Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal

neurología neonatal
Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal
Rudimar dos Santos Riesgo, Michele M. Becker, Josiane Ranzan, Maria Isabel B. Winckler, Lygia Ohlweiler
Introducción. Durante el nacimiento, ocurren cambios fisiológicos en prácticamente todos los órganos del niño, incluyendo el sistema nervioso central. En esta fase de transición, es posible un cierto grado de hipoxemia, en general bien tolerado por el neonato. Sin embargo, si la hipoxia neonatal es muy intensa y continuada, puede instalarse una encefalopatía
neonatal, lo que caracteriza una situación crítica para el recién nacido. Su abordaje adecuado es imprescindible para
garantizar un buen pronóstico a largo plazo.
Desarrollo. Se actualizan las informaciones acerca de la hipoxia neonatal y se revisan publicaciones recientes acerca de
los avances en su abordaje a través de la medicina basada en evidencias.
Conclusiones. La encefalopatía neonatal se puede clasificar desde el punto de vista clínico en tres niveles de intensidad.
Usualmente, los casos leves tienen un buen pronóstico, los casos de intensidad moderada tienen un 30% de posibilidad
de secuelas y los de intensidad grave tienen más del 70% de mortalidad, pero prácticamente todos los supervivientes
tendrán secuelas. Los avances ocurrieron en dos áreas: en el diagnóstico, con nuevas técnicas de EEG y RM, y en el tratamiento, con la aparición de la hipotermia terapéutica. Existe la posibilidad de un uso futuro para la terapia con células
madre. El pronóstico depende de la clasificación clínica, de los datos de neuroimagen y del EEG.
Palabras clave. Asfixia. Avances. Hipoxia. Neonatal. Recién nacido. Tratamiento.
Introducción
En el momento del nacimiento, ocurren cambios fisiológicos y funcionales en prácticamente todos los
órganos del niño, en especial en el sistema cardiovascular y en el sistema nervioso central (SNC). Esta
transición neurológica se ha investigado desde hace
muchos años. En el campo de la semiología neurológica neonatal, el concepto de que todo recién nacido no prematuro normalmente experimenta una
fase transitoria y fisiológica de bajo vigor neurológico en sus primeras horas de vida se ha aceptado desde hace décadas, pero no se ha investigado de manera extensa. En 1960, se propuso el término ‘choque del nacimiento’ para describir los cambios fisiológicos y transitorios que ocurren normalmente en
las primeras 72 horas de vida, en los recién nacidos
no prematuros [1]. Entretanto, este término nunca
se indexó en los descriptores de las publicaciones ni
tampoco se ha utilizado ampliamente. Es importante señalar que la publicación que ha introducido el
concepto de ‘choque del nacimiento’ se obtuvo a
partir de una muestra muy pequeña de partos vaginales, sin ningún tratamiento estadístico [1].
El nacimiento es un proceso con algún grado de
asfixia y por eso los recién nacidos deben estar preparados para ese momento de transición. Para so-
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portar esta asfixia fisiológica, sus hematíes son más
ávidos de oxígeno y también son más numerosos en
comparación con los hematíes de niños de otras edades. Hemos investigado justamente esta transición
neurológica desde la vida intrauterina hasta la extrauterina, en una muestra de 313 nacimientos consecutivos, comparando los partos vaginales con nacimientos a través de cesáreas. Lo que logramos
identificar es que esta fase dura menos que las 72
horas propuestas en un origen, que no depende del
tipo de nacimiento (vaginal frente a cesárea) y que
es más intenso en los niños más grandes [2].
Algunos años más tarde, reevaluando los datos
obstétricos de esta misma muestra, llegamos a la
conclusión de que las maniobras obstétricas usuales no interfieren en el vigor neurológico de los niños, examinados con 4, 24 y 48 horas de vida. Es
decir, en nuestra muestra, si el niño no tiene problemas previos al nacimiento, la atención obstétrica
perinatal de rutina no causa daño neurológico [3].
Por supuesto, hay un límite entre un grado fisiológico y aceptable de hipoxia y una condición de hipoxia más intensa y continua durante el nacimiento.
En este caso, los signos y síntomas de esta afección
son compatibles con encefalopatía neonatal [3]. El
problema es cómo distinguir una situación fisiológica de otra patológica. Por esta razón, el examen neu-
Unidad de Neuropediatría.
Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Universidad Federal de Rio Grande
do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil.
Correspondencia:
Dr. Rudimar dos Santos Riesgo.
Rua General Rondon, 165, casa 13.
CEP 91900-120. Porto Alegre, RS,
Brasil.
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de interés
en relación con este artículo
Aceptado tras revisión externa:
04.06.13.
Cómo citar este artículo:
Riesgo RS, Becker MM, Ranzan J,
Winckler MIB, Ohlweiler L.
Avances en el abordaje de la
hipoxia neonatal. Rev Neurol
2013; 57 (Supl 1): S17-21.
© 2013 Revista de Neurología
S17
R.S. Riesgo, et al
rológico se debe repetir en las primeras horas de vida
y en el seguimiento de los niños [4-6].
La encefalopatía neonatal es un síndrome clínicamente muy heterogéneo que se caracteriza por
disfunción en el SNC que ocurre en niños con 36 o
más semanas de edad de la concepción. Los hallazgos más comunes son alteraciones en el nivel de
conciencia, convulsiones, problemas alimentarios,
alteraciones en los reflejos o en el tono muscular y
apnea [7].
A pesar de los avances en las áreas de obstetricia
y neonatología, en las últimas décadas no se ha mejorado en la predicción y prevención de las secuelas
de la encefalopatía neonatal. En la práctica clínica y
en parte como una respuesta a las presiones medicolegales, se observa que los obstetras han aumentado el número de cesáreas, pero sin una mejora
concomitante en el pronóstico perinatal [8].
A continuación, se revisan los avances en el
abordaje de la hipoxia neonatal a través de la medicina basada en evidencias. Este manuscrito se ha
confeccionado basado en tres fuentes de publicaciones acerca del tema de la hipoxia neonatal: experiencia y publicaciones personales, artículos reconocidamente relevantes y búsqueda en PubMed
utilizando inicialmente las palabras ‘hipoxia neonatal’ en el título o en el resumen. En esta etapa, se
localizaron 5.635 publicaciones. Las palabras ‘humanos’, ‘tratamiento’ y ‘avances’ se fueron añadiendo de manera consecutiva en la búsqueda y restaron 34 artículos específicos acerca de los avances
en el abordaje de la hipoxia neonatal, de los que 18
se han utilizado en este manuscrito.
Definiciones y criterios
El término más utilizado en la bibliografía para describir la disfunción del SNC en el período neonatal
es ‘encefalopatía neonatal’. Es importante señalar
que la hipoxia neonatal es responsable de algunos
de los casos de encefalopatía neonatal, pero no de
todos [9]. Según el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (AGOC) [10], son necesarios
cuatro criterios para concluir que un evento de hipoxia es intenso o suficiente para causar la encefalopatía neonatal:
– Intensa acidosis metabólica (pH < 7 en una muestra de sangre del cordón umbilical).
– Inicio temprano de una encefalopatía neonatal
moderada a intensa en niños con más de 34 semanas de edad gestacional.
– Parálisis cerebral de tipo tetraparética espástica
o discinética.
S18
– Exclusión de otras etiologías (traumatismos, trastornos de la coagulación, infecciones, trastornos
genéticos).
En este mismo artículo, el AGOC ha indicado otros
parámetros que podrían localizar el daño como
transcurrido durante el parto [10]:
– Marcadas alteraciones durante la monitorización
del parto.
– Evento de hipoxemia durante el parto.
– Baja puntuación de Apgar a los 5 minutos (Apgar ≤ 5).
– Afectación de múltiples órganos en las primeras
72 horas de vida.
– Alteraciones tempranas en los exámenes de imagen cerebral.
Manifestaciones clínicas
La manifestación clínica más frecuente es la alteración del nivel de conciencia, tanto con irritabilidad
como con letargia y somnolencia. Con frecuencia,
pero no necesariamente, el niño tiene baja puntuación de Apgar. También se pueden identificar alteraciones en el tono muscular, en ocasiones como
convulsiones tempranas (en las primeras 24 horas)
[9,10]. En algunos casos, las convulsiones son refractarias al tratamiento de rutina y sólo responden
a nuevos anticonvulsionantes. Tenemos una buena
experiencia con el uso del topiramato en las convulsiones neonatales refractarias. Se ha visto que
algunos pacientes mejoraron su nivel de conciencia
después del control de las convulsiones con topiramato [11]. En general, la encefalopatía neonatal se
puede clasificar en tres niveles de intensidad/gravedad: leve (niño alerta o excitable, con un bueno
tono muscular, sin convulsiones), moderada (niño
con movimientos disminuidos, hipotonía, con frecuencia con convulsiones) y grave (niño estuporoso, flácido, sin reflejos primitivos, usualmente con
convulsiones) [12].
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la hipoxia neonatal que se ha convertido en encefalopatía neonatal se basa en la
anamnesis, confirmado por el examen neurológico
y por los exámenes complementarios, en especial
los de imagen cerebral [3,5,9,10,13]. De entre los
diagnósticos diferenciales, los más frecuentes son
los trastornos vasculares y los problemas metabólicos y genéticos. Según la Academia Americana de
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Neurología neonatal
Neurología, la tomografía computarizada (TC) cerebral está indicada en el abordaje inicial de casos
de encefalopatía neonatal para que se pueda hacer
un diagnóstico diferencial con trastornos vasculares [14]. De entre las pruebas de imagen, la mejor es
la resonancia magnética (RM) cerebral [14,15]. El
electroencefalograma (EEG) neonatal se ha usado
extensivamente en el abordaje de la hipoxia del recién nacido, tanto en la fase aguda (determinación
del nivel de conciencia, identificación y control de
las convulsiones) como en la concreción del pronóstico de largo plazo [11].
Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal
Las estrategias tradicionales de tratamiento incluyen una reanimación neonatal adecuada en la sala
de partos, el mantenimiento de la homeostasis
(ventilación, perfusión, estado metabólico) y el control de las convulsiones y del edema cerebral [16].
Tras la aparición del tratamiento de la hipoxia neonatal con la hipotermia, a partir del año 2005, se
añadieron nuevas herramientas de neurodiagnóstico, como protocolos con RM cerebral (incluyendo
espectroscopia en algunos), monitorización con EEG
continuo, EEG de amplitud integrada e incluso una
evaluación más detallada de la placenta [15].
A pesar de la intensa búsqueda, aún no hay ningún biomarcador fiable para determinar la extensión del daño cerebral por la encefalopatía neonatal. Los más prometedores pueden ser los siguientes: de la sangre, la interleucina-1b, la interleucina-6
y la proteína S100B, y del líquido cefalorraquídeo,
la interleucina-1b y la enolasa específica de la neurona [17].
El examen de RM con espectroscopia o con imágenes de tensor de difusión es un modo importante
de señalar cuándo ocurrió el daño cerebral y también de apuntar el pronóstico [14,15]. El EEG de
amplitud integrada, en la medida que registra continuamente la actividad cerebral de base en un único canal, es fácil de interpretar y se ha usado para
establecer la distinción entre la encefalopatía leve y
la moderada en investigaciones a larga escala [15].
Estamos empezando a usarlo en nuestro hospital
conjuntamente con la hipotermia, pero aún no tenemos datos publicados de nuestra experiencia.
En 2011, una publicación revisó los datos de tres
ensayos clínicos aleatorizados con hipotermia terapéutica aplicada dentro de las primeras seis horas
de vida de recién nacidos con encefalopatía. Se identificó evolución sin parálisis cerebral en un 40% de
los casos [18].
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La hipotermia terapéutica se ha evaluado y se ha
aprobado en un metaanálisis publicado en 2012. En
esta investigación, se involucraron siete ensayos
aleatorizados con 1.214 recién nacidos con encefalopatía moderada a grave. Cinco de estas investigaciones se hicieron con hipotermia global, y tres, con
hipotermia sólo de la cabeza [19]. Aún no se ha definido cuál es el mejor método de hipotermia, si el
global o el selectivo. Tampoco está definida su eficacia a largo plazo, ni el efecto en los prematuros y
en los recién nacidos con graves restricciones de
crecimiento intrauterino [20].
Conjuntamente con la hipotermia terapéutica,
se han probado nuevos abordajes farmacológicos,
como la eritropoyetina, la iminobiotina, la deferio­
xamina, el alopurinol, la melatonina y algunas estatinas. Por los datos disponibles, es posible que la
melatonina y las estatinas sean buenas candidatas
como neuroprotectoras en el futuro [21].
A pesar de las recientes investigaciones clínicas
y experimentales acerca del uso de la eritropoyetina
en casos de encefalopatía neonatal, aún no se co­
nocen con exactitud sus mecanismos de acción, la
mejor dosis ni la toxicidad de esta citocina pleiotrófica [22].
Otra posibilidad terapéutica que necesita investigaciones adicionales es la modulación del sistema
cannabinoide endógeno del neonato con encefalopatía neonatal. En modelos animales de asfixia, se
sabe que este sistema tiene una acción neuroprotectora que modula el influjo intracelular del calcio,
los niveles de glutamato y citocinas, y la respuesta
inflamatoria [23].
Ya se conoce que los anticonvulsionantes de uso
tradicional en convulsiones neonatales (fenobarbital y difenilhidantoína, por ejemplo) pueden empeorar la apoptosis neuronal en los neonatos. También sabemos que el topiramato tiene una acción
neuroprotectora, entre otros. Por eso, hemos preferido el topiramato en los casos de convulsiones
neonatales refractarias, en especial en los casos de
encefalopatía neonatal [11].
Otro avance importante en el abordaje de la hipoxia neonatal es la posibilidad de utilizar trasplante de células madre obtenidas del propio recién nacido. Esta posibilidad está razonablemente definida
en el ámbito, pero aún hay limitaciones para su uso
en el práctica clínica [24-26].
Pronóstico
Las posibles secuelas de la hipoxia neonatal son variables, desde leves, como dificultades del aprendi-
S19
R.S. Riesgo, et al
zaje o trastorno por déficit de atención/hiperactividad, hasta otras más graves, como parálisis cerebral, déficit visual, déficit cognitivo o trastornos del
neurodesarrollo [27].
En general, los casos de encefalopatía neonatal
leve tienen una alta probabilidad de buena evolución. Los casos con encefalopatía moderada tienen
un 30% de posibilidad de secuelas. A su vez, los casos con encefalopatía grave suelen presentar altas
tasas de mortalidad (> 70%) y los supervivientes padecen secuelas casi en su totalidad [12,27].
Desde el punto de vista imaginológico, cuando
se identifican lesiones en los ganglios basales y el
tálamo en la RM durante la primera semana de
vida, el pronóstico es peor. Resulta importante señalar que la hipotermia puede modificar las imágenes del SNC, pero también la RM continua con su
importante valor pronóstico [28].
Junto con la clasificación clínica y los datos de la
RM, el EEG también puede ser muy útil en términos pronósticos. Es de consenso que graves alteraciones en los ritmos de base, como por ejemplo atenuación y ritmos tipo burst-suppression, y exámenes de EEG con muy baja amplitud se asocian a un
peor pronóstico [29].
Conclusiones
La hipoxia neonatal puede ocasionar encefalopatía
neonatal, que se puede clasificar clínicamente en
tres niveles de intensidad. Usualmente, los casos leves tienen un buen pronóstico, los de intensidad
moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas, y los de intensidad grave, más del 70% de mortalidad y prácticamente todos los supervivientes
sufrirán secuelas. Las estrategias tradicionales de
tratamiento incluyen una pronta reanimación neonatal ya en la sala de partos, el mantenimiento de la
homeostasis y el riguroso control de las convulsiones y del edema cerebral.
Recientemente se han añadido algunos avances
en el abordaje, en especial en dos áreas: en el diagnóstico, con nuevas técnicas de EEG y RM, y en el
tratamiento, con la aparición de la hipotermia terapéutica. Aún sin una aplicación clínica inmediata,
existe la posibilidad de un uso futuro de la terapia
con células madre. El pronóstico se relaciona íntimamente con la clasificación clínica, con los datos
de neuroimagen y también con el EEG.
Bibliografía
1. Escardo F, Coriat L. Development of postural and tonic patterns
in the newborn infant. Pediatr Clin N Am 1960; 7: 14-25.
S20
2. Riesgo RS, Rotta AT, Rotta NT. Shock of birth. Evaluation of
neurologic status of term newborn in the first 48 hours of life.
Arq Neuropsiquiatr 1996; 54: 361-8.
3. Riesgo RS, Ohlweiler L, Winckler MIB, Ranzan J, Riesgo I,
Rotta NT. Neurologic vigor of term newborns according to
the type of delivery and obstetric maneuvers. Rev Bras Ginec
Obstet 2009; 31: 279-84.
4. Pedroso FS, Rotta NT. From the foot-mouth reflex to the
hand-mouth reflex. A continuum of responses to appendicular
compression. Arq Neuropsiquiatr 1997; 55: 186-92.
5. Pedroso FS, Rotta NT. Neurological examination in the
healthy term newborn. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: 165-9.
6. Pedroso FS, Riesgo RS, Gatiboni T, Rotta NT. The diving reflex
in healthy infants in the first year of life. J Child Neurol 2012;
27: 168-71.
7. Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy
is due to birth asphyxia? Am J Dis Child 1991; 145: 1325-31.
8. Miller R, Depp R. Minimizing perinatal neurologic injury at
term: is cesarean section the answer? Clin Perinatol 2008; 35:
549-59.
9. Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE.
A systematic review of the role of intrapartum hypoxiaischemia in the causation of neonatal encephalopathy.
Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 587-95.
10. American College of Gynecologists and Obstetricians. Neonatal
encephalopathy and cerebral palsy: executive summary. Obstet
Gynecol 2004; 103: 780-1.
11. Riesgo RS, Winckler MI, Ohlweiler L, Ranzan J, Becker MM,
Salvador S, et al. Treatment of refractory neonatal seizures
with topiramate. Neuropediatrics 2012; 43: 353-6.
12. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following
fetal distress. A clinical and electroencephalographic study.
Arch Neurol 1976; 33: 696-705.
13. Panigrahy A, Bluml S. Advances in magnetic resonance imaging
of the injured neonatal brain. Pediatr Ann 2008; 37: 395-402.
14. Ment LR, Bada HS, Barnes P, Grant PE, Hirtz D, Papile LA,
et al. Practice parameter: neuroimaging of the neonate. Report
of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology and the Practice Committee of
the Child Neurology Society. Neurology 2002; 58: 1726-38.
15. Chang T, Du Plessis A. Neurodiagnostic techniques in neonatal
critical care. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 145-52.
16. Rajani AK, R. Chitkara R, Halamek LP. Delivery room
management of the newborn. Pediatr Clin N Am 2009; 56:
515-35.
17. Ramaswamy V, Horton J, Van der Meer B, Bucemi N, Miller S,
Yager J. Systematic review of biomarkers of brain injury in
term neonatal encephalopathy. Pediatr Neurol 2009; 40: 215-26.
18. Johnston MV, Fatemi A, Wilson MA, Northington F.
Treatment advances in neonatal neuroprotection and
neurointensive care. Lancet Neurol 2011; 10: 372-82.
19. Tagin MA, Woolcot CJ, Vincer MJ, Whyte RK, Stinson DA.
Hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy:
an updated systematic review and meta-analysis. Arch Pediatr
Adolesc Med 2012; 166: 558-66.
20. Blackmon LR, Stark AR. Hypothermia: a neuroprotective
therapy for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.
Pediatrics 2006; 117: 942-8.
21. Buonocore G, Turrisi G, Kramer BW, Balduini W, Perrone S.
New pharmacological approaches in infants with hypoxicischemic encephalopathy. Curr Pharm Des 2012; 18: 3086-100.
22. Xiong T, Ku Y, Mu D, Ferriero D. Erythropoietin for neonatal
brain injury: opportunity and challenge. Int J Dev Neurosci
2011; 29: 583-91.
23. Alonso-Alconada D, Álvarez A, Álvarez-Granda L, Hilario E.
Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en la
asfixia perinatal. Rev Neurol 2011; 53: 758-64.
24. Ikeda T. Stem cells and neonatal brain injury. Cell Tissue Res
2008; 331: 263-9.
25. Pimentel-Coelho PM, Mendez-Otero R. Cell therapy for
neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Stem Cells Dev
2010; 19: 299-310.
26. Pimentel-Coelho PM, Rosado-de-Castro PH, Fonseca LM,
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-S21
Neurología neonatal
Mendez-Otero R. Umbilical cord blood mononuclear cell
transplantation for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.
Pediatr Res 2012; 71: 464-73.
27. Van Handel M, Swaab H, De Vries LS, Jongmans MJ.
Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal
encephalopathy following perinatal asphyxia: a review. Eur J
Pediatr 2007; 166: 645-54.
28. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D,
Rutterford MA. et al. Patterns of brain injury in neonates
exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics 2008; 121:
906-14.
29. Pressler RM, Boylan GB, Morton M, Binnie CD, Rennie JM.
Early serial EEG in hypoxic ischaemic encephalopathy. Clin
Neurophysiol 2001; 112: 31-7.
Advances in the management of neonatal hypoxia
Introduction. During the birth, physiological changes occur in virtually all organs of the child, including the central nervous
system. In this transitional phase, it is possible some degree of hypoxemia, generally well tolerated by the newborn.
But, if neonatal hypoxia is intense and continuous it can lead to neonatal encephalopathy, which characterizes a critical
situation for the infant. The proper approach is essential to ensure a good long-term prognosis.
Development. We up-to-date information regarding hypoxia neonatal and review recent evidence-based medicine publications
addressing its approach.
Conclusions. Neonatal encephalopathy may be clinically classified into three levels of intensity. Mild cases usually have a
good prognosis, moderate intensity cases have 30% chance of sequels, and severe intensity cases have more than 70%
mortality and nearly all survivors have sequels. Recent advances occurred in two areas: in the diagnosis, with new EEG and
MRI techniques, and in the treatment, with the advent of therapeutic hypothermia. There is the possibility of future use
for stem cell therapy. The prognosis depends on the clinical classification, the neuroimaging data as well as the EEG.
Key words. Advances. Asphyxia. Hypoxia. Neonatal. Newborn infant. Treatment.
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S21