragmentos 1 y 2 de la protrombina; b. fibrinopéptido A y c.
complejo trombina-antitrombina o TAT.
Algunas pacientes no presentaron hemorragias porque la misma no forma parte de la fase inicial de la
enfermedad, por consiguiente las mujeres fallecieron antes que la coagulopatía irrumpiera (Sprung
1992). En el registro norteamericano, el 17% fallecieron antes que las hemorragias pudieran
manifestarse (Clark 1995).
www.obstetriciacritica.com.ar
69
En el 10% a 15% de las enfermas con ELAm, la coagulopatía por consumo surge como única
manifestación de la enfermedad, en ausencia de descompensación cardiorrespiratoria inicial (Clark
1986, Davies 1999, Awad 2001, Levy 2004). En estos casos, el diagnóstico de ELAm es presuntivo, y
los únicos requisitos para su sustento son 1. la relación temporal con el parto y 2. la ausencia de
cualquier otra causa que pudiera justificar la aparición de coagulación intravascular diseminada, como
el desprendimiento placentario. El caso presentado por Bastien (1998) concluyó con el fallecimiento de
la enferma, y la autopsia demostró de manera concluyente la existencia de ELAm. En el registro
nacional norteamericano 8 enfermas presentaron coagulación intravascular diseminada aislada, sin
ninguna evidencia de descompensación cardiopulmonar previa (Clark 1995). Este hecho da sustento a
lo propuesto por Uszynski en 2001, cuando expresó que el ingreso a la circulación materna de liquido
amniótico con altas concentraciones de factor tisular, equivalentes a 44,8 veces el hallado en el plasma
materno, desencadenaría una coagulopatía por consumo por la vía extrínseca, considerando que el
factor VII resultaría activado por el factor tisular y el proceso se propagaría en la cascada de la
coagulación.
Gary Cunningham manifestó que esta presentación de la enfermedad, sin mayor repercusión directa
sobre la condición hemodinámica, más allá de la que resulte de un sangrado ostensible,
correspondería, según su apreciación, a las “formas más leves” y con mayores probabilidades de
sobrevivir, si son tratadas de manera correcta y oportuna. Sin embargo, aún se publican casos en los
que una hemorragia exanguinante conduce al deceso, a pesar tratamiento intensivo impuesto.
Trombosis en cavidades cardíacas derechas y arterias pulmonares
Resulta llamativo que los informes de las necropsias en extensos estudios (Clark 1995, Gilbert 1999), y
en otras series mas pequeñas (Burrows 1995, Lumley 1979, Dolyniuk 1983, Peterson 1970, Liban
1969, Anderson 1967, Masson 1979, Ricou 1989), no mencionaron la existencia de trombos en las
grandes arterias pulmonares, por lo que debemos aceptar que su existencia resulta excepcional. Los
primeros angiogramas pulmonares en pacientes con embolia de líquido amniótico fueron realizados en
1979 por Lumley y en 1983 por Dolyniuk. Los estudios fueron indicados con la intención de evaluar la
existencia de un probable tromboembolismo pulmonar; el resultado fue negativo en ambas situaciones.
1949. Shotton & Taylor descubrieron la presencia de “material grasoso” en la cavidad del ventrículo
derecho.
1988. Attwood halló en la necropsia de una enferma fallecida por ELAm, un área de infarto pulmonar
con células escamosas dentro de los capilares y un trombo recanalizado en la arteria.
1990. La obstrucción de arterias pulmonares por trombos en el curso de una ELAm fue demostrada por
Esposito en una puérpera que sufrió un cuadro de shock una hora después de una cesárea. Con un
centellograma pulmonar de ventilación-perfusión compatible con obstrucción masiva de las arterias
pulmonares, la paciente fue sometida a una tromboembolectomía pulmonar por toracotomía. Se
removieron una gran cantidad de coágulos, cuyo análisis microscópico reveló la presencia, en alta
proporción, de células escamosas fetales.
1995. Bauer publicó el primer caso de embolia de líquido amniótico con alteraciones en la angiografía
pulmonar. Se trató de una mujer de 25 años, que cuatro horas después de una cesárea, presentó
hipotensión arterial de aparición súbita, insuficiencia respiratoria, deterioro del estado de conciencia y
signos de insuficiencia cardíaca derecha. El estudio de coagulación fue compatible con coagulación
70
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
intravascular diseminada. La angiografía pulmonar mostró obstrucción completa de la arteria pulmonar
derecha y de la rama inferior izquierda, con múltiples oclusiones de la rama superior homolateral. Una
muestra de sangre de la arteria pulmonar certificó la presencia de células con queratina fetal y
meconio. La enferma falleció con hipoxemia refractaria a pesar de la asistencia ventilatoria mecánica
con fracciones elevadas de oxígeno.
1999. Una prueba objetiva de la existencia de trombos pulmonares lo constituye el caso publicado por
Kaptanoglu. En una enferma, asistida 12 semanas después del nacimiento, se procedió a la exéresis
de una masa fibro-necrótica ubicada en el lóbulo inferior derecho. El diagnóstico definitivo fue ELAm al
constatar un émbolo en la arteria pulmonar consistente en células epiteliales y lanugo causante de un
infarto hemorrágico que evolucionó hacia la fibrosis.
2001. Malvino trató una paciente que cumplió todos los criterios diagnósticos de ELAm, con imágenes
angiográficas compatibles con trombos en las principales ramas de ambas arterias pulmonares. Se
procedió a la fragmentación de los trombos en forma mecánica con catéter pigtail, logrando la
recanalización parcial de algunas ramas mayores. Se constató la presencia de sangrados múltiples y
estudios de laboratorio compatibles con coagulación intravascular diseminada. A pesar de las
maniobras de reanimación, falleció horas mas tarde.
2003. Kent publicó el caso de una sobreviviente a la embolia de líquido amniótico que presentó
centellograma ventilación/perfusión con múltiples defectos de perfusión segmentaria. La angiografía
pulmonar realizada en el puerperio inmediato confirmó la obstrucción de las ramas arteriales
principales.
2003 Balazic utilizando métodos inmuno-histológicos para citoqueratina, confirmó el hallazgo de células
epiteliales fetales en trombos de fibrina en los pulmones y en el cerebro de una enferma que falleció
como consecuencia de un infarto hemorrágico cerebral.
2004. Porat presentó un caso de embolia de líquido amniótico estudiado mediante ecocardiograma
transesofágico donde se constató la existencia de una masa ecogénica móvil, no obstructiva, de 2,5
centímetros de largo en el ventrículo derecho, compatible con trombo. Un segundo estudio realizado
seis días mas tarde resultó normal.
2006. Saad, mediante una ecocardiografía transtorácica, comprobaron la presencia de una masa
gelatinosa alongada en la aurícula derecha, que a través de la tricúspide se proyectada en el ventrículo
derecho, moviéndose con cada ciclo cardíaco. Minutos más tarde, la masa no pudo ser nuevamente
visualizada con un ecocardiograma transesofágico, asumiendo su desplazamiento y fragmentación.
2007. Verroust documentó la presencia de líquido amniótico en las cavidades derechas mediante una
ecocardiografía transtorácica, al diferenciarlo de la sangre por su apariencia. El caso correspondió a
una mujer de 29 años con feto muerto en la 35ª semana de gestación a la que se indujo el parto,
presentando minutos mas tarde colapso cardiopulmonar y coagulación intravascular diseminada.
2009. Vellayappan efectuó un ecocardiograma transesofágico 90 minutos después de la parada
cardíaca en un caso de ELAm. Observó una masa móvil que se extendía desde la aurícula derecha a
través del foramen oval en la aurícula izquierda. La ausencia de trombos en las grandes arterias
pulmonares descartó la existencia de tromboembolismo pulmonar. Finalizada la cesárea de urgencia,
se procedió a extraer el émbolo mediante auriculotomía derecha con la asistencia de un by pass cardiopulmonar. El examen histopatológico reveló la existencia de células epiteliales escamosas en el interior
del coágulo.
www.obstetriciacritica.com.ar
71
2010. El caso publicado por Kumar cumplió los criterios clínicos de ELAm. Al efectuar una
ecocardiografía transesofágica, durante la cesárea de urgencia, se constató la presencia de masa que
protuía hacia la aurícula izquierda a través del foramen oval permeable. Se decidió la cirugía con by
pass cardiopulmonar que permitió la remoción de un coágulo y el cierre del defecto septal. La
exploración de las arterias pulmonares descartó el tromboembolismo. El examen del coágulo revelo la
existencia de unas pocas escamas fetales mediante una técnica inmunohistoquímica.
La existencia de grandes trombos en la arteria pulmonar y sus ramas, no mereció mayor consideración.
Aceptando lo infrecuente de su existencia, su discusión justifica este apartado, si se tiene en cuenta la
conducta terapéutica en este subgrupo de pacientes.
1. En primer lugar, en ninguno de los casos con trombosis pulmonar o de cavidades cardiacas
derechas, incluyendo el nuestro, se demostró que el origen de los coágulos fue el sistema venoso
pelviano o femoral. Si se tratara de un tromboembolismo pulmonar advertimos sobre su presencia en
algunos casos de embolia de líquido amniótico. En un caso probable de ELAm expresado por leve
coagulopatía, Gogola & Hankins (1998) comprobaron la existencia de coágulos en las venas uterinas
mientras efectuaban una operación cesárea. El clampeo inmediato y posterior exclusión vascular evitó
un probable tromboembolismo. Kern (1981) describió un caso de ELAm con trombosis de la vena
ovárica.
2. La segunda posibilidad surge de considerar la existencia de una trombosis "in situ" en las arterias
pulmonares, sobre una matriz de células epiteliales con alta capacidad trombogénica. Así, Bauer
propone la teoría de la activación local de la coagulación a través del factor X (Lockwood 1991), y
relacionan los signos de insuficiencia ventricular derecha en la fase inicial de la enfermedad, con la
oclusión vascular pulmonar.
3. Por último, si optamos por afirmar que los referidos fueron únicamente casos de tromboembolismo
pulmonar, los criterios actuales para el diagnóstico de ELAm ingresarían en el terreno de la duda. Un
dato que se opone a esta posibilidad es la existencia de coagulación intravascular diseminada en todas
las enfermas arriba mencionadas, de presentación excepcional en el tromboembolismo de pulmón.
La inestabilidad hemodinámica y respiratoria que presentaron estas pacientes, restringió la posibilidad
de completar estudios diagnósticos. Es evidente que, mas allá del fenómeno vasoactivo como origen
de hipertensión pulmonar, y los efectos nocivos que esta ejerce sobre la función de ambos ventrículos,
la presencia de una trombosis pulmonar masiva o submasiva, agrava el pronóstico.
Tratamiento de la coagulopatía
Tratamiento de la fase de trombosis
La situación se torna alarmante en presencia de coagulación intravascular diseminada. El tratamiento
con aporte de factores de coagulación, ejercería un efecto deletéreo al contribuir con la extensión de la
trombosis pulmonar. Las bajas dosis de heparina utilizadas en estos casos resultarían insuficientes
para evitar la progresión de la trombosis, y el tratamiento con agentes fibrinolíticos está contraindicado
en el embarazo y el puerperio.
Consideramos que, actualmente, los métodos invasivos, como la trombectomía de la arteria pulmonar
(Esposito 1990) o el fraccionamiento (Goldhaber 1998, Schmitz 1998) o aspiración (Greenfield 1993) de
los coágulos por medio de catéteres, son las únicas alternativas válidas para obtener alguna posibilidad
72
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
de éxito en este grupo de pacientes con trombosis pulmonares por embolia de líquido amniótico. Mas
adelante se discute la indicación de anticoagulación con heparina.
Tratamiento de la fase de consumo
El tratamiento de la coagulación intravascular diseminada se efectuará según los lineamientos
terapéuticos del caso, con el aporte de factores de la coagulación y plaquetas tomando como referencia
los datos del laboratorio. La tromboelastografía resultó una herramienta de extraordinario valor al
permitir evaluar el estado de coagulación en un breve tiempo, efectuar el tratamiento racional de la
coagulopatía y volver a medir el impacto terapéutico sobre la coagulación.
La tromboelastometría rotacional en la ELAm fue utilizada por primera vez por Annecke (2010) y luego
por Collins (2013). En ambos casos, se comprobó la existencia de severa hipofibrinogenemia e
hiperfibrinolisis que fue corregida mediante el aporte de fibrinógeno o crioprecipitados con la adición de
ácido tranexánico en dosis de 1 gramo en infusión intravenosa durante 10 minutos, continuando con
igual dosis cada 8 horas (Collins 2013). El mismo autor sugiere que en caso que la hiperfibrinolisis
continúe activa con hemorragias persistentes, debería recurrirse al aporte exógeno de factor XIII,
debido a que probablemente se trate de una deficiencia hereditaria o adquirida del mismo. La
preferencia por el ácido tranexánico surgió luego de comprobar algunos efectos deletéreos que la
aprotinina generó sobre la función renal y de considerar la acción del épsilon- aminocaproico formando
trombos no reabsorbibles, con el consiguiente daño tisular isquémico.
El uso de plasma fresco congelado, crioprecipitados y concentrados de plaquetas se hará de acuerdo
con el monitoreo del coagulograma, que deberá repetirse frecuentemente y luego de cada indicación de
hemoderivados. Los crioprecipitados permiten una adecuada reposición del fibrinógeno sin sobrecarga
de volumen, en presencia de distrés o edema pulmonar. Se mencionó que la fibronectina contenida en
los crioprecipitados facilitaría la captación de los elementos formes contenidos en el líquido amniótico
por vía del sistema reticuloendotelial (Bastien 1999, Gei 2003, Tuffnell 2003). Se destacó la ventaja de
los preparados de fibrinógeno liofilizado, por no requerir refrigeración (Holck 2012).
Con respecto al uso de la heparina, Uszynski (2013) efectuó una revisión de la literatura entre los años
1969 y 2011, identificando 208 casos de ELAm, entre los cuales 20 – 9,6% - recibieron heparina no
fraccionada o heparina de bajo peso molecular. Todos sobrevivieron. El mismo autor propuso utilizar
con las primeras manifestaciones de ELAm una dosis anticoagulante plena: bolo IV inicial de 10.000 UI
seguido de una infusión que lleve los valores de aPTT entre 2,0 y 3,5 veces el basal. Lograda la
estabilidad cardiopulmonar suspender la infusión y continuar con heparina de bajo peso molecular en
dosis profilácticas, durante 7 días. Además efectúa una aclaración atinada cuando manifiesta que, el
tratamiento jamás deberá iniciarse durante la fase hemorrágica de la coagulación intravascular
diseminada, opinión compartida por Leighton (2011). Aclaró que, entre 1982 y 1984 trató 4 enfermas
con ELAm durante el parto y que no observó sangrado excesivo (Uszynski 2013). Weiner (1986) sugirió
iniciar una infusión intravenosa con 3.000 a 5.000 U/hora. Sin embargo su efectividad queda limitada a
los niveles de AT-III existentes, habitualmente bajos en el curso de una CID.
Considero que indicar el tratamiento tomando como referencia los signos premonitorios de la
enfermedad podría generar un imprudente exceso en el uso de la anticoagulación, con los riesgos
inherentes al mismo, y que la heparina debería limitarse a algunos casos en los que predomina el
fenómeno macrotrombótico, como la trombosis pulmonar – ver capítulo 10 - sin dosis inicial o de carga,
y con infusiones intravenosas en dosis equivalentes a la mitad de las administradas para una
anticoagulación plena.
Un inhibidor de las serino-proteinasas fue usado en un caso por Taenaka (1981), la enferma fue tratada
con FOY con bolo intravenoso inicial de 300 mg, seguido de una infusión a razón de 100 mg/hora. En
www.obstetriciacritica.com.ar
73
otra enferma asistida por Terasako (2001) uso la infusión IV continua en dosis de 60 mg/hora, con
aparentes buenos resultados.
Figura 2. Evolución de los parámetros del coagulograma en una enferma tratada con FOY. Taenaka 1981
Se trata de el [etil p-(6 guanidino hexanoyloxy) benzoato] metansulfonato, conocido como mesilato
gabexate o FOY, que in vitro actúa inhibiendo varios componentes de la cascada de coagulación por
tratarse de una serino-proteinasa de acción inespecífica. Entre sus efectos se destaca la acción sobre
el FXa, la plasmina, la C1 esterasa constituyente de la cascada del complemento y la trombina sin
importar los niveles de AT-III, lo que representa una enorme ventaja por sobre la heparina.
Sin embargo, la acción sobre la plasmina es menos potente que la de otro inhibidor de las serinoproteinasas: la aprotinina, de tal manera que a dosis usuales, su efecto sobre el sistema fibrinolítico es
menor.
En la figura 2, se aprecia la evolución de los análisis de laboratorio en el curso de los días, asociado al
cese de las hemorragias. No existen referencias en la literatura sobre el uso de esta droga en otros
casos de ELAm.
El ácido epsilon amino-caproico atraviesa la placenta ejerciendo efectos sobre el feto, además de ser
teratogénico (Skerman 2003), pero fue utilizado en el periodo postparto (Asadi 2011). Si se requiere la
utilización de una droga antifibrinolítica, es preferible recurrir al ácido tranexánico o la aprotinina (Stroup
2006) debido a que no atraviesa la placenta.
74
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
En 2003, Kretzschmar utilizó por primera vez el factor VII recombinante activado en un caso de ELAm
con coagulación intravascular diseminada, que falleció a consecuencia del fallo multiorgánico. El
segundo caso publicado correspondió a una primigesta de 26 años, que luego de reponer factores y
plaquetas, recibió una dosis de 90 g/kg con buena respuesta dentro de los 30 minutos de
administrado (Lim 2004). Tuffnell (2005) Chanimov (2007) y Kahyaoglu (2009), publicaron otros casos
tratados con rFVIIa con resultado satisfactorio, mientras que en otra enferma no se logró cohibir el
sangrado (Ovejero 2007). En una nueva serie 2005-2009, 14 enfermas fueron tratadas con rFVIIa de
las que 13 sobrevivieron (Knight 2010).
Sin embargo, Leighton (2011) alertó sobre las complicaciones trombóticas que pudieran surgir con el
uso de este producto. Para su análisis recurrió no solo a los casos publicados, sino que además
accedió a aquellos provistos por la FDA, el registro australiano y neozelandés, el registro noreuropeo
sobre el uso del rFVIIa y comunicaciones efectuadas en diversos congresos de la especialidad; cada
uno de los casos fue seleccionado de acuerdo a los mas estrictos criterios diagnósticos. Así logró reunir
16 enfermas con ELAm tratadas con rFVIIa y 28 casos control. Catorce de 16 enfermas tratadas: 88%,
fallecieron o padecieron secuelas graves, comparado con 11 de 28: 39%, en el grupo control. Seis
sobre 8: 75%, que sobrevivieron en el grupo tratado, padecieron secuelas, entre las que se mencionan:
coma, stroke, amnesia, hipertensión pulmonar e hipertensión arterial; comparado con 19% en el grupo
no tratado. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos cuando se
analizaron: edad, cirugías, transfusiones masivas, número de unidades de glóbulos rojos transfundidas
y relación plasma/glóbulos rojos. En vista de estos resultados, el autor recomienda el uso de rFVIIa
solo en aquellas enfermas en las que el tratamiento de reposición masiva con hemoderivados no logró
cohibir un sangrado que amenaza la vida.
El trabajo recibió críticas referidas a la metodología de selección de los casos que pudiera influir sobre
las conclusiones (Knight 2012).
Control de la hemorragia obstétrica
En presencia de hemorragia obstétrica que no responde a las medidas iniciales, podrá recurrirse al
taponamiento de la cavidad mediante un balón de Bakri (Gei 2003).
La radiología intervencionista contribuyó al control de la hemorragia obstétrica grave mediante la
embolización arterial pelviana selectiva en dos pacientes con coagulación intravascular diseminada en
el curso de la ELAm (Goldszmidt 2003). Otros casos similares fueron tratados con éxito (Dorne 2002,
Tan 2002, Mitchell 2002), debiendo destacarse que en todos ellos la presencia de coagulación
intravascular diseminada no constituyó una contraindicación para el cateterismo, cuando la vía de
acceso es compresible, como la femoral, y la vida de la enferma se encuentra seriamente amenazada.
En cambio, la indicación de histerectomía total deberá analizarse con extrema cautela cuando la
coagulación intravascular diseminada se encuentra en curso, debido a dos circunstancias en particular.
La primera se refiere a crear un lecho quirúrgico donde la hemorragia resultará incontrolable, cuando
los estudios de la hemostasia nos advierten sobre el estado de incoagulabulidad. El segundo aspecto
contempla la liberación de una importante cantidad adicional de tromboplastinas tisulares, como
consecuencia de la injuria quirúrgica de los tejidos. Si existiera la decisión irreductible de realizar la
histerectomía, al menos dos medidas simultáneas serán tenidas en cuenta antes de iniciar el
procedimiento: 1. alcanzar los valores hemostáticos mínimos mediante el aporte de factores y
plaquetas según corresponda, y 2. intentar reducir la circulación uterina mediante ligaduras arteriales o
embolización arterial selectiva.
Conceptos destacados
www.obstetriciacritica.com.ar
75



La CID en una enferma con embolia por líquido amniótico será tratada con las medidas
convencionales: apoyo de las funciones cardio-respiratorias y aporte de factores consumidos
En presencia de CID evitar la colocación de catéteres centrales por punción percutánea
En pocas ocasiones se comprobó la existencia de trombos en las cavidades cardíacas
derechas y en las vasculatura pulmonar
Referencias



















Anderson D. Amniotic fluid embolism. Am J Obstet Gynecol 1967;98:336-348
Awad I, Shorten G. Amniotic fluid embolism and isolated coagulopathy atypical: presentation of
amniotic fluid embolism. Eur J Anaesth 2001;18:410-413
Bastien J, Graves J, Bailey S. Atypical presentation of amniotic fluid embolism. Anesth Analg
1998;87:124-126
Bauer P, Lelarge P, Hennequin L, Lambert H, Larcan A. Thrombo-embolism during amniotic fluid
embolism (letter). Intensive Care Med 1995; 21:384
Benson M, Lindberg R. Amniotic fluid embolism, anaphylaxis and tryptase. Am J Obstet Gynecol
1996;175:737
Benson M. A hypothesis regarding complement activation and amniotic fluid embolism. Med
Hypothesses 2007;68:1019-1025
Burrows A, Khoo S. The amniotic fluid embolism syndrome: 10 years experience at a major
teaching hospital. Aust NZ Obstet Gynecol 1995;35(3):245-250
Clark S, Cotton D, Hankins G, Phelan J. Chapter 20. Anaphylactoid syndrome of pregnancy In
Critical Care Obstetric. Third edition. Blackwell Science Ed. Malden, Massachusetts, 1997
Clark S, Hankins G, Dudley D, Dildy G, Porter T. Amniotic fluid embolism: analisys of the national
registry. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1158-1169
Dolyniuk M, Orfei E, Vania H, Karlman R, Tomich P. Rapid diagnosis of amniotic fluid embolism.
Obstet Gynecol 1983;61(suppl 3):28S-30S
Esposito RA, Grossi EA, Coppa G, Giangola G, Ferri DP, Angelides EM, Andriakos P. Successful
treatment of postpartum shock caused by amniotic fluid embolism with cardiopulmonary bypass and
pulmonary artery thromboembolectomy. Am J Obstet Gynecol 1990;163:572-574
Gilbert W, Danielsen B. Amniotic fluid embolism: decreased mortality in a poblation-based study.
Obstet Gynecol 1999;93:973-977
Goldhaber SZ. Integration of catether thrombectomy into our armamentarium to treat acute
pulmonary embolism (editorial). Chest 1998;114(5):1237-1238
Greenfield LJ, Proctor MC, Williams DM, Wakerfield TW. Long-term experience with transvenous
catheter pulmonary embolectomy. J Vasc Surg 1993;18:450-458
Harnett M, Hepner D, Datta S, Kodali B. Effect of amniotic fluid on coagulation and platelet function
in pregnancy: an evaluation using thromboelastography. Anaesthesia 2005;60:1068-1072
Kent K, Cooper B, Thomas K, Zlatnik F. Presumed antepartum amniotic fluid embolism. Obstet
Gynecol 2003;102:493-495
Khong T. Expression of endothelin-1 in amniotic fluid embolism and possible pathophysiological
mechanism. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:802-804
Levy R, Furman B, Hagay Z. Fetal bradycardia and disseminated coagulopathy: atypical
presentation of amniotic fluid emboli. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48:1214-1215
Liban E, Raz S. A clinicopathologic study of fourteen cases of amniotic fluid embolism. Am J Cl
Pathol 1969;51(4):477-486
76
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013














Lockwood CJ, Bach R, Guha A, Zhou XZ, Miller WA, Nemerson Y. Amniotic fluid contains tissue
factor, a potent initiator of coagulation. Am J Obstet Gynecol 1991;165(5):1335-1341
Lumley G, Owen R, Morgan M. Amniotic fluid embolism. Anaesthesia 1979;34:33-36
Malvino E, Korin J, Bruno M, Gomez G, Medrano J, Miano J. Angiografía pulmonar en un caso de
embolia de líquido amniótico y revisión de la literatura. Medicina Intensiva (Buenos Aires)
2001;18(2):52-56
Malvino E, McLoughlin D, Muryan S. Embolia de líquido amniótico. Criterio diagnóstico en dos
casos fatales. Medicina (Buenos Aires) 2008;68:59-61
Masson R, Ruggeri J, Siddiqui M. Amniotic fluid embolism: definitive diagnosis in a survivor. Am
Rev Resp Dis 1979;120:187-192
Peterson E, Taylor H. Amniotic fluid embolism: an analysis of 40 cases. Obstet Gynecol
1970;35(5):787-793
Porat S, Leibowitz D, Milwidsky A, Valsky D, Yagel S, Anteby E. Transient intracardiac thrombi in
amniotic fluid embolism. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:506-510
Ricou B, Reper P, Sutter P. Rapid diagnosis of amniotic fluid embolism causing severe pulmonary
failure. Intensive Care Med 1989;15:129-131
Schmitz-Rode T, Uwe J, Hans S, Steffen B, Hanrath P, Rolf G. Fragmentation of massive
pulmonary embolism using a pigtail rotation catheter. Chest 1998;114(5)1427-1436
Stolte L, Lim H, Van Arkel C, Eskes T, Van Kessel H. Activation of coagulation, stasis and the
amniotic embolism syndrome. Europ J Gynec 1971;6:219-222
Stroup J, Haraway D, Beal J. Aprotinin in the management of coagulopathy associated with
amniotic fluid embolus. Pharmacotherapy 2006;26(5):689-693
Uszynski M, Zekanowska E, Uszunski W, Kuczynki. Tissue factor and tissue factor pathway
inhibitor in amniotic fluid and blood plasma: implications for the mechanism of amniotic fluid
embolism. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;95:163-166
Vellayappan U, Attias M, Shulman M. Paradoxical embolization by aminiotic fluid seen on the
transesophageal echocardiography. Anesth Analg 2009;108(4):1110-1112
Verdenokov Y, Saade G, Zlatnik M, Martin E, Garfield R, Hankins G. The effect of amniotic fluid on
the human omental artery in vitro. Am J Obstet Gynecol 1999;180:454-456
www.obstetriciacritica.com.ar
77
78
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 7
Coagulación y Coagulopatía por Consumo en la
Preeclampsia
El prestigioso F. Gary Cunningham, refiere que solo una minoría de las enfermas preeclámpticas
presentan trombocitopenia; resultando menos frecuentes otras alteraciones relevantes de la
coagulación que pudieran expresarse a través de cambios en el tiempo de protrombina, el aPTT o por
la existencia de hemorragias. Sin embargo, la trombosis de la microcirculación sistémica y placentaria
adquiere particular relevancia en la preeclampsia.
Con la activación del endotelio, reconocida como la principal alteración funcional en la preeclampsia, se
demostraron cambios en la coagulación que se manifestaron por un estado pro coagulante, que
progresivamente se acrecienta en los casos mas severos, llegando en ocasiones a desencadenar una
coagulación intravascular diseminada (Leduc 1992).
Algunos investigadores consideran que estos cambios son compatibles con una coagulación
intravascular diseminada de bajo grado (Djelmis 2001)
La interpretación de los resultados obtenidos con los estudios de la coagulación son motivo de
controversia, y en su análisis se requiere considerar, por lo menos, tres factores: 1. la edad gestacional
con el inicio de la preeclampsia, teniendo en cuenta dos periodos: el temprano entre las 24ª y 32ª
semana y el tardío entre la 35ª y 42 semanas; 2. la severidad de la afección: leve o grave; y 3. la
existencia de complicaciones que por sí son capaces de activar la coagulación y que con relativa
frecuencia se presentan en el curso de la preeclampsia, como el desprendimiento placentario.
Además se excluirán los estados trombofílicos congénitos o adquiridos previos al embarazo cuya
presencia podría, para algunos investigadores, facilitar la aparición de preeclampsia (Mello 2005) y
aumentar el riesgo de complicaciones gestacionales. En 1995, Dekker estudió esta relación en
pacientes con preeclampsia de comienzo precoz, y halló que 24% tenían déficit de proteína S, en 16%
halló resistencia a la proteína C activada, 17% padecían hiperhomocisteinemia, y en el 29% de los
casos halló anticuerpos IgG o IgM anticardiolipinas (Said 2003). En fecha mas reciente, el estudio de
Facchinetti (2009) demostró que el 34,9% de las mujeres que cursaron con preeclampsia padecieron
algún tipo de trombofilia hereditaria y elevado riesgo de recurrencia en ulteriores embarazos (OR 2,5 CI
95% 1,2-5,1). Por su parte, Ganzevoort (2007) halló un valor similar: 36%, entre las preeclampsias
severas de inicio precoz.
La hipertensión gestacional y las formas leves de preeclampsia no ofrecen modificaciones sustanciales
en los valores de la coagulación con respecto a la gestante normal.
El recuento plaquetario disminuye en forma progresiva, con mayor intensidad en las formas graves de
preeclampsia y en aquellas de inicio temprano (Heilmann 2007, Osmanagaoglu 2005, Sayin 2005) y se
debe al incremento de su consumo. Se estimó que la frecuencia con que la plaquetopenia se desarrolla
en las formas graves de preeclampsia oscila entre 11 y 29%, llegando a 50% en algunos estudios
(Leduc 1992). También se encontró vinculación entre la disminución en el número de plaquetas y la
severidad de la proteinuria (Fallahian 2005). Las plaquetas intervienen en el mecanismo de la
hemostasia y también participan de la respuesta inflamatoria, a través de la liberación de intermediarios
www.obstetriciacritica.com.ar
79
(ADP, adrenalina, serotonina) que actúan sobre el endotelio. Se comprobó aumento de la expresión del
antígeno CD40 en el plasma de mujeres preeclámpticas (Alacacioglu 2007), antígeno presente en la
membrana lisosómica de los gránulos, como signo de mayor actividad plaquetaria.
Además, se observó incremento de la actividad plaquetaria, expresada por un aumento porcentual
significativo de CD62P + plaquetas, CD62P + micropartículas y agregados de plaquetas/monocitos
(Macey 2009).
Las micropartículas son vesículas despedidas desde de la superficie de las células, producto de su activación (también en
casos de apoptosis). Podrán originarse a partir de las células endoteliales cuando resulten activadas por citoquinas, como la
interleuquina-1 o el factor de necrosis tumoral; o bien desde las plaquetas.
El CD62P, también llamado P-selectina es una molécula que en su forma inactiva reside en los gránulos de Weibel-Palade
de las células endoteliales y plaquetas; ante diversos estímulos que actúan sobre el endotelio, como la histamina o la
trombina, la P-selectina se activa sobre la superficie interna del endotelio favoreciendo la migración de leucocitos al sitio de
inflamación.
Por agotamiento existe deterioro de la función hemostática primaria dependiente de las plaquetas
(Davies 2007).
A consecuencia del daño endotelial, los niveles plasmáticos de la actividad del TF en las mujeres con
preeclampsia están elevados (Rousseau 2009). Por su parte, Erez (2008) midió las concentraciones
séricas del TF y su inhibidor natural TFPI en mujeres con preeclampsia y halló un aumento significativo
de ambos con respecto a gestantes sanas. En esta experiencia llamó la atención que las
concentraciones de TF fueron menores que las medidas en embarazadas sanas cuando el neonato
resultó pequeño para la edad gestacional. Valores elevados de TFPI en preeclámpticas e
hipertensiones no proteinúricas fueron hallados por Abdel (2006). Este último hallazgo expresaría el
intento por inhibir la activación de la coagulación en mujeres preeclámpticas.
Sin embargo este objetivo no se logra. Los valores elevados de F 1+2 derivados de la activación de la
protrombina, la reducción de los niveles de AT-III por su consumo (Tanjung 2005) y el incremento de la
concentración del complejo TAT, expresan la activación de la coagulación en la preeclampsia. Los
fibrinopéptidos A y B libres en el plasma, representan los residuos liberados por la acción de la
trombina sobre el fibrinógeno, que persisten en la circulación hasta 7 días después del parto, y
confirman la existencia de actividad trombínica persistente, no observada en gestantes normales.
El factor VIII es uno de los primeros en consumirse durante la activación de la coagulación. En un
principio la actividad-antígeno del F-VIII aumentan. Pero en la medida que el F-VIII se consume, su
actividad final es menor que la del antígeno, y la diferencia en la relación actividad-antígeno resultaría
expresión del factor consumido. Sin embargo, vinculado con la gravedad de la enfermedad y el valor de
uricemia, se observó mayor actividad coagulatoria, con incremento de los niveles de antígeno no
vinculado al consumo del factor sino por aumento genuino del antígeno liberado a partir del endotelio
dañado (Williams 2007).
Karehed (2010) comprobó que los valores de fibrinógeno plasmático se incrementaron
significativamente en la preeclampsia de comienzo precoz, no así en las de inicio tardío. En estos
casos, la expresión tisular del fibrinógeno placentario resultó baja.
El fibrinógeno está compuesto por fracciones de variado peso molecular, resultando la concentración total y la fracción de
alto peso molecular las que se incrementaron significativamente en preeclámpticas (Manten 2003). Como reactante de fase
80
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
aguda el incremento del fibrinógeno expresa la reacción inflamatoria en respuesta a la activación del endotelio,
característica de esta enfermedad.
En la preeclampsia grave los valores de AT-III se encuentran significativamente descendidos, al igual
que su actividad (Osmanagaoglu 2005), pero la síntesis de AT-III está incrementada. Este descenso de
los valores de AT-III no se observó en otras formas de hipertensión arterial no gestacional, y podría
resultar de la activación trombínica, seguido de la regulación impuesta por la AT-III al formar complejos
equi-moleculares. La TAT un marcador de la actividad trombínica, se encontró aumentado (Zhang
2008). También se especuló que el descenso de la AT-III podría responder a una disminución de su
síntesis hepática, o bien a las pérdidas urinarias producto de glomérulo endotelosis propia de la
enfermedad pre eclámptica. Si bien estos dos últimos mecanismos podrían estar involucrados, se
acepta que su disminución es debida principalmente al consumo.
Kobayashi (2003) administró a pacientes con preeclampsia, concentrados de AT-III en dosis de 1500
U/día durante siete días asociada a heparina no fraccionada 5000 U/día en infusión intravenosa.
Observó mejoría de los niveles del complejo PAP, incremento del recuento plaquetario y reducción de
los valores de dímero D. Mangione (2002) propuso a través del aporte de AT-III modular la respuesta
inflamatoria y el daño multiorgánico.
Se mencionó el descenso en los valores de proteína C y de la proteína S en la preeclampsia; sin
embargo otros investigadores no se observaron diferencias significativas en las concentraciones
plasmáticas de proteína C con respecto a las gestantes normales (Osmanagaoglu 2005). Sayin (2005)
comprobó descenso de la actividad de la proteína S en enfermas con preeclampsia, sin cambios en los
niveles séricos de la proteína C ni en la resistencia a la proteína C activada cuando los comparó con el
embarazo normal.
Niveles plasmáticos altos de actividad de trombomodulina fueron hallados en la preeclampsia
(Rousseau 2009).
En los casos graves, la medición del aPTT exhibe un valor ligeramente prolongado, sin modificaciones
en el tiempo de protrombina (Osmanagaoglu 2005). Esto no significa que el mecanismo de coagulación
no se encuentre activado, sino que la sensibilidad de estas pruebas resulta insuficiente para detectar
cambios mínimos. Alteraciones de estos estudios, y caída de la concentración del fibrinógeno se
presenta en pacientes cuyo recuento plaquetario se encuentra por debajo de 100.000/µL, de manera
que la plaquetopenia precede a los cambios en las pruebas clínicas (Leduc 1992). Inclusive se observó
que la disminución de AT-III y el aumento del fibrinopéptido A no ocurrieron hasta que las plaquetas
cayeron por debajo del valor referido (Weiner 1988).
Resulta interesante mencionar que el sulfato de magnesio infundido para la profilaxis de las convulsiones en casos de
preeclampsia grave, es capaz de prolongar el tiempo de sangría (Guzin 2009). Con anterioridad, se refirió que este efecto
se relacionaba con los valores de magnesemia estableciéndose un punto de corte de 7,2 mg/dL en las concentraciones
plasmáticas del ión por encima de las que ejercería efectos deletéreos sobre la coagulación (Harnett 2001).
La placenta también contribuiría a inducir un estado procoagulante mediante la liberación de varios
intermediarios que favorecerían el desarrollo de trombosis local.
La determinación de las concentraciones de TF en el miometrio y el tejido placentario fueron 7,4 y 31
ng/mg respectivamente, muy superior a la concentración sanguínea: 0,004 ng/mg de proteína total
(Kuczinski 2002). El líquido amniótico también posee una concentración de TF que fue 44 veces mas
elevada que su concentración plasmática (Kuczinski 2001). Las placentas en preeclámpticas resultaron
aún más ricas en TF, inducido su incremento por la presencia de citoquinas como el factor de necrosis
tumoral.
www.obstetriciacritica.com.ar
81
Teng (2009) estudió cultivos de células trofoblásticas sometidas a injurias diversas, tales como hipoxia,
hipoxia-reoxigenación y diversas citoquinas (factor de necrosis tumoral-alfa). Bajo estas circunstancias,
demostró el aumento en la expresión y secreción de TF, PAI-1 y TFPI en los cultivos de las células
trofoblásticas. Otros investigadores efectuaron el estudio en extractos de placentas y hallaron similares
concentraciones de TF en preeclámpticas y controles, mientras el TFPI evidenció significativo aumento
en placentas de mujeres con preeclampsia severa (Lopez 2006)
Con referencia al mecanismo fibrinolítico, los valores de plasminógeno resultan menores en mujeres
con preeclampsia, que los medidos en gestantes normales.
Los valores de TAFI antígeno se encuentran elevados en la preeclampsia con respecto a gestantes
normales e hipertensiones gestacionales, deteriorando la remoción de la fibrina depositada en la
microvasculatura (Zhang 2008). Sin embargo Alacacioglu (2004) no halló diferencias entre los grupos.
Los niveles plasmáticos del inhibidor de la fibrinolisis PAI-1 resultaron más elevados que los medidos
en el grupo control y tienden a incrementarse a partir de la 25ª semana de gestación (Sartori 2007). Se
sugirió que los niveles de PAI-2, comparativamente reducidos en preeclámpticas resultaron de la
disminución de la actividad placentaria en estas pacientes (Tanjung 2005).
Durante el trabajo de parto en mujeres con preeclampsia se incrementa la actividad de u-PA (activador
del plasminógeno tipo uroquinasa), mientras que en las preeclámpticas pretérmino la concentración de
t-PA y PAI-1 aumenta en relación con embarazos normales (Tanjung 2005). Lopez (2006) también
comprobó que los extractos placentarios obtenidos de mujeres con preeclampsia evidenciaron mayor
concentración de t-PA y PAI-1.
El dímero-D aumenta en relación con la gravedad de la preeclampsia, y permanece sin cambios en las
formas leves.
Mientras que la relación fibrinopéptido A/dímero D permanece constante durante la gestación normal,
esta relación se incrementa en las mujeres con preeclampsia sugiriendo la existencia de hipofibrinólisis
relativa (Holmes 2005)
Las pruebas clínicas de la coagulación de uso universal resultan insensibles para la detección de estos
cambios, excepto en el caso que surja una coagulación intravascular diseminada.
Hemorragia intracraneales en la preeclampsia grave y eclampsia
A mediados del siglo pasado, Sheehan (1973) encontró hemorragias cerebrales en 56% de las
necropsias efectuadas a enfermas eclámpticas. Govan (1961) por su parte consideró a las hemorragias
como la causa directa de la mortalidad en 39 de 110 eclámpticas. Los progresos en los cuidados
maternos y los avances en el tratamiento redujeron esta complicación en forma significativa.
En la serie de 777 casos de síndrome HELLP, Martin (1999) no observó ninguna enferma con
hematoma intracerebral, igual resultado refirió Sibai (1993) entre 442 pacientes.
En el síndrome HELLP, los hematomas encefálicos y el edema cerebral difuso con hipertensión
endocraneana se vinculan con elevado índice de mortalidad materna. Más de la mitad de los casos se
presentan en el transcurso de las últimas semanas del embarazo. No se observó una topografía
82
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
preferencial en cuanto a su ubicación, pudiendo en ocasiones comprometer el tronco cerebral. El
hemoventrículo resultó una complicación observada con relativa frecuencia.
El factor predisponente de mayor relevancia es la enfermedad endotelial y la tensión arterial el evento
desencadenante. Prueba de esta última aseveración es que las complicaciones neurológicas en la
preeclampsia grave disminuyeron significativamente desde la introducción de antihipertensivos
efectivos, siendo que estos no modifican el curso de la enfermedad. Se vincula las complicaciones
neurológicas en la preeclampsia grave con valores de tensión arterial sistólicos superiores a 160
mmHg, debido al desplazamiento de la curva de autorregulación del flujo cerebral hacia la izquierda. La
tensión arterial diastólica y media no se correlacionaron con complicaciones neurológicas.
El grado de plaquetopenia tendría un rol secundario en la patogénesis, casi todos los casos
corresponderían a síndrome HELLP clase 2, con valores de plaquetopenia no vinculados con
hemorragias cerebrales espontáneas y, tal vez suficientes para evitar la progresión del hematoma una
vez establecido.
Casi todos los casos referidos en la literatura tuvieron un desenlace fatal dentro de las primeras
semanas posteriores al inicio del evento neurológico.
Hematomas hepáticos
Se desconocen los motivos por los cuales el hígado es uno de los principales órganos blanco en el
síndrome HELLP (Rychel 2003, Steingrub 2004). Los hematomas se observan en el 1-2% de las
pacientes con síndrome HELLP y en algunos casos pasan desapercibidos (Voto 1993). Los mismos
resultan de la necrosis y hemorragia periportal a consecuencia de trombosis sinusoidal en el curso de
una plaquetopenia.
Los infartos hepáticos extensos son infrecuentes debido al doble sistema circulatorio que el hígado posee. Se describieron
infartos hepáticos en gestantes con síndrome antifosfolipídico asociado con síndrome HELLP a pesar del tratamiento
anticoagulante que recibían por su patología de base (Pauzner 2003).
Los hematomas podrán manifestar síntomas en el preparto, parto o puerperio, e incluye dolor en
hipocondrio derecho o epigastrio, en ocasiones retroesternal o dolor en inspiración, irradiado al hombro
derecho. La ruptura de un hematoma subcapsular, de localización frecuente en el lóbulo derecho,
origina hemoperitoneo con shock hemorrágico. La ecografía es el estudio de elección en estos casos.
Ante la duda, las imágenes obtenidas mediante resonancia nuclear magnética o tomografía
computarizada son definitorias. La ruptura hepática tiene una mortalidad que supera el 50%.
Coagulación intravascular diseminada en la preeclampsia grave
La coagulación intravascular diseminada secundaria al daño endotelial es una complicación infrecuente
en la preeclampsia y se asocia con elevada morbi-mortalidad. En presencia de esta afección, otras
causas pueden generarla: desprendimiento placentario, feto muerto retenido, hemorragias graves en el
período periparto y con menor frecuencia la presencia de extensos hematomas hepáticos. Se refirió
una prevalencia de 4 a 38%, pero si se excluyeran los factores enunciados, resultaría inferior a 5% de
los casos (Sibai 1993). No observamos esta complicación en nuestra serie de enfermas asistidas en
nuestra institución, y puede especularse que la interrupción precoz del embarazo pudo influir al evitar
un mayor número de desprendimientos placentarios (Malvino 2005, Malvino 2007).
Conceptos destacados
www.obstetriciacritica.com.ar
83







La activación del endotelio se asocia con alteraciones de la coagulación que se manifestaron
por un estado pro coagulante, que progresivamente se acrecienta en los casos mas severos
Algunos investigadores consideran que estos cambios son compatibles con una coagulación
intravascular diseminada de bajo grado
La hipertensión gestacional y las formas leves de preeclampsia no ofrecen modificaciones en
los valores de la coagulación medidos en el laboratorio clínico, con respecto a la gestante
normal
El recuento plaquetario disminuye en forma progresiva, con mayor intensidad en las formas
graves de preeclampsia y en aquellas de inicio temprano
Las hemorragias encefálicas en la preeclampsia grave disminuyeron significativamente desde
la introducción de antihipertensivos efectivos, siendo que estos no modifican el curso de la
enfermedad de base
Los hematomas hepáticos se observan en el 1-2% de las pacientes con síndrome HELLP y en
algunos casos pasan desapercibidos. En presencia de dolor en hemiabdomen superior deberá
efectuarse una ecografía. Conducta expectante, indicación quirúrgica en caso de ruptura
Exceptuados los casos con desprendimiento placentario, la existencia de CID en el curso de la
preeclampsia grave resulta infrecuente
Referencias












Abdel Gader A, Al-Mishari A, Awadalla S, Buyuomi N, Khashoggi T, Al-Hakeeem M. Total and free
tissue factor pathway inhibitor in pregnancy hypertension. Int J Gynaecol Obstet 2006;95(3):248253
Alacacioglu I, Ozcan M, Alacacioglu A, Polat M, Yuksel F, Demirkian F et al. Plasma levels of
thrombin activatable fibrinolisis inhibitor in normal and preeclamptic pregnant women. Thromb Res
2004;114(3):155-159
Alacacioglu I, Ozcan M, Piskin O, Yuksel F, Alacacioglu A, Demirkan F et al. Increased
concentration of soluble CD40 ligand in preeclamsia. Clin Appl Thromb Hemost 2007;13(2);201-215
Davies J, Fernando R, Hallworth S. Hemostatic function in healthy pregnant and preeclamptic
women: an assessment using the platelet function analyzer (PFA-100) and thromboelastograph.
Anesth Analg 2007;104(2):416-420
Djelmis J, Ivanisevic M, Kurjak A, Mayer D. Hemostatic problems before, during and after delivery. J
Perinat Med 2001;29:241-246
Erez O, Romero E, Hoppensteadt D, Than N, Fareed J, Mazaki-Tovi S et al. Tissue factor and its
natural inhibitor in preeclampsia and SGA. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21(12):855-869
Fallahian M, Nabaie F. Subclinical thrombocytopenia and preeclampsia. Int J Ginecol Obstet
2005;89:47-48.
Fracchinetti F, Marizio L, Frusca T, Grandone E, Venturini P et al. Maternal thrombophilia and the
risk of recurrence of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2009;200(1):46
Ganzevoort W, Rep A, De Vries J, Bonsel G, Wolf H. Relationship between thrombophilic disorders
and type of severe early-onset hypertensive disorders of pregnancy. Hypertens Pregnancy
2007;26(4):433-445
Govan ADT. The Pathogenesis of eclamptic lesions. Pathol Microbiol 1961;24:561-567
Guzin K, Goynumer G, Gokdagli F, Turkgeldi E, Gunduz G, Kayabasoglu F. The effect of
magnesium sulfate treatment on blood biochemistry and bleeding time in patients with severe
preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; in press.
Harnett M, Datta S, Bhavani-Shankar K. The effect of magnesium on coagulation in parturients with
preeclampsia. Obstet Anesth 2001;92:1257-1260
84
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013






















Heilmann L, Rath W, Pollow K. Hemostatic abnormalities in patients with severe preeclampsia. Clin
Appl Thromb Hemost 2007;13(3):285-291
Holmes V, Wallace J. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? Biochemical Soc Trans
2005;33:428-432
Karehed K, Wikstrom A, Olsson A, Larsson A, Olovsson M, Akerud H. Fibrinogen and histidine-rich
glycoprotein in early onset preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2010;89(1):131-139
Kobayashi T, Terao T, Ikenoue T, Sameshima H, Nakabayashi M, Kajiwara Y, Maki M. Treatment of
severe preeclampsia with antithrombin concentrate: results of a prospective feasibility study. Sem
Thromb Hemost 2003;29(6):645-652
Kuczynski L, Uszynski W, Zekanowska E, Soszka T, Uszynski M. Tissue factor and tissue factor
pathway inhibitor in the placenta and myometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;105:1519
Leduc L, Wheeler J, Kirshon B, Mitchell P, Cotton D. Coagulation profile in severe preeclampsia.
Obstet Gynecol 1992;79:14-18
Lopez-Ramirez Y, Carvajal Z, Arocha-Piñago C. Hemostatic system parameters of placental
extracts in normal pregnancy and severe preeclampsia. Invest Clin 2006;47(3):233-240
Macey M, Bevan S, Alam S, Verghese L, Agrawal S, Beski S et al. Platelet activation and
endogenous thrombin potential in pre-eclampsia. Thromb Res 2009; in press
Malvino E, Muñoz M, Ceccotti C, Janello G, McLoughlin D, Pawlak A, Desmery P, Lopez Gastón O.
Complicaciones maternas y mortalidad perinatal en el síndrome HELLP. Registro multicéntrico en
unidades de cuidados intensivos del área Buenos Aires. Medicina (Bs As) 2005;65:17-23
Malvino E, Masciocchi M. Pacientes con eclampsia y preeclampsia grave admitidas en una unidad
de cuidados intensivos. Obstetricia Ginecología Latinoamericanas 2007;72-78
Mangione S, Giarratano A. The role of antithrombin III in critical patients in obstetrics. Minerva
Anest 2002;68(5):449-453
Manten G, Sikkema J, Franx A, Hameeteman T, Visser G, de Groot P, Voorbij. Increased high
molecular weight fibrinogen in preeclampsia. Thromb Res 2003;111(3):143-147
Martin J, Rinehart B, May W, Magann E, Terrone D, Blake P. The spectrum of severe preeclampsia:
comparative analysis by HELLP syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1373-1384
Mello G, Parretti E, Marozio L, Pizzi C, Lojacono A, Frusca T, Facchinetti F, Benedetto C.
Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of large-scale, casecontrolled study. Hypertension 2005;46(6):1270-1274
Osmanagaoglu M, Topcuoglu K, Ozeren M, Bozkaya H. Coagulation inhibitors in preeclamptic
pregnant women. Arch Gynecol Obstet 2005;271(3):227-230
Pauzner R, Dulitzky M, Carp H et al. Hepatic infarctions during pregnancy are associated with the
antiphospholipid syndrome and in addition with complete or incomplete HELLP syndrome. J Thromb
Haemost 2003;1:1753-1763
Rousseau A, Favier R, Van Dreden P. Elevated circulating soluble thrombomodulin activity, tissue
factor activity and circulating procoagulant phospholipids: new and useful markers for
preeclampsia? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;146(1):46-49
Rychel V, Williams K. Correlation of platelet count changes with liver cell destruction in HELLP
syndrome. Hypert Pregn 2003;22:57-62
Said J, Dekker G. Preeclampsia and thrombophilia. Best Pract Res Cl Obstet Gynaecol
2003;17(3):441-458
Sartori M, Serena A, Saggiorato G, Campei S, Faggian D, Pagnan A, Paternoster D. Variations in
fibrinolytic parameters and inhibin-A in pregnancy: related hypertensive disorders. J Thromb
Haemost 2008;6(2):352-358
Satin M, Varol F, Sayin N. Evaluation of natural coagulation inhibitor levels in various hypertensive
states of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;123(2):183-187
Sheehan H, Lynch J. Cerebral lesions. En: Sheehan H y Lynch J (eds). Pathology of toxemia of
pregnancy. Baltimore, Williams & Wilkins; 1973; pp 524-53
www.obstetriciacritica.com.ar
85








Sibai B, Ramadan M, Usta I, Salama M, Mercer B, Friedman S. Maternal morbidity and mortality in
442 pregnancies with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1000-1006
Steingrub J. Pregnancy-associated severe liver dysfunction. Crit Care Cl 2004;20:763-776
Tanjung M, Siddik H, Hariman H, Koh S. Coagulation and fibrinolysis in preeclampsia and
neonates. Clin Appl Thromb Hemost 2005;11(4):467-473
Teng Y, Lin Q, Lin J, Ding C, Zuo Y. Coagulation and fibrinolysis related cytokine imbalance in
preeclampsia: the role of placental trophoblasts. J Perinat Med 2009;37(4):343-348
Voto L, Martín M, Suárez A, Bonfante M y col. Rotura espontánea de hígado: temida complicación
de la preeclampsia. Prensa Med Arg 1993;80:16-19
Weiner C. The mechanism of reduced antithrombin III activity in women with preeclampsia. Obstet
Gynecol 1988;72:847-849
Williams V, Griffiths A, Carbone S, Hague W. Fibrinogen concentration and factor VIII activity in
women with preeclampsia. Hypertension Pregnancy 2007;26:415-421
Zhang Y, Hu Y, Guo T, Wei W, Zhang X. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in preeclampsia
and gestational hypertension. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2008;28(2):140-143
86
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 8
Inhibidores Adquiridos de la Coagulación
Esta afección surge de la adquisición espontánea de anticuerpos contra los factores de la
coagulación, en particular contra el F-VIII y en menor proporción contra F-IX, tanto en enfermas
hemofílicas como no hemofílicas previamente sanas. El inhibidor suele ser una IgG adquirida durante la
gestación. Otros factores pueden verse comprometidos por la presencia de inhibidores específicos. En
raras ocasiones, la aplicación tópica de protrombina o fibrina en cirugías reconstructivas de útero por
percretismos placentarios podría generar una reacción de sensibilización y la aparición de anticuerpos.
En algunas enfermas se asocia con enfermedades del colágeno como la artritis reumatoidea y el lupus
eritematoso sistémico, neoplasias y reacciones a drogas. Sin embargo en casi 50% de los casos no se
determina un factor causal. Podrá presentarse en el puerperio inmediato, aunque en la mayor parte el
comienzo de los síntomas ocurre varias semanas mas tarde.
La incidencia es de 1 caso por millón aproximadamente, y entre 1937 y 2000 se comunicaron 96 casos
en el postparto (Porteous 2005). Aunque resulte muy infrecuente, la presencia de inhibidores de los
factores de coagulación, deberá considerarse en presencia de hemorragias primarias en el periodo post
parto, ya que se asocia con una mortalidad de hasta 22% si no es controlada de manera eficiente
(Howland 2002). Se refirió que 11% de los casos ocurren durante la gestación o en el puerperio
(Porteous 2005). Green (1981) menciona cifras menores, 7,3% de casos obstétricos. Usualmente se
vincula con el primer embarazo.
Según Walter (1994), en la mayor parte de las gestantes la enfermedad se desarrolló en la segunda o
tercera semana de puerperio, con una amplia dispersión entre el tercer día y los 17 meses posteriores
al nacimiento. Luego de un tiempo variable, que puede llegar a 30 meses (Porteous 2005), el inhibidor
desaparecerá espontáneamente o como consecuencia del tratamiento con esteroides e
inmunoglobulinas. En nueve casos documentados, la afección no recurrió en ulteriores embarazos. El
único estudio que demostró casos de recurrencia fue una serie de 14 mujeres de las que 3 tuvieron 6
embarazos subsiguientes, con recidiva en 4 de ellos (Solymoss 1998).
El dato mas sugestivo para sospechar su presencia es la prolongación del aPTT que no corrige luego
de mezclar la muestra con plasma normal, y se confirma con la medición de bajos niveles del F-VIII y la
presencia de su inhibidor. El tiempo de protrombina y el tiempo de trombina permanecen normales
(Silver 2010). La concentración del inhibidor se cuantifica en unidades Bethesda; una unidad equivale a
la disminución del 50% de la actividad del F-VIII. Se consideran títulos bajos a aquellos con menos de
10 UB; intermedios entre 10-20 UB y elevados más de 20 UB. Ni los niveles del F-VIII ni la
concentración del inhibidor se correlacionan con la magnitud del sangrado (Brack 2009).
No todos los casos se diagnostican antes del parto o cesárea, si se tiene en cuenta que el aPTT podrá
permanecer dentro del rango de los valores normales; luego la hemorragia surgirá durante el
alumbramiento o la cirugía en forma imprevista y persistente, pudiendo iniciarse días mas tarde
(Porteous 2005). En estas circunstancias, la introducción de un catéter venoso central agravará la
situación.
Michiels (1978) revisó 27 enfermas con inhibidores del F-VIII en el puerperio. Se registraron más de
100 episodios de sangrado, uno de ellos de gravedad durante la gestación. Otras 6 cursaron con
www.obstetriciacritica.com.ar
87
hemorragias puerperales de importancia, que se prolongaron por varias semanas, en un caso la
hemorragia fue incontrolable y falleció luego del parto.
En otra serie mas reciente de 14 casos con hemofilia adquirida en el puerperio, una enferma fue
histerectomizada como último recurso para controlar una grave hemorragia (Solymoss 1998).
Se demostró la transmisión transplacentaria del inhibidor del F-VIII, persistiendo durante meses aunque
sin consecuencias para el neonato, si bien en algún caso causó severas hemorragias.
El diagnóstico oportuno evitará el sangrado mediante las medidas de prevención, tales como evitar
inyectables por vía intramuscular, no indicar aspirina, ni realizar técnicas invasivas, entre otras. Con
sangrado activo la situación se agrava. El tratamiento ideal se basa en el intento de reducir la
concentración del inhibidor. Con elevados niveles circulantes de este último, el aporte de plasma o
concentrados del VIII resultarán consumidos y podrán estimular la producción del anticuerpo.
Con hemorragia severa, el objetivo del tratamiento es detener el sangrado elevando los niveles de FVIII útiles y en segundo lugar intentar disminuir los niveles del inhibidor.
En casos leves, en los que no exista riesgo de vida inminente, se podrá intentar con desmopresina para
estimular la síntesis del F-VIII (Porteous 2005). La 1-desamino-8-d-arginina vasopresina (DDVAP) es
un análogo sintético de la vasopresina que aumenta la liberación de F-VIII y FvW a partir de las células
endoteliales. La dosis por vía intravenosa lenta es 0,3 µg/kg peso (Porteous 2005, Mannucci 2007).
Disminuye su efecto con el uso (taquifilaxia) por depleción de los depósitos. El principal efecto adverso
es la retención hídrica y el riesgo de hiponatremia sintomática, más aún con la administración de
soluciones carentes de sodio y bajo el efecto de la ocitocina.
El PFC no resulta útil en esta situación porque las concentraciones de F-VIII son insuficientes para una
reposición adecuada. Cuando los niveles del inhibidor son menores de 10 unidades Bethesda y en
presencia de sangrado agudo, podrá intentarse con el aporte de F-VIII mediante complejo
protrombínico que no requiere de la activación del F-VIII. La dosis es 50-100 U/kg cada 8-12 horas
hasta una dosis máxima de 200 U/kg.
También se dispone de preparados comerciales con F-VIII, solo aconsejables en presencia de bajos
títulos del inhibidor. En la urgencia, otra alternativa es aportar F-VIII porcino, en especial en enfermas
con altos títulos del inhibidor, con variable respuesta terapéutica.
Se utilizó rF-VIIa en dosis de 90 µg/k cada 2–3 horas debido a su corta vida media (Porteous 2005,
Brack 2009). El sangrado podrá reaparecer días mas tarde.
En aquellas pacientes con diagnóstico ya establecido se podrá intentar disminuir los niveles del
inhibidor. Las inmunoglobulinas IgG por infusión intravenosa, en dosis de 0,4 gramos/k/día durante 5
días, neutralizan el inhibidor (Bouvry 1994).
La prednisolona en dosis de 1-2 mg/k/día logró reducir el inhibidor en el 50% de los casos (Porteous
2005).
El tratamiento inmuno supresor con ciclofosfamida (1,5-3 mg/k/día) durante tres semanas quedará
reservado para después del nacimiento en ausencia de respuesta a los esteroides. También podrá
88
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
utilizarse la azatioprina. Los títulos del inhibidor se encontrarán casi ausentes luego de tres o cuatro
meses de tratamiento inmunosupresor.
También se recomendó la plasmaféresis con o sin inmunoadsorción en enfermas con elevados títulos y
sangrado activo grave. En un caso, la embolización arterial selectiva terminó con el sangrado (Porteous
2005).
Conceptos destacados




La enfermedad se debe a la adquisición de anticuerpos contra los factores de la coagulación,
en particular contra el F-VIII y en menor proporción contra F-IX, tanto en enfermas hemofílicas
como no hemofílicas previamente sanas
La hemorragia surgirá durante el alumbramiento o la cirugía en forma imprevista y persistente,
o bien podrá iniciarse días mas tarde
Sugiere su presencia la prolongación del aPTT que no corrige luego de mezclar la muestra
con plasma normal, y se confirma con la medición de bajos niveles del F-VIII y la presencia de
su inhibidor
Cuando los niveles del inhibidor no resultan muy elevados y en presencia de sangrado agudo,
podrá intentarse su control con la administración de desmopresina o complejo protrombínico
que no requiere de la activación del F-VIII
Referencias











Borna S, Hantoushzadeh S. Acquired hemophilia as a cause of primary postpartum hemorraghe.
Arch Iranian Med 2007;10(1):107-110
Bouvry P, Recloux P. Acquired hemophilia. Haematologica 1994;79:550-556
Brack A, Vogeler S, Hilpert J, Berger G, Buhr H, Koscienlny J. Acquired factor VIII inhibitor.
Anesthesiology 2009;111:1151-1154
Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb
Haemostas 1981;45:200-203
Howland E, Palmer J, Lumley M, Keay S. Acquired factor VIII inhibitors as a cause of primary postpartum haemorrhage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;103:97-98
Mannucci P, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J Med
2007;356(22):2301-2311
Michiels J, Bosch L, van der Plas P, Abels J. Factor VIII inhibitor postpartum. Scan J Haematol
1978;20:97-107
Porteous A, Appleton D, Hoveyda F, Lees C. Acquired haemophilia and postpartum haemorrhage
treated with internal pudendal embolization. Br J Obstet Gynaecol 2005;112:678-679
Silver R, Major H. Maternal coagulation disorders and postpartum hemorrhage. Cl Obstet Gynecol
2010;53(1):252-264
Solymoss S. Postpartum acquired factor VIII inhibitors: results of a survey. Am J Hematol
1998;59:1-4
Walker I, Walker J, Colvin B, Letsky E, Rivers R, Stevens R. Investigation and management of
haemorrhagic disorders in pregnancy. J Clin Path 1994;47:100-108
www.obstetriciacritica.com.ar
89
90
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 9
Fibrinolisis Primaria
La coexistencia de fibrinolisis primaria en la patología obstétrica, resulta excepcional en cuanto a su
frecuencia. No obstante, el conocimiento de esta entidad es importante en el momento de considerarla
entre los diagnósticos diferenciales, en presencia de una coagulopatía hemorrágica aguda.
Se acepta la condición de primaria cuando la fibrinolisis se presenta en ausencia de un proceso
trombótico intravascular diseminado previo. El punto clave de este proceso es la acción de la plasmina
sobre el fibrinógeno-fibrina, impidiendo la generación de la fibrina entrecruzada, y en consecuencia la
formación de un coágulo estable. Además, la plasmina circulante deteriora los factores de coagulación
(fibrinógeno, F-V y F-VIII), deteriora la función plaquetaria y provoca la lisis del coágulo apenas este se
formó. Normalmente el exceso de plasmina es neutralizado por su inhibidores naturales y el resto
depurado por el hígado; cuando el exceso de plasmina sobrepasa la capacidad de las antiplasmina y la
α2-macroglobulina, y el hígado resulta insuficiente para depurar la misma (y para sintetizar los
inhibidores de la plasmina), el proceso fibrinolítico deja de actuar localmente para generalizarse. Un
proceso similar ocurre cuando se administra t-PA (fibrinolisis terapéutica).
La activación de la plasmina podrá surgir como consecuencia de un trastorno congénito por deficiencia
de su inhibidor, la α2-antiplasmina o de PAI-1; en presencia de un aumento del activador del
plasminógeno, el a-TP o asociada a diversas afecciones adquiridas como leucemias, enfermedades
hepáticas graves, ciertos venenos de serpientes. Podrá ocasionar un trastorno general de la
coagulación o solo a nivel local como se observa en las unidades de cuidados intensivos en los post
operatorios de cirugía cardiaca y prostática. En este último caso, la presencia de uroquinasa en orina
favorecería la fibrinolisis local.
La plasmina, resultante de la activación del plasminógeno es rápidamente inactivada por su antagonista
natural, la α2-antiplasmina. Cuando esta capacidad de neutralización es excedida interviene la α2macroglobulina. Se propone que el exceso de plasmina no solo actuaría sobre toda la fibrina existente
impidiendo su conversión en fibrina entrecruzada sino que además, con la activación del plasminógeno,
el exceso de plasmina circulante hidroliza el plasminógeno (García 2001).
La fibrinolisis primaria no se genera por exceso de producción de trombina, por lo tanto los valores de
AT-III son normales. Además se aprecia caída de la concentración de fibrinógeno con tiempo de
protrombina y aPTT normal o levemente alterado y recuento de plaquetas normal o discretamente
disminuido. Los valores de PDF son elevados, resultando la concentración de dímero D normal.
Los valores de plasminógeno descienden, igual que los de α2-antiplasmina debido a su consumo, que
en estadios avanzados afecta también el de α2-macroglobulina, al formar complejos con la plasmina.
El tiempo de lisis de euglobulinas esta acortado, tanto por aumento de los activadores del
plasminógeno como por el consumo de fibrinógeno (García 2001).
Diagnóstico diferencial con la CID
Existe dificultad para establecer el diagnóstico diferencial entre la CID y la fibrinolisis primaria. Este
inconveniente surgirá si tenemos en cuenta que:
www.obstetriciacritica.com.ar
91




Son procesos que podrán tener igual etiología
Ambos cuadros se manifiestan por síndrome hemorragíparo
Los dos exhiben elevados valores de PDF circulantes
La CID y la fibrinolisis primaria pueden coexistir
Para el diagnóstico diferencial consideramos los datos consignados en la tabla 1:
Tiempo protrombina
aPTT
Recuento plaquetas
Dímero D
AT-III
Esquistocitos
Tiempo euglobulinas
CID
Prolongado
Prolongado
Bajo
Elevados
Bajo
Presentes
Acortado o Normal
Fibrinolisis primaria
Normal o poco prolongado
Normal o poco prolongado
Normal
Poco elevados
Normal
Ausentes
Acortado
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de laboratorio entre fibrinolisis primaria y CID.
En la fibrinolisis primaria, el recuento plaquetario podrá hallarse bajo cuando la etiología corresponde a
procesos de invasión medular, como ocurre en enfermedades cancerosas. En ocasiones, la fibrinolisis
primaria resulta de tal intensidad que provoca además la disminución de los factores V y VIII por la
intensa acción proteolítica de la plasmina.
Tratamiento
En casos agudos, con sangrado grave el tratamiento se basa en la administración de PFC y drogas anti
fibrinolíticas. El ácido epsilon aminocaproico inhibe la acción del plasminógeno uniéndose en sitios
específicos de su molécula, si bien su uso podrá causar accidentes trombóticos, y está contraindicado
en aquellos casos en los que la gestación debe continuar (García 2001). Por estos motivos, algunos lo
indican en asociación con heparina. La dosis inicial de ácido epsilon aminocaproico es 4 gramos por vía
intravenosa, seguido de una infusión de 1 gramo/hora hasta la normalización de la fibrinolisis.
Una alternativa es el uso de la aprotinina, una proteasa que directamente inhibe la acción de la
plasmina, calicreina y activa el F-XII. La dosis a infundir por vía IV es 200.000 UI/hora. Actualmente no
se encuentra disponible, hasta que se reevalúe posibles efectos deletéreos (Schneeweiss 2008).
Estudios efectuados demostraron que la aprotinina duplica el riesgo de insuficiencia renal, incrementa el riesgo de infarto de
miocardio o insuficiencia cardíaca en 55% con respecto al grupo control, y se asocia con el doble de riesgo de padecer un
stroke. En fecha reciente, la FDA limitó su uso.
El ácido tranexámico actúa de manera similar al ácido epsilon aminocaproico, pero resulta 10 veces
mas potente que este en equivalencias equimolares (Mannucci 2007). Su vida media es de 2 horas y
requiere 9 a 18 horas para su completa eliminación del organismo (Ferrer 2009).
Prevención del sangrado obstétrico con antifibrinolíticos
En 2009, Ferrer efectuó una revisión de la literatura referida al uso de agentes antifibrinolíticos en las
hemorragias postparto / cesárea. Tres ensayos controlados fueron analizados en los que se comparan
92
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
las pérdidas sanguíneas tras la administración de ácido tranexánico versus grupos controles. En dos
estudios se utilizó una dosis de 1 gramo de ácido tranexánico IV, 10 ó 20 minutos antes de iniciar la
cirugía. Combinando los resultados de los tres ensayos, se obtuvo una escasa reducción promedio del
sangrado de 92 mililitros [CI95% 76-109] comparado con los controles, no se observaron
complicaciones trombogénicas.
Conceptos destacados





La fibrinolisis primaria en la patología obstétrica, resulta excepcional en cuanto a su frecuencia
Se acepta la condición de primaria cuando la fibrinolisis se presenta en ausencia de un
proceso previo trombótico intravascular diseminado
Podrá ocasionar un trastorno general de la coagulación o solo a nivel local
Se aprecia caída de la concentración de fibrinógeno con tiempo de protrombina y aPTT
normal o levemente alterado y recuento de plaquetas normal o discretamente disminuido. Los
valores de PDF son elevados, resultando la concentración de dímero D normal
En casos agudos, con sangrado grave el tratamiento se basa en la administración de PFC y
drogas anti fibrinolíticas
Referencias





Ferrer P, Roberts I, Sydenham E, Blackhall K, Shakur H. Anti-fibrinolytic agents in post-partum
haemorrhage: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 2009;9:29
García-Robles R, Sánchez M, Conde del Teso M, Moro J, Teijelo A et al. Coagulopatía de
consumo y embarazo. Un caso raro de afibrinogenemia del segundo trimestre. Clin Invest Gin
Obstet 2001;28(1):41-46
Mannucci P, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J Med
2007;356(22):2301-2311
Rocha E, Páramo J, Montes R, Panizo C. Acute generalized, widespread bleeding. Diagnosis
and management. Hematologica 1998;83:1024-1037
Schneeweiss S, Seeger J, Landon J, Walker A. Aprotinin during coronary artery bypass grafting
and risk of death. N Engl J Med 2008;358(8):771-783
www.obstetriciacritica.com.ar
93
94
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
CAPITULO 10
Plaquetopenias en el Embarazo
La plaquetopenia es, en frecuencia luego de la anemia, el segundo trastorno hematológico más
frecuente de observar durante el embarazo y en la mayor parte de los casos no suele comprometer la
evolución del mismo (Levy 2002). Su incidencia alcanza a 8% de las gestaciones,
Se considera plaquetopenia valores menores a 150.000/mm3. Las causas responden a diversos
mecanismos fisiopatológicos que incluyen a) la destrucción y el consumo plaquetario, tal como ocurre
en la coagulación intravascular diseminada o en las microangiopatías trombóticas; b) a consecuencia
de secuestro plaquetario en el hiperesplenismo, c) debida a mecanismos inmunes en la púrpura
trombocitopénica idiopática, d) por déficit de producción debido a factores tóxicos medulares como el
alcoholismo; e) por la invasión de la médula ósea por células extrañas, y f) por dilución sanguínea
luego de la reposición de la volemia en presencia de hemorragias obstétricas agudas (tabla 1).
Además se asoció la plaquetopenia durante el embarazo con la anemia megaloblástica.
Tabla 1. Trombocitopenias asociadas con el embarazo
Específicas del Embarazo
No Específicas del Embarazo
Trombocitopenia gestacional
Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
Preeclampsia
Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
Síndrome HELLP
Síndrome urémico hemolítico
Hígado graso agudo del embarazo
Síndrome antifosfolipídico (SAF)
Coagulopatía por consumo (CID)
Infecciones virales (HIV, CMV, Ebstein-Barr)
Trombocitopenias inducidas por drogas
Trombocitopenias inducidas por tóxicos (alcohol)
Inhibidores circulantes
Modificado de McCrae K. Blood Rev 2003;17:7-14
Dos terceras partes de los casos corresponden a trombocitopenia gestacional y el 21% se encuentra
vinculado con la hipertensión inducida por el embarazo, mas frecuentemente en la eclampsia: 30%, que
en la preeclampsia severa: 15-18% (Levy 2002). Dentro de este último grupo 4% a 12% corresponden
a síndrome HELLP. La PTI es responsable del 4,1% de los casos de trombocitopenia.
Consideraciones diagnósticas
Confirmada la presencia de plaquetopenia, deberá interrogarse a la paciente con relación a cualquier
factor que favorezca su aparición, en particular la ingestión de drogas o la exposición a tóxicos
exógenos.
Descartada la existencia de otras enfermedades, como preeclampsia, lupus o síndrome antifosfolipídico
entre otros, se considerará como mas probable la existencia de una trombocitopenia gestacional
cuando el descenso del recuento plaquetario es leve en el curso del tercer trimestre. El diagnóstico
diferencial con la PTI es dificultoso, resultando orientador para esta última valores plaquetarios más
reducidos y su inicio precoz, a partir de la 20ª semana. La remisión de la plaquetopenia gestacional es
rápida en el puerperio y más lenta en los casos de PTI.
www.obstetriciacritica.com.ar
95
Sin embargo, la diferenciación entre ambas es de menor importancia para la madre si tenemos en
cuenta que los recuentos de plaquetas no resultan bajos en extremo, que las enfermas no presentan
alteraciones hemorrágicas de importancia y que, por lo general, no requieren tratamiento alguno. Sin
embargo, la diferenciación podrá resultar útil para el feto, ante la posibilidad de presentar hemorragias
durante el parto vinculadas a plaquetopenia. El traumatismo impuesto por el parto vaginal podrá
ocasionarle hemorragias intra craneanas, que se evitan con el nacimiento por operación cesárea. Sin
embargo la detección de anticuerpos antiplaquetarios no contribuye para el diagnóstico diferencial.
Entre los recién nacidos de madres con PTI, 10% tienen recuentos plaquetarios menores de
50.000/mm3 y solo el 4% por debajo de 20.000/mm3 con riesgo de hemorragia fetal, pudiendo bajar
aún más durante la primer semana de vida.
La preeclampsia es la segunda causa mas frecuente de plaquetopenia en el embarazo, presente en el
15% de los casos, incluyendo el síndrome HELLP.
La mayor atención se destinará a descartar la existencia de una PTT, ya que el retraso en iniciar el
tratamiento con plasma fresco y/o plasmaféresis favorece el curso fatal de la enfermedad.
Trombocitopenia por drogas
Numerosas drogas, algunas de uso habitual durante el embarazo, podrán causar plaquetopenia por
mecanismo inmunológico. Entre ellas se mencionan: acetaminofen – paracetamol -, ácido acetil
salicílico, metil-dopa, ranitidina, anfotericina, digoxina, heparina (Selleng 2007).
Trombocitopenia gestacional o incidental
Es la causa mas frecuente de plaquetopenia durante el embarazo, afectando hasta el 5% de las
gestaciones. El recuento plaquetario se encuentra por encima de 70.000/mm3 en la mayor parte de los
casos, resultando en dos tercios entre 130.000 y 150.000/mm3, que se resuelve en las primeras
semanas del puerperio (Ruggeri 1997). No suele asociarse con trombocitopenia fetal, ya que su
prevalencia en estos casos es similar a la observada en neonatos de mujeres sin trombocitopenia: 34%.
Habitualmente su hallazgo resulta incidental en los estudios de rutina. En una extensa serie estudiada
por Burrows en 1993, entre 1027 mujeres con plaquetopenia, el 73% de ellas presentó diagnóstico de
trombocitopenia gestacional. En un amplio estudio que incluyó a 6770 gestantes, la prevalencia de
trombocitopenia menor de 150.000/mm3 alcanzó al 11,6% de la muestra (Boehlen 2000). Ninguna de
ellas presentó complicación alguna y en el 79% de los casos, superó recuentos de 115.000/mm3.
La etiología es desconocida, si bien podría deberse a un aumento del consumo, y aparece en el curso
del tercer trimestre. La paciente, sin antecedentes de plaquetopenia previo al embarazo, cursa
asintomática con recuentos levemente descendidos y sin trastornos hemorragíparos.
Antebi (2006) efectuó el seguimiento de 22 mujeres con trombocitopenia gestacional. En 18 el recuento
plaquetario se normalizó dentro del primer mes luego del nacimiento. En general, puede afirmarse que
en la mayor parte de las enfermas el recuento plaquetario se normaliza dentro del periodo comprendido
entre las 2 y 12 semanas posteriores al nacimiento (Levy 2002). Comprobó recurrencia en ulteriores
embarazos en 4 casos.
96
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
Si bien no requiere tratamiento, se efectuará el monitoreo por medio del laboratorio cada mes,
dependiendo de los valores al inicio. Se considera razonable efectuar estudios completos en aquellos
pocos casos en los que el recuento cae por debajo de 75.000/mm3 para descartar otras causas como
infecciones por HIV o hepatitis C (Boehlen 2000).
La anestesia peridural se considera segura con recuentos plaquetarios por encima de 80.000/mm3.
Púrpura trombocitopénica idiopática (inmune)
Durante la gestación se presenta con una frecuencia de uno o dos casos cada 10.000 nacimientos
(Stavrou 2009) y comprende al 3% de las trombocitopenias durante el embarazo (Levy 2002). Suele
manifestarse con púrpura, por lo general localizada en miembros inferiores y recuento plaquetarios
entre 30.000 y 80.000/mm3. El hallazgo suele resultar incidental en la evaluación prenatal y en las
formas leves carece de manifestaciones clínicas.
El diagnóstico se efectúa por exclusión en presencia de trombocitopenia con megacariocitos normales
o aumentados en médula ósea. La serie roja y blanca no ofrece alteraciones. Muchas mujeres tienen
antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune – PTI - antes del embarazo y el hallazgo de un
recuento plaquetario menor de 100.000/mm3 durante el primer trimestre orienta hacia este diagnóstico,
debido a que la trombocitopenia gestacional no aparece hasta el segundo o tercer trimestre (Levy
2002). En general, mujeres sin historia de plaquetopenia, con recuento plaquetario normal durante el
primer trimestre y con una leve trombocitopenia hacia la segunda mitad del embarazo padecen una
plaquetopenia gestacional. Si la plaquetopenia en el primer trimestre es menor de 70.000/mm3 el
diagnóstico de PTI es probable, y si el recuento es menor de 50.000/mm3 es casi seguro (Levy 2002).
Si una plaquetopenia severa aparece al final del embarazo o el puerperio y se acompaña de fiebre,
deterioro del estado de conciencia y fallo renal, el diagnóstico mas probable es una PTT.
Deberá excluirse la existencia de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina. Se utilizó el
tiempo de sangría con la intención de predecir aquellos casos con riesgo de sangrado intraoperatorio,
comprobándose el aumento de esta posibilidad cuando los valores del tiempo de sangría sobrepasaron
los 15 minutos. Según Levy (2002), cinco aspectos caracterizan a la PTI, tabla 2.
Tabla 2. Características diagnósticas de la PTI (Levy 2002)
Plaquetopenia moderada entre 50.000-100.000/mm3
Plaquetopenia previa al embarazo o en el primer trimestre
Megacariocitos normales o aumentados en la Bp médula
Ausencia de esplenomegalia
Exclusión de otras afecciones o drogas inductoras de
plaquetopenia
La patogenia se basa en la destrucción plaquetaria debido a la presencia de anticuerpos contra
antígenos que conforman la superficie plaquetaria. Luego el complejo plaqueta-AC es removido por el
bazo (Levy 2002). Los anticuerpos muestran especificidad por los receptores glicoproteínas IIb/IIIa y Ib.
Sin embargo 10 a 35% de las enfermas no muestran evidencias de anticuerpos IgG asociados a las
plaquetas.
La placenta posee receptores para las inmunoglobulinas que por mecanismo activo podrán ser
transferidas a la circulación fetal y este proceso se intensifica con la edad gestacional, resultando en
trombocitopenia fetal. La existencia de anticuerpos IgG en lugar de IgM tiene importancia si se
considera que solo los primeros tienen capacidad de atravesar la placenta y causar trombocitopenia
fetal. En una serie de 162 gestantes con recuento plaquetario menor de 150.000/mm3 la ausencia de
anticuerpos IgG antiplaquetarios se asoció con mínimo riesgo de trombocitopenia fetal (Samuels 1990).
www.obstetriciacritica.com.ar
97
La existencia de anticuerpos antifosfolípidos circulantes, no modifica el curso de la PTI cuando ambas
patologías se asocian. A la púrpura podrá agregarse la presencia de epistaxis y sangrado gingival, que
también forman parte de los antecedentes de PTI junto a la meno-metrorragia. Las hemorragias en
retina son infrecuentes. El bazo no suele palparse agrandado de tamaño y la presencia de
esplenomegalia orienta a considerar lupus sistémico, linfoma, mononucleosis infecciosa o hígado graso
agudo del embarazo. En algunos casos la enfermedad aparece precedida de una infección viral.
El frotis de sangre periférica es necesario para el diagnóstico de plaquetopenia, y orienta para
descartar otras patologías, a) como la deficiencia de hierro en caso de hipocromia, b) el síndrome de
Evans (anemia hemolítica autoinmune) en presencia de esferocitos, c) a la existencia de una
microangiopatía trombótica o coagulación intravascular diseminada cuando se visualizan esquistocitos,
d) mielodisplasia cuando se asocia anemia y leucopenia, e) macrocitos en la anemia megaloblástica.
También la observación de la serie blanca brindará información: a) blastos en casos de leucemia, b)
granulaciones tóxicas en las infecciones, c) linfocitos atípicos en la mononucleosis infecciosa.
En menos de tres meses suele remitir espontáneamente. La mortalidad es 1 a 5%, por lo general como
consecuencia de hemorragia cerebral.
El tratamiento dependerá del grado de severidad manifestada por los síntomas y el valor del recuento
plaquetario. Pacientes asintomáticas con plaquetas cuyo número supera 50.000/mm3 no requieren
tratamiento. Se evitará la indicación de aspirina y AINEs. Si la enferma presenta sangrado en mucosas
y recuentos plaquetarios menores de 50.000/mm3 o si este último es menor de 30.000/mm3 se aconseja
iniciar tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día. En la serie de 35 gestantes presentada por Sainio
(1998) solo 5 exhibieron recuentos menores de 50.000/mm3, aunque ninguna con complicaciones
hemorrágicas. La actividad física será reducida y se evitará la maniobra de Valsalva durante el parto,
para eludir el aumento de la presión intracraneal. El incremento de las plaquetas suele ocurrir 1 a 3
semanas luego de iniciar el tratamiento. Cuando el nivel de plaquetas se normaliza la prednisona
comenzará a disminuirse hasta su suspensión en el plazo de 3 a 4 semanas.
En aquellos casos que no responden a los corticoides, se podrá administrar inmuno globulina 1
gramo/kg/día durante dos días, o 0,4 gramos/kg/día en un periodo de una hora, durante 5 días. Este
tratamiento también está indicado cuando el recuento plaquetario es menor de 10.000/mm3 durante el
tercer trimestre de gestación y en casos con menos de 30.000/mm3 con complicaciones hemorrágicas
o en el pre-operatorio inmediato (Levy 2002).
El recuento de plaquetas se incrementará transitoriamente luego de transcurridas 6 72 horas, por
algunos días en la mayor parte de las enfermas y permitirá el nacimiento si la condición obstétrica así lo
aconseja. Dentro de los 30 días las plaquetas caen a los valores pre-tratamiento. En los casos graves,
con severas hemorragias mucosas o sangrado encefálico, se procederá a transfundir glóbulos de
acuerdo con el valor del hematocrito y se administrará la primer dosis de prednisolona de 100 mg,
luego 25 mg IV cada 6 horas. También podrá trasfundirse concentrado de plaquetas, pero solo después
de completar la primera dosis de 1 gramo/kg de inmunoglobulinas.
La esplenectomía produce una remisión completa del cuadro en dos tercios de las enfermas, pero su
implementación en el embarazo no es aconsejable por los riesgos quirúrgicos que conlleva; aunque
podrá llevarse a cabo con motivo de la operación cesárea, como ocurrió en un caso con 35 semanas
de gestación (Lee 2004).
98
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El modo de nacimiento no modifica el riesgo de hemorragia intracraneal en el neonato (Levy 2002).
Plaquetopenia en las microangiopatías trombóticas del embarazo
En 1952, Symmers utilizó el término microangiopatías trombóticas (MAT) para designar a un conjunto
de afecciones cuyo sustrato histopatológico común fue la trombosis plaquetaria en arteriolas y capilares
asociada con anemia hemolítica no auto inmune. Asociadas con la gestación se destacan: el síndrome
HELLP, la púrpura trombótica trombocitopénica y el síndrome urémico hemolítico.
Plaquetopenia en el síndrome HELLP
El síndrome de hemólisis, plaquetopenia y enzimas hepáticas elevadas (HELLP) representa la
microangiopatía trombótica mas frecuente de observar en el curso del embarazo. Por lo general, se
presenta en el transcurso del tercer trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato, en la mayor
parte de los casos, se resuelve con la interrupción de la gestación. Durante el puerperio, la persistencia
de valores críticos en el recuento plaquetario eleva el riesgo de hemorragias espontáneas y obliga a
adoptar una conducta activa hasta lograr su reversión.
Martin (1991) acepta para el diagnóstico recuentos plaquetarios por debajo de 150.000/mm3, mientras
que Sibai5 propone considerar plaquetopenias inferiores a 100.000/mm3.
Martin (1991) establecieron una clasificación de acuerdo con los niveles de plaquetas, incluyendo a
pacientes con valores menores de 150.000/mm3 (tabla 3). Si bien se refiere menor morbi-mortalidad
materna y perinatal con recuentos entre 100.000/mm3 y 150.000/mm3, asignarles a éstas enfermas el
diagnóstico de síndrome HELLP posee ventajas, al señalar un signo de alarma inicial ante la
posibilidad, no infrecuente, de descenso progresivo del recuento plaquetario (Martin 1991). Por iguales
motivos, pacientes con leve incremento de las transaminasas hepáticas, deberían incluirse bajo este
diagnóstico como formas incompletas (Sibai 1993, Audibert 1996).
Tabla 3. Clasificación de Mississippi (Martin 1991)
Plaquetopenia:
Clase 1: menor de 50.000/mm3
Clase 2: 51.000 a 100.000/mm3
Clase 3: 101.000/mm3 a 150.000/mm3
LDH igual o mayor de 600 UI/L
TGO, TGP o ambas mayores de 40 UI/L
Se destaca la acción beneficiosa de los corticoides en el síndrome HELLP durante el preparto, que se
expresa por la rápida recuperación de la plaquetopenia, y disminución de las transaminasas hepáticas
(Isler 2001, O’Brien 2002). Si bien el uso de dexametasona obtuvo una amplia difusión al relacionarlo
con la recuperación parcial en el número de plaquetas, un reciente estudio controlado puso en duda la
eficacia de este tratamiento (Fonseca 2005).
El efecto que los corticoides ejercen sobre las plaquetas es desconocido, aunque se sugiere una
acción inmunológica, que se extendería a nivel endotelial (Van Runnard 2006). La dosis de
dexametasona referida en la literatura es 10 mg cada 12 horas, hasta completar 30 mg (Isler 2001,
O’Brien 2002, Fonseca 2005). Sibai recomienda utilizar dos dosis de 12 mg de betametasona por vía
intramuscular cada 12 horas o 12 mg de dexametasona en igual periodo e interrumpir la gestación a
continuación y no mas halla de las 48 horas de establecido el diagnóstico y una vez completadas dos
dosis. A pesar que algunos estudios demostraron rápida recuperación del recuento plaquetario y mejor
evolución materna con el uso de corticoides durante el puerperio, otros autores expresaron dudas con
respecto a su eventual beneficio y se argumenta que, en presencia de severas complicaciones, la
www.obstetriciacritica.com.ar
99
respuesta a los corticoides podría resultar escasa o nula (Fonseca 2006). Vigil (1997) trató 17
puérperas con tres dosis de 10 mg de dexametasona por vía intravenosa con intervalos de 12 horas
entre dosis; observó un significativo incremento del recuento plaquetario sin modificaciones en las
enzimas hepáticas ni en los valores de tensión arterial.
La transfusión de plaquetas está indicada en todos los casos con recuentos plaquetarios menores de
20.000/mm3 por el riesgo de hemorragias espontáneas, en particular de localización encefálica (O’Brien
2005). También se indicará terapia transfusional antes de la intubación traqueal, anestesia regional,
parto u operación cesárea con recuentos por debajo de 50.000/mm3.
La presencia de un hematoma subcapsular no complicado requiere de conducta expectante, evitando
aquellos factores mecánicos que favorecen la ruptura, tales como palpación abdominal, vómitos y
convulsiones. En caso de ruptura deberá tratarse de inmediato el shock hemorrágico con expansores
de la volemia, reposición de la masa globular mediante transfusiones y corrección de la coagulopatía
con hemoderivados. Se efectuará laparotomía exploradora, favoreciendo la restitución sanguínea
mediante el sistema de recuperación celular (cell-saver). Las opciones quirúrgicas para cohibir la
hemorragia incluyen: taponaje de la lodge y drenaje de la cavidad abdominal, siendo este el método
sugerido por la mayor parte de los autores, sutura hemostática de la laceración hepática, o resección
del lóbulo afectado (Araujo 2006). Como alternativa o complemento del tratamiento quirúrgico,
considerar la arteriografía y embolización selectiva.
La indicación de plasmaféresis (PF) quedará reservada para aquellos casos en los que, valores
extremadamente bajos en el recuento plaquetario representen riesgo de sangrado encefálico (Padden
1999).
Desconociéndose la etiopatogenia de la preeclampsia y el síndrome HELLP, la utilización de la PF
tomó como base la experiencia publicada (Magann 1995, Saphier 1998, Eckford 1998, Nguyen 2005).
En 1990, Martin y col trataron siete puérperas con preeclampsia severa y síndrome HELLP, con
recuentos plaquetarios menores de 30.000/L y disfunción multiorgánica, que mejoraron el cuadro
clínico humoral con el uso de PF. Iguales resultados se obtuvieron en otras pequeñas series (Katz
1992, Julius 1994, Levi 1994, Bueno 1999).
Por el contrario, la PF no demostró beneficios durante el embarazo en pre-eclámpticas graves, con la
intención de prolongar la gestación de fetos inmaduros (Martin 1994, Schwartz 1996). En general, estas
enfermas presentan recuentos plaquetarios promedio cercanos al límite inferior normal, si bien en
pocos casos podrá descender aún más, sin reunir criterios diagnósticos de síndrome HELLP (Fallahian
2005).
Plaquetopenia en la púrpura trombótica trombocitopénica
Esta enfermedad se caracteriza por la predominancia de trombosis arterial de pequeños vasos. No
obstante, se incluye su discusión en este apartado por la importancia que sobre el pronóstico vital tiene
su diagnóstico oportuno. Con una prevalencia mucho menor, la púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT) se asocia con elevada mortalidad como consecuencia de las severas lesiones que provoca a
nivel neurológico, cardíaco y renal. Cuando se presenta durante el puerperio y el compromiso renal es
severo, la diferenciación de la PTT con el síndrome urémico hemolítico (SUH) podrá resultar dificultosa,
dada la superposición clínica y humoral entre ambas entidades.
100
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
El embarazo se relaciona con PTT en 10-25% de los casos (McCrae 1997, Esplin 1999). Suele
presentarse durante el transcurso del segundo trimestre del embarazo o antes (Weiner 1987) y se
asocia con elevada mortalidad materna y fetal si el tratamiento con PF no se instituye de inmediato. Por
lo tanto, el diagnóstico diferencial con otras MAT es de vital importancia (tabla 4).
Hipertensión
Signos neurológicos
Síndrome HELLP
Tercer trimestre
y puerperio
Habitual
Cefaleas
Trastornos visuales
Deterioro renal
Lesión hepática
Fiebre
Lesiones cutáneas
Anemia
Hemólisis
Trombocitopenia
Antitrombina III
Frecuentes
Frecuente, moderado
Presente
Ausente
Infrecuentes
+
++
< 100.000/L
Baja
Inicio
PTT clásica
Segundo trimestre
SUH
Puerperio alejado
Frecuente
Deterioro conciencia
Déficit focal
Infrecuentes
Frecuente, moderado
Ausente
Presente
Presente
+++
+++
< 50.000/L
Normal
Variable
Infrecuente
Infrecuentes
Presente, severo
Ausente
Presente
Ausente
++
++
< 100.000/L
Normal
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las microangiopatías trombóticas en el embarazo
Deberá sospecharse la existencia de PTT en toda MAT no se resuelve en los primeros días de
puerperio, contrario a lo que sucede en el síndrome HELLP (Kulzer 1998). La PTT resulta de la injuria
endotelial y la formación de grandes multímeros del FvW capaces de unirse a los receptores
plaquetarios y dar origen a trombos que ocluyen la microvasculatura (Tsai 2003). La fisiopatogenia de
la enfermedad durante el embarazo no se encuentra aún aclarada, y algunos resultados deben
interpretarse con precaución ya que la proteasa de clivaje del FvW puede estar normalmente
disminuida durante el tercer trimestre de gestación (Mannucci 2001).
La PF es en la actualidad el tratamiento inicial de elección en casos de PTT (Moake 2002). Se presume
que los agentes que promueven la agregación plaquetaria son removidos durante el intercambio
plasmático mientras, otros que degradan los multímeros del FvW presentes en el plasma normal pero
ausentes en la PTT, son sustituidos con la PF (Knobl 1997).
Teniendo en cuenta que la PTT habitualmente se inicia antes de las 24 semanas de embarazo y por lo
tanto, las posibilidades de supervivencia neonatal se encuentran reducidas o son prácticamente nulas,
se optará por continuar la gestación. A diferencia del síndrome HELLP, en la PTT la interrupción del
embarazo no modifica el curso de la enfermedad (Nabhan 2003). Por su parte, la PF no altera el curso
del embarazo y suele ser bien tolerada (McCrae 1997, Esplin 1999, Weiner 1987, Egerman 1996, Ezra
1996, Dashe 1998, Ducloy 2003).
La PF iniciada dentro de las 24 horas de establecido el diagnóstico se relacionó con mejor respuesta
luego de finalizado el primer ciclo y a los seis meses (Rock 1991). Contrariamente, la respuesta al
tratamiento es menor cuando se inicia luego de dicho lapso (Pereira 1995, Yamanaka 2005). La
presencia de coma, fallo renal o insuficiencia cardíaca requiere instituir la PF de inmediato.
Una de las dificultades para iniciar la PF surge de la necesidad de colocar un catéter venoso central en
presencia de severa plaquetopenia (Castella 2004), como así también definir el régimen de
anticoagulación para llevar a cabo el procedimiento.
www.obstetriciacritica.com.ar
101
Efectuado el diagnóstico, y hasta iniciar la PF, deberá infundirse PFC en dosis de 20 ml/kg. Este
procedimiento resultará menos efectivo que la PF y expone al riesgo de sobrecarga cardíaca con
edema agudo de pulmón (Knobl 1997).
La mayor experiencia con el uso de PF se obtuvo mediante la utilización de PFC. El sobrenadante de
crioprecipitado (SCrp) representa una alternativa interesante por carecer de los grandes multímeros del
FvW presentes en el PFC y con mejores resultados medidos a través de la sobrevida al mes (Rock
1996, Shamseddine 2004). Otra alternativa propuesta, es el uso del plasma tratado mediante solventes
y detergentes (S/D-PFC) que reduce en forma significativa el riesgo de reacciones alérgicas y tiene
bajo tenor de FvW. No obstante, en ningún caso se postergará el inicio de la PF a la espera de
disponer de SCrp o S/D-PFC (British Soc 2003, Lampinen 2004) (tabla 5).
Tratamiento
Indicación
Elección hemoderivado
Número sesiones
Riesgo de recidiva
PTT
De elección en todos los casos
Precoz
Sobrenadante crioprecipitados
Mayor
Mayor
Síndrome HELLP
Solo c/recuento plaquetario crítico
De acuerdo con la evolución inicial
Plasma fresco congelado
Menor
Menor
Tabla 5. Características diferenciales de la plasmaféresis en la PTT y en el síndrome HELLP.
La PF deberá efectuarse diariamente. Si bien no se determinó el volumen del intercambio plasmático
óptimo, se acepta que 1,5 volemias resultará adecuado y no deberá ser menor de 1 (45-80 ml/kg peso)
(Shamseddine 2004, Saydain 2002). Si se observara resistencia a la PF deberá incrementarse la
frecuencia de las sesiones a dos por día.
La PF deberá continuarse hasta la remisión del cuadro clínico con mejoría del estado neurológico,
elevación del recuento plaquetario por encima de 150.000/L, descenso de la LDH y disminución del
número de esquistocitos, por varios días. Se recomienda continuar el procedimiento dos días después
de lograr remisión clínica y humoral, luego espaciar las sesiones a día por medio para evitar recaídas.
La duración total de la PF hasta lograr la remisión de la enfermedad es variable.
Las complicaciones mas frecuentes de observar con la PF son las reacciones alérgicas, que en
algunas series llega hasta 25% (Mokrzycki 1994), edema pulmonar cardiogénico por sobrecarga
circulatoria o edema no cardiogénico, por daño alveolo-capilar secundario a reacciones inmunológicas
vinculadas con el PFC. Otras complicaciones incluyen hipocalcemia, arritmias cardíacas, infecciones
vinculadas con el procedimiento y, aunque infrecuente, se debe tener en cuenta la posibilidad de
desarrollar plaquetopenia vinculada con la PF, situación que observamos recientemente en una
enferma no gestante con PTT (datos propios no publicados) y ya referido en la literatura (Perdue 2001).
El SUH es, en frecuencia, la tercera MAT observada en el curso del embarazo. En estos casos la PF no
tiene una indicación precisa, ya que los resultados observados con su utilización durante el puerperio,
no resultaron beneficiosos. En ciertas enfermas, la diferenciación entre PTT y SUH no resulta clara
(Pitton 2001), y algunos investigadores sostienen que corresponden a variantes clínicas de una única
entidad nosológica (Saha 2003). Otros sostienen lo contrario, y proponen como diagnóstico diferencial
medir la actividad plasmática de la proteasa de clivaje del F-VW y su inhibidor. Valores normales de
estos últimos, explicarían porque el SUH no responde al tratamiento con PF (Letsky 2002).
Conceptos destacados
102
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013









La trombocitopenia gestacional es la causa mas frecuente de plaquetopenia durante el
embarazo, afectando hasta el 5% de las gestaciones. Si bien no requiere tratamiento, se
efectuará el monitoreo de los datos en el laboratorio
Por lo general, la PTI se manifiesta con púrpura, localizada en miembros inferiores y
recuentos plaquetarios entre 30.000 y 80.000/mm3. A la púrpura podrá agregarse la presencia
de epistaxis y sangrado gingival
Si la enferma con PTI presenta sangrado en mucosas y recuentos plaquetarios menores de
50.000/mm3 o si este último es menor de 30.000/mm3 se aconseja iniciar tratamiento con
prednisona 1 mg/kg/día.
En aquellos casos con PTI que no responden a los corticoides, se podrá administrar inmuno
globulina 1 gramo/kg/día durante dos días, o 0,4 gramos/kg/día en un periodo de una hora,
durante 5 días
El síndrome HELLP representa la microangiopatía trombótica mas frecuente de observar en el
curso del embarazo cuya gravedad se establece por el valor de plaquetopenia
En el síndrome HELLP, el efecto que los corticoides ejercen sobre las plaquetas es
desconocido, aunque se sugiere una acción inmunológica, que se extendería a nivel
endotelial
Con una prevalencia mucho menor, la PTT se asocia con elevada mortalidad como
consecuencia de las severas lesiones que provoca a nivel neurológico, cardíaco y renal
Efectuado el diagnóstico de PTT, y hasta iniciar la plasmaféresis, deberá infundirse PFC en
dosis de 20 ml/kg
La plasmaféresis iniciada dentro de las 24 horas de establecido el diagnóstico se relacionó
con mejor pronóstico luego de finalizado el primer ciclo y a los seis meses
Referencias











Anteby E, Shalev O. Clinical relevance of gestational thrombocytopenia of < 100.000/µL. Am J
Hematology 2006;47(2):118-122
Araujo A, Leao M, Nobrega M, y col. Characteristics and treatment of hepatic rupture caused by
HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 2006;195:129-133
Audibert F, Friedman S, Frangieh A, Sibai B. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the
HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1996;175:460-4
Boehlen F, Hohlfeld P, Extermann P, Perneger T, Moerloose P. Platelet count at term
pregnancy: a reappraisal of the threshold. Obstet Gynecol 2000;95(1):29-33
British Society for Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of the
thrombotic microangiopathic haemolytic anemias. Br J Haematol 2003;120:556-573.
Bueno D, Sevigny J, Kaplan A. Extracorporeal treatment of thrombotic microangiopathy: a ten
years experience. Ther Apher 1999;3:294-297
Burrows R, Kelton J. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N
Engl J Med 1993;329:1463
Castella M, Pujol M, Julia A, Massague I, Bueno J, Ramon-Grifols J, Puig L. Thrombotic
thrombocytopenic purpura and pregnancy: a review of ten cases. Vox Sanguinis 2004;87:287290
Dashe J, Ramin S. Cunningham F. The long-term consequences of thrombotic microangiopathy
in pregnancy. Obstet Gynecol 1998;91:662-668
Ducloy A, Caron C, Subtil D, Provot F, Tournoys A, Wibau B, Krivosic R. Thrombotic
thrombocytopenic purpura: medical and biological monitoring of six pregnancies. Eur J Obstet
Gynecol Repr Biol 2003;111:146-152
Eckford S, Macnab J, Turner M, Plews D, Liston W. Plasmapheresis in the management of
HELLP syndrome. J Obstet Gynecol 1998;18:377-379
www.obstetriciacritica.com.ar
103





















Egerman R, Witlin A, Friedman S, Sibai B. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic
uremic syndrome in pregnancy: review of 11 cases. Am J Obstet Gynecol 1996;175:950-956
Esplin M, Branch D. Diagnosis and management of thrombotic microangiopathies during
pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1999;42:360-367
Ezra Y, Rose M, Eldor A. Therapy and prevention of thrombotic thrombocytopenic purpura
during pregnancy: a clinical study of 16 pregnancies. Am J Hematol 1996;51:1-6
Fallahian M, Nabaie F. Subclinical thrombocytopenia and preeclampsia. Int J Gynecol Obstet
2005;89:47-48
Fonseca J, Mendez F, Catano C, Arias F. Dexametasone treatment does not improve the
outcome of women with Hellp syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical
trial. Am J Obstet Gynecol 2005;193:1591-1598
Fonseca J, Mendez F, Catano C, Arias F. Dexamethasone was no more efficacious then
placebo in the treatment of HELLP syndrome. Evidence-based Obstet Gynecol 2006;8:82-83
Isler C, Barrilleaux P, Magann E, Bass J, Martin J. A prospective, randomized trial comparing
the efficacy of dexamethasone and betamethasone for the treatment of antepartum HELLP
syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1332-7
Julius c, Dunn Z, Blazina J. HELLP syndrome: laboratory parameters and clinical course in four
patients with plasma exchange. J Clin Apher 1994;9:228-235
Katz V, Watson W, Thorp J, Hansen W, Bowes W. Treatment of persistent postpartum HELLP
syndrome with plasmapheresis. Am J Perinatol 1992;9:120-122
Knobl P, Rintelen C, Kornek G, Wiltschke C, Kalhs P, Schwarzinger I, Blobits S, Staudinger T,
Laczika K, Kyrle P, Frass M. Plasma exchange for treatment of thrombotic thrombocytopenic
purpura in critically ill patients. Intensive Care Med 1997;23:44-50
Kulzer P, Wanner C. Thrombotic microangiopathy: a challenge with uncertain outcome. Nephrol
Dial Transplant 1998;13:2154-2160
Lampinen K, Peltonen S, Pettila V, Kaaja R. Treatment of postpartum thrombotic
microangiopathy with plasma exchange using cryosupernatant as replacement. Acta Obstet
Gynecol Scand 2004;83:175-179
Lee W, Lee C, Tsay W, Hsieh F, Chow S. Cesarean section combined with splenectomy for
refractory immune thrombocytopenic purpura. Taiwanese J Obstet Gynecol 2004;43(1):35-37
Letsky E. Coagulations defects. In “Medical disorders in obstetrics practice”. Fourth edition,
Chapter 3, page 61. Blackwell Science Ltd ed. 2002
Levi D’ancona V, Macconi A, Tulli G, Bocconi G, Oggioni R, Mannarino A, Grimaldi C. A case of
HELLP syndrome with dramatic course successfully treated with early plasmapheresis. Minerva
Anestesiol 1994;60:145-148
Levy J, Murphy L. Thrombocytopenia in pregnancy. J Am Board Fam Pract 2002;15:290-297
Magann E, Martin J. Complicated postpartum preeclampsia-eclampsia. Obstet Gynecol Clin
North Am 1995;22:337-356
Malvino E. Tratamiento con plasmaféresis de las microangiopatías trombóticas en el embarazo.
Obstetricia Ginecología Latinoamericanas 2007;65(1):31-36
Mannucci P, Canciani M, Forz L, Lussana F, Lattuada A, Rossi E. Changes in health and
disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001;98:2730-2735
Martin J, Blake P, Perry K, McCaul J, Hess W, Martin R. The natural history of HELLP
syndrome: patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol
1991;164:1500-13
Martin J, Files J, Blake P, Norman P, Martin R, Hess L, Morrison J, Wiser W. Plasma exchange
for preeclampsia: I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia- eclampsia with
HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1990;162;126-137
104
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013






















Martin J, Perry K, Roberts W, Norman P, Files J, Blake P, Morrison J, Wiser W. Plasma
exchange for preeclampsia: II. Unsuccessful antepartum utilization for severe preeclampsia with
or without HELLP syndrome. J Clin Apher 1994;9:155-161
McCrae K, Cines D. Thrombotic microangiopathy during pregnancy. Semin Hematol
1997;34:148-158
Moake J. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347:589-600
Mokrzycki M, Kaplan A. Therapeutic plasma exchange: complications and management. Am J
Kidney Dis 1994;23:817-827
Nabhan C, Kwaan H. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic
thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin N Am 2003;17:177-199.
Nguyen T, Stemayr B, Busund R, Bunchman T, Carcillo J. Plasma therapies in thrombotic
syndromes. Int J Artif Organs 2005;28:459-465
O’Brien J, Shumate S, Satchwell S, Milligan D, Barton J. Maternal benefit of corticosteroid
therapy in patients with HELLP syndrome: impact on the rate of regional anesthesia. Am J
Obstet Gynecol 2002;186:475-9
OBrien J, Poynter L, Barton J. Transfusión for hemolysis, elevated liver function test, and low
platelets count in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2005;89:291-292
Padden M. HELLP syndrome: recognition and perinatal management. Am J Fam Physician
1999;60:829-836
Perdue J, Chandler L, Vesely S. Unintentional platelet removal by plasmapheresis. J Clin
Apheresis 2001;16:55-60
Pereira A, Mazzara R, Monteagudo J, Sanz C, Puig L, Martinez A, Ordnias A, Castillo R.
Thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic syndrome: a multivariate analysis of factors
predicting the response to plasma exchange. Annals of Hematology 1995;70:319-323
Pitton M, Petolillo M, Papi S, Grismondi G, Masin G. Hemolytic uremic syndrome in twin
pregnancy at 32 weeks gestation with HELLP syndrome. Minerva Ginecol 2001;53:279-281
Rock G, Shumak K, Buskard N, Blanchette V, Kelton J, Nair R, Spasoff R. Comparison of
plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombocytopenic purpura. N Engl J
Med 1991;325:393-397
Rock G, Shumak K, Sutton D, Buskard N, Nair R, Michelson A. Cryosupernatant as
replacement fluid for plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol
1996;94:383-386
Ruggieri M, Schiavotto C, Castaman G, Tosetto A. Gestational thrombocytopenia: a prospective
study. Hematologica 1997;82:341-342
Saha N, Rand J. Controversies in differentiating thrombotic thrombocytopenic purpura and
hemolytic uremic syndrome. Mount Sinai J Med 2003;70:344-351
Sainio S, Joutsi L, Jarvenpaa A, Kekomaki R et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura in
pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:272-277
Samuels P, Bussel J et al. Estimation of the risk of thrombocytopenia in the offspring of
pregnant women with presumed immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med
1990;323(4):229-235
Saphier C, Repke J. Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome: a review
of diagnosis and management. Semin Perinatol 1998;22:118-133
Saydain G, George L, Raoof S. New therapies: plasmapheresis, intravenous immunoglobulin
and monoclonal antibodies. Crit Care Clin 2002;18:957-975
Schwartz M. Do gravid women with preeclampsia-eclampsia ever require plasmapheresis? Am
J Obstet Gynecol 1996;175:950-956
Selleng K, Warkentin T, Greinacher A. Heparin induced thrombocytopenia in intensive care
patients. Crit Care Med 2007;35:1165-1176
www.obstetriciacritica.com.ar
105









Shamseddine A, Chehal A, Usta I, Salem Z, El-Saghir N, Taher A. Thrombotic
thrombocytopenic purpura and pregnancy: report of four cases and literature. J Cl Apheresis
2004;19:5-10.
Sibai B, Ramadan M, Usta I, Salama M, Mercer B, Friedman S. Maternal morbidity and
mortality in 442 pregnancies with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1000-1006
Stavrou E, McCrae K. Immune thrombocytopenia in pregnancy. Hematol Oncol Cl N Am
2009;23:1299-1316
Symmers W. Thrombotic microangiopathic haemolytic anemia. Br Med J 1952;2:897-903
Tsai H. Advances in the pathogenesis, diagnosis and treatment of thrombotic thrombocytopenic
purpura. J Am Soc Nephrol 2003;14:1072-1081
Van Runnard Heimel P, Huisjes A, Franx A et al. A randomized placebo-controlled trial of
prolonged prednisolone administration to patients with HELLP syndrome remote from term. Eur
J Obstet Gynecol Repr Biol 2006;128:187-193
Vigil De Gracia P, Garcia Caceres E. Dexamethasone in the post-partum treatment of Hellp
syndrome. Int J Gynecol Obstet 1997;59:217-221
Weiner C. Thrombotic microangiopathy in pregnancy and in postpartum period. Sem Hematol
1987;24:119-129
Yamanaka Y, Takeuchi K, Oomori S, Oda N, Ashitani N, Maruo T. Two cases of clinically
suspected thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in the puerperium.
Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:920-921
106
Pre-edición de distribución gratuita. Buenos Aires. Eduardo Malvino. Copyright 2013
E. Malvino © 2010, 2013
Hecho el depósito que establece la Ley 11723
Registros no 829157, 5090129
www.obstetriciacritica.com.ar
107