composiciones con accion sinergica para combatir selectivamente

19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 215 307
51 Int. Cl. : A61K 31/19
7
A61K 31/60
A61P 35/00
ESPAÑA
12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 98929341 .0
86 Fecha de presentación: 19.05.1998
87 Número de publicación de la solicitud: 1001756
87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.05.2000
54 Título: Composiciones con acción sinérgica para combatir selectivamente tejidos tumorales.
30 Prioridad: 24.06.1997 DE 197 26 871
73 Titular/es: Werner Kreutz
Am Schlossberg
79219 Staufen, DE
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Kreutz, Werner
01.10.2004
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto
ES 2 215 307 T3
01.10.2004
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 215 307 T3
DESCRIPCIÓN
Composiciones con acción sinérgica para combatir selectivamente tejidos tumorales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El invento se refiere a nuevas composiciones con acción sinérgica, que combaten selectivamente a un tejido tumoral, mientras que no es prácticamente atacado un tejido sano. Las nuevas composiciones son apropiadas por lo tanto
sobresalientemente para la terapia de cánceres.
Los medicamentos de acuerdo con el estado de la técnica, que se emplean en la quimioterapia, aportan por regla
general solamente éxitos parciales, es decir no conducen a ninguna curación definitiva. Además de esto, las sustancias
empleadas en el estado de la técnica actúan con frecuencia solamente en el caso de una determinada categoría de
tumores. Una desventaja adicional de los agentes quimioterapéuticos conocidos hasta ahora son sus efectos colaterales
con frecuencia perjudiciales, puesto que los agentes quimioterapéuticos pueden actuar generalmente de un modo
citostático sobre un tejido en proliferación. Los agentes quimioterapéuticos conocidos tampoco son satisfactorios en
la represión de la formación de metástasis, y esta es una de las razones principales que hasta ahora impedían un éxito
decisivo en la terapia de cánceres.
El hecho de que un tejido tumoral presenta en un medio extracelular un valor promedio disminuido del pH de
aproximadamente 6,5 a 7,0, y el valor del pH en la superficie de células cancerosas puede disminuir incluso hasta 5,
mientras que el valor del pH en un tejido normal y en la sangre es de aproximadamente 7,2 a 7,5, es conocido y se
describe p.ej. en el documento de solicitud de patente alemana DE-A 44.07.484 y en Tumor Biol., 1994, 15: 304-310.
Así, cualquier tipo de tumor presenta un valor del pH intercelular promedio intrínseco, que p.ej. en el caso de tumores
de mama es de aproximadamente 6,7 y en el caso de tumores de colon es de aproximadamente 6,9.
En los documentos precedentemente mencionados se divulga el hecho de que mediante la disminución del intervalo
de valores del pH en células tumorales se bloquea la defensa inmunitaria natural, puesto que las células defensivas
propias del cuerpo reaccionan con plena citotoxicidad, solamente en un medio de carácter ligeramente básico con un
pH de más que 7, frente a las células dianas con cáncer. El documento DE-A 44.07.484 propone por lo tanto llevar el
medio externo de carácter ácido de las células cancerosas al nivel fisiológico normal de valores del pH de 7 a 7,5 y con
ello combatir a las células cancerosas mediante la defensa inmunitaria propia del cuerpo. Para esto, el medio externo
de carácter ácido de las células cancerosas se lleva, o bien mediante medidas artificiales de alcalinización o mediante
la evitación del proceso de acidificación propiamente dicho, a un valor fisiológico del pH de 7 a 7,5.
Los medicamentos descritos en el documento DE-A 44.07.484 constituyen ciertamente un progreso en la terapia de
cánceres, pero sería deseable tener a disposición medicamentos que, junto a la defensa inmunitaria propia del cuerpo,
combatan selectivamente las células tumorales, y con ello se puedan utilizar como agentes quimioterapéuticos con
unos efectos colaterales relativamente escasos.
De un modo correspondiente, el documento de solicitud de patente internacional WO 96/30003 propone utilizar
para la represión de un tejido tumoral los compuestos que, a un valor del pH menor que 7, son protonados o ponen en
libertad una sustancia, realizándose que el compuesto protonado o la sustancia puesta en libertad actúa destructoramente con mayor intensidad sobre las células que el compuesto no protonado o que el compuesto antes de la puesta en
libertad de la sustancia. El documento WO 96/30003 divulga para estos compuestos unas fórmulas generales, dentro
de las que entran un gran número de compuestos químicos. Como muy eficaz se menciona allí, entre otros, también
el ácido 4-amino-2-hidroxi-benzoico. También se menciona el ácido acetil-salicílico como compuesto activo posible,
pero este compuesto no es preferido.
Los compuestos del documento WO 96/30003 y también las mezclas allí propuestas de un modo general, a base
de dos y más compuestos, presentan ciertamente ya un buen efecto anti-tumoral, pero sigue existiendo una necesidad
de medicamentos que presenten un efecto anti-tumoral mejorado, en particular a unos valores de pH de 7,0 o situados
por debajo de éste, en particular en el intervalo de 6,5 a 7,0.
Por lo tanto, una misión del presente invento es poner a disposición nuevos medicamentos, que presenten un efecto
citotóxico intenso, ampliamente selectivo sobre un tejido tumoral, en particular en un intervalo de valores del pH de
aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante el objeto de las reivindicaciones de esta patente.
60
65
Las composiciones conformes al invento actúan en principio del mismo modo que los derivados de ácido benzoico
divulgados en el documento WO 96/30003. Sin embargo, se ha mostrado que estos derivados de ácido benzoico,
conocidos a partir del documento WO 96/30003, no son eficaces de manera totalmente satisfactoria contra un tejido
tumoral. Sorprendentemente, sin embargo, ciertos derivados individuales de ácido benzoico, en mezclas unos con
otros, presentan un efecto grandemente sinérgico para la aniquilación de un tejido tumoral y provocan, en un intervalo
de valores del pH de aproximadamente 7,0 y por debajo de éste, una muerte celular prácticamente total en un tejido
tumoral.
En el caso de las composiciones conformes al invento se trata de mezclas que contienen los siguientes compuestos:
2
ES 2 215 307 T3
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2-acetoxi-benzoico (ácido acetil-salicílico),
5
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y salicílico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2,4-diacetoxi-benzoico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
10
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico (ácido acetil- salicílico),
15
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4-dimetoxi-benzoico y 2-acetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4-dimetoxi-benzoico y salicílico,
20
los ácidos 2,4,6-trihidroxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trihidroxi-benzoico y 2,6-dihidroxi-benzoico,
25
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,6-dihidroxi-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,4,6-trihidroxi-benzoico,
30
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
35
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
los ácidos salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
40
los ácidos salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
45
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
50
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
55
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico, o los ácidos salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,.
60
65
Los compuestos individuales son conocidos como tales, son obtenibles en el comercio y se pueden preparar sin
necesidad de más por un experto en la especialidad. Sin embargo, muestran su utilidad terapéutica especial tan sólo en
las composiciones conformes al invento. Las composiciones presentan un efecto sinérgico.
El efecto sinérgico se puede comprobar fácilmente por un experto en la especialidad tomando en consideración las
siguientes explicaciones.
Composiciones con acción sinérgica son, por ejemplo, las siguientes mezclas:
3
ES 2 215 307 T3
de ácido 2,6-dihidroxi-benzoico y ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
de ácido 2,6-dihidroxi-benzoico y ácido acetil-salicílico,
5
de ácido 2,6-dihidroxi-benzoico y ácido 2,4-diacetoxi-benzoico,
de ácido 2,6-dihidroxi-benzoico y ácido 2,4-dimetoxi-benzoico,
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico y ácido acetil-salicílico,
10
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico y ácido 2,4-dimetoxi-benzoico, así como
de ácido 2,4-dimetoxi-benzoico y ácido 2-acetoxi-benzoico.
15
Además, se pueden mencionar también las siguientes mezclas:
de ácido 2,4,6-trihidroxi-benzoico y ácido 2,4-dimetoxi-benzoico,
de ácido 2,4,6-trihidroxi-benzoico y ácido 2,6-dihidroxi-benzoico,
20
de ácido 2,4,6-trimetoxi-benzoico y ácido 2,6-dihidroxi-benzoico,
de ácido 2,4,6-trimetoxi-benzoico y ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
25
de ácido 2,4,6-trimetoxi-benzoico y ácido 2,4,6-trihidroxi-benzoico,
de ácido 2,4,6-trimetoxi-benzoico y ácido 2,4-dimetoxi-benzoico,
Como otras mezclas adicionales se pueden mencionar las siguientes:
30
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico y ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
de ácido 2-acetoxi-benzoico y ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
35
de ácido 2-acetoxi-benzoico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
de ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico, y
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico.
40
De modo especialmente preferido, las mezclas se emplean también en combinaciones ternarias, presentando unas
ventajosas propiedades sinérgicas las combinaciones ternarias siguientes:
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico y ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
45
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico, ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico, y
50
de ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y ácido α-ciano-3-hidroxi-cinámico.
En las mezclas precedentes, en vez del ácido acetil-salicílico se puede utilizar también el ácido 2-hidroxi-benzoico
(ácido salicílico).
55
Las composiciones conformes al invento, por causa de su sensibilidad a los valores del pH, son activadas solamente
en tumores cancerosos y en zonas con metástasis, y constituyen por lo tanto un ideal agente terapéutico contra un
cáncer. También hay que resaltar, de modo especial, que este nuevo agente terapéutico contra un cáncer actúa, de una
manera independiente del tipo especial de cáncer, en general sobre todos los tipos de tumores.
60
Se supone que las mezclas de sustancias conformes al invento presentan propiedades tóxicas en el estado protonado
y actúan sobre los tumores como venenos de células.
65
Es conocido que los valores del pH en un tejido tumoral extracelular se pueden disminuir de nuevo en aproximadamente 0,5 unidades del pH, al inducirse acidosis mediante administración de glucosa. Una administración de glucosa
de esta índole puede efectuarse asimismo con las composiciones conformes al invento.
Las composiciones conformes al invento pueden tener las sustancias activas en proporciones arbitrarias, siempre y
cuando que aparezca todavía el efecto sinérgico. La manera según la que se puede comprobar la actividad de compues4
ES 2 215 307 T3
tos y por consiguiente también la presencia de un efecto sinérgico, se describe detalladamente p.ej. en el documento
WO 96/30003, y en cuanto a esto se puede hacer referencia a este documento. Además, se remite a los siguientes
Ejemplos comparativos.
5
10
Las composiciones conformes al invento contienen las dos sustancias activas de manera preferida en la relación de
1:9 a 9:1, de manera especialmente preferida en la relación de 2:1 a 1:2, y en particular en la relación de aproximadamente 1:1.
La actividad sinérgica de las composiciones conformes al invento se demostró inequívocamente mediante experimentos in vitro. A continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas para los siguientes nombres de sustancias:
Sustancia 121 = ácido acetil-salicílico (ácido 2-acetoxi-benzoico)
Sustancia 58a = ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico
15
Sustancia 132 = ácido 2,4-diacetoxi-benzoico
Sustancia 136 = ácido 2,6-dihidroxi-benzoico
20
Sustancia 188 = ácido 2,4-dimetoxi-benzoico.
Los experimentos conformes al invento se llevaron a cabo de la siguiente manera:
25
30
Las mediciones se llevaron a cabo con un estuche “Cell-Death-Detection ELISA” [= ELISA para la detección
de la muerte celular] adquirible comercialmente de la entidad Boehringer (Mannheim), Nº de catálogo 1774 425. La
prescripción del modo de proceder es suministrada conjuntamente por la entidad Boehringer.
Los resultados se pueden tomar de las siguientes Tablas 1 a 3. El valor de DO (Densidad Óptica) corresponde a la
muerte celular.
TABLA 1
Medición fotométrica después de 35 minutos
35
40
45
50
55
60
65
5
ES 2 215 307 T3
TABLA 2
Medición fotométrica después de 35 minutos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6
ES 2 215 307 T3
TABLA 3
Medición fotométrica después de 20 minutos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los resultados de los experimentos se recopilan en las Figuras 1 a 3, que corresponden a las Tablas 1 a 3. En las
Figuras, se registra la muerte celular en un ELISA (estuche de apoptosis) con RT112 en función del valor del pH.
7
ES 2 215 307 T3
5
10
Esto quiere decir que el dato que aparece en el eje de las Y de las Figuras es una medida de la muerte celular y en
el eje de las X se indica el valor del pH de las células. La Figura 1 y la Figura 2 muestran experimentos, en los que
se emplearon compuestos individuales. La Figura 3 muestra el efecto sinérgico de las composiciones conformes al
invento en comparación con el de los compuestos individuales. Llama la atención el hecho de que a un valor del pH
comprendido entre 6,5 y 7,0, las composiciones conformes al invento provocan una muerte celular, que preferiblemente
está situada en la proximidad o por encima del valor de CAM, lo cual prácticamente corresponde a una destrucción
total del tejido tumoral.
La sustancia CAM que provoca una apoptosis, utilizada en los experimentos, es camptotecina (valor de CAM).
En los experimentos, un testigo positivo significa que en vez de las células cancerosas apoptóticas inducidas por
las sustancias se emplea para la detección un complejo de una histona y un ADN con una sensibilidad conocida de
detección, es decir que se establece previamente un producto de apoptosis artificial. En los experimentos, un testigo
negativo significa que se lleva a cabo el mismo proceso de detección pero sin la adición de sustancias ni de mezclas
de sustancias.
15
20
25
30
A partir de los experimentos comparativos se pone de manifiesto que muestran un efecto sinérgico determinadas
mezclas de los derivados de ácido benzoico precedentemente mencionados. La mezcla de ácido 2,4-diacetoxi-benzoico y de ácido 2-hidroxi-4- amino-benzoico no muestra ningún efecto sinérgico, y la capacidad de la mezcla para
aniquilar células tumorales no es más alta que la de los compuestos individuales, en el ejemplo del ácido 2,4-diacetoxibenzoico.
Las composiciones conformes al invento se pueden formular de una manera en sí conocida para dar medicamentos
destinados a mamíferos, de modo preferido a seres humanos. En los medicamentos, las composiciones conformes al
invento se presentan en una mezcla con un vehículo o excipiente farmacéutico orgánico o inorgánico, que es apropiado
para administraciones por vía enteral o parenteral. Se prefiere especialmente la administración por vía oral de las
composiciones conformes al invento a través de tabletas, cápsulas, polvos, o en una forma líquida, tal como en forma
de suspensiones, en solución, como una emulsión o como un jarabe.
En el caso de la formulación en forma de tabletas, se utilizan los usuales vehículos de medicamentos, tales como
citrato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina y un almidón, un agente lubricante tal como ácido silícico anhidro,
aceite de ricino hidrogenado, estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco, así como agentes aglutinantes
tales como una pasta de almidón, glucosa, lactosa, goma arábiga, manita, trisilicato de magnesio y talco. Cuando las
composiciones conformes al invento se deben administrar a través de líquidos, pueden utilizarse vehículos líquidos
usuales.
35
Se prefiere asimismo una formulación para inyecciones e infusiones, como se conoce en el sector especializado y
se describe en obras clásicas especializadas.
40
Las composiciones conformes al invento se pueden formular asimismo de una manera en sí conocida como formulaciones de depósito, o para dar medicamentos con liberación retardada o persistente.
45
La forma de dosificación de las composiciones conformes al invento depende de la composición especial y de otros
factores, y puede ser determinada por un experto en la especialidad sobre la base del estado del paciente que se haya
de tratar, de la gravedad y del tipo de la enfermedad que se haya de tratar, de los efectos colaterales posibles de las
mezclas de sustancias administradas, etc..
50
La dosificación de las composiciones conformes al invento se puede determinar por un experto en la especialidad
dependiendo de la enfermedad especial, del paciente y de otras circunstancias, y es p.ej. desde 50 mg/kg de peso
corporal hasta 300 mg/kg de peso corporal, de modo preferido desde 100 mg/kg de peso corporal hasta 200 mg/kg de
peso corporal, de la composición conforme al invento por día.
55
60
65
Es evidente para un experto en la especialidad el hecho de que los compuestos de las composiciones conformes
al invento se pueden administrar en común o de una manera consecutiva a intervalos de tiempo tan cortos que ellos
presenten todavía su efecto sinérgico. Conforme al invento, se abarca tanto la administración simultánea de una mezcla
de sustancias apropiadamente formulada, como también la administración, desfasada en el tiempo o simultánea, de los
ingredientes individuales apropiadamente formulados de las composiciones conformes al invento, siempre y cuando
los intervalos de tiempo entre la administración de los ingredientes individuales no sean tan grandes que se pierda el
efecto sinérgico.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la administración de los ingredientes formulados individualmente no es
por lo general mayor que 24 horas, y preferiblemente no es mayor que una hora. De modo especialmente preferido,
las respectivas formulaciones se administran de una manera simultánea o inmediatamente consecutiva.
Conforme al invento, el medicamento puede presentarse por lo tanto como un estuche de medicamentos, en el que
está presente una mención, por ejemplo en el folleto informativo de una formulación que contiene ácido benzoico, a
que esta formulación que contiene ácido benzoico se debe de administrar de una manera simultánea o desfasada en el
tiempo junto con otra formulación que contenga ácido benzoico. Un estuche de medicamentos de este tipo comprende
también dos medicamentos que se presentan en cada caso en un envase dispuesto por separado, realizándose que en
8
ES 2 215 307 T3
el folleto informativo de por lo menos uno de los envases se hace mención a la administración simultánea o desfasada
en el tiempo junto con el otro medicamento.
El siguiente Ejemplo galénico explica el invento y no es limitativo.
5
Ejemplo
10
15
Se prepara una solución de ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico en agua destilada, escogiéndose la concentración del
ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico de manera tal que la solución preparada es desde isotónica (con 34 mg/ml de ácido
2-hidroxi-4-amino- benzoico) hasta ligeramente hipertónica (con 48 mg/ml de ácido 2-hidroxi-4-amino- benzoico), es
estéril y está exenta de pirógenos. Paralelamente a esto, se pone a disposición una solución de ácido 2-acetoxi-benzoico que es obtenible bajo el nombre comercial Aspisol. Ambas soluciones se administran consecutivamente por vía
intravenosa a un paciente, efectuándose la administración del ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico en una dosificación
de 300 mg/kg de peso corporal y la administración del ácido 2-acetoxi-benzoico en una dosificación de 50 mg/kg de
peso corporal.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
ES 2 215 307 T3
REIVINDICACIONES
1. Composición, que contiene una mezcla en cada caso a base de:
5
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2-acetoxi-benzoico (ácido acetil-salicílico),
10
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y salicílico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2,4-diacetoxi-benzoico,
los ácidos 2,6-dihidroxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
15
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico (ácido acetil-salicílico),
20
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4-dimetoxi-benzoico y 2-acetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4-dimetoxi-benzoico y salicílico,
25
los ácidos 2,4,6-trihidroxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trihidroxi-benzoico y 2,6-dihidroxi-benzoico,
30
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,6-dihidroxi-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2-hidroxi-4-amino-benzoico,
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,4,6-trihidroxi-benzoico,
35
los ácidos 2,4,6-trimetoxi-benzoico y 2,4-dimetoxi-benzoico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
40
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
los ácidos salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico,
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
45
los ácidos salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 5-(2,4-difluoro-fenil)-salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
50
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico,
55
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 2-acetoxi-benzoico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
60
los ácidos 2-hidroxi-4-amino-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,
los ácidos 2-acetoxi-benzoico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico, o los ácidos salicílico y 5-(2,4-difluoro-fenil)salicílico y α-ciano-3-hidroxi-cinámico,.
65
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico en mezcla con
ácido 2,4-dimetoxi-benzoico.
10
ES 2 215 307 T3
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene ácido 2,6-dihidroxi-benzoico en mezcla con ácido
acetil-salicílico.
5
4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico en mezcla con
ácido acetil-salicílico.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene ácido 2-hidroxi-4-amino-benzoico en mezcla con
ácido 2,6-dihidroxi-benzoico.
10
6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene ácido 2,6-dihidroxi-benzoico en mezcla con ácido
2,4-dimetoxi-benzoico.
7. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento.
15
8. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como agente anti-tumoral.
9. Medicamento que contiene una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo de
medicamentos, que es inerte y farmacéuticamente compatible.
20
10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque contiene las respectivas sustancias
activas en una relación de 1:9 a 9:1, de modo preferido en una relación de 2:1 a 1:2 y de modo especialmente preferido
en la relación de 1:1.
11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque contiene adicionalmente glucosa.
25
12. Utilización de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de cánceres.
30
35
40
45
50
55
60
65
11
ES 2 215 307 T3
12
ES 2 215 307 T3
13
ES 2 215 307 T3
14