Marcadores bioquímicos del Remodelado Oseo
Anuncio
23• Jornadas 122-126, 2009 " Marcadores bioquímicos del Remodelado Oseo. Aplicación clínica Introducción En los últimos años el estudio del metabolismo óseo está siendo objeto de gran interés e investigación como consecuencia de la alta prevalencia de enfermedades relacionadas con el mismo, como la osteoporosis, y de sus complicaciones, las fracturas. El objetivo de este trabajo es exponer qué marcadores tenemos disponibles para la valoración del metabolismo óseo y su aplicabilidad clínica en distintos ámbitos clínicos como en la predicción del riesgo de fracturas, o en el diagnóstico de metástasis óseas, entre otros. Estructura Ósea El esqueleto normal está formado por hueso de tipo cortical y de tipo trabecular. Alrededor del 80% del esqueleto corresponde a hueso cortical, que forma una envoltura alrededor de todos los huesos. El 20% restante es hueso trabecular, que forma el interior de los huesos largos y de los huesos planos, la mayoría de los cuerpos vertebrales y algunos otros huesos como el calcáneo. El hueso cortical está dispuesto en sistemas de Havers, que consisten en una serie de laminillas concéntricas de tejido óseo que contienen osteocitos (células óseas) que rodean un canal central en el que se encuentran los vasos sanguíneos. El hueso trabecular es mucho menos denso que el cortical. El hueso además está constituido por una matriz proteica formada, principalmente, por colágeno tipo 1, aunque también por otras proteínas no colágenas que son incorporadas a la matriz colágena durante o después de su formación . El proceso de remodelado tiene lugar en distintos focos del esqueleto, llamados unidades de remodelado óseo y consta de una serie de procesos que deben darse en el hueso. Fases de Remodelado Óseo En primer lugar tenemos la fase de activación en la que se produce la resorción del hueso existente por parte de los osteoclastos. Van a disolver el mineral tras producir un microambiente acídico bajo su sperficie y, por otro lado, degradar la matriz colágena a través de la liberación de enzimas. La acción osteoclástica da lugar a la formación de una superficie o cavidad erosionada, que seguidamente será revestida por células mononucleares, fase de reposo o inversión. A continuación en la fase de formación, los osteoblastos son atraídos a la superficie previamente excavada y sintetizan nueva matriz orgánica de forma gradual. La matriz recién formada se denomina osteoide y a los pocos días empieza a mineralizarse. La importancia del tejido óseo radica en que además de su papel en la reparación del mismo, tiene como una de sus funciones más destacadas la regulación del metabolismo fosfo-cálcico. Este proceso tiene lugar durante toda la vida y está regulado por factores mecánicos y hormonales. A nivel sistémico, la hormona paratiroidea y la vitamina O actúan como agentes calciotrópicos, mientras que glucocorticoides, tiroxina, y hormonas sexuales actúan para regular la actividad metabólica ósea general. Entre los factores locales más destacados, se incluyen los factores de crecimiento y diferenciación, las prostaglandinas, citocinas, proteínas óseas morfogénicas, y derivados de los factores de crecimiento tumoral. Los dos procesos, reabsorción y formación, están estrechamente acoplados y en condiciones normales el hueso previamente absorbido es sustituido en su totalidad por tejido nuevo, de forma que su balance es cero. lmnittfllas ÓSíilS Figura 1 Hueso cortical y trabecular El tejido óseo sufre un recambio constante, es decir, es un tejido metabólicamente activo sometido continuamente a un proceso de formación, resorción y reparación, según las necesidades mecánicas y metabólicas del organismo. A este proceso metabólico se le llama remodelado óseo y tiene lugar por la acción de células formadoras de hueso, los osteoblastos, y por células que lo destruyen, los osteoclastos. 122 El ciclo de remodelado se completa en cuatro meses, así en el adulto cada año se remodela entre el dos y el diez por ciento de la masa esquelética. Cuando existe un desequilibrio en el proceso de remodelado óseo, ya sea porque haya un aumento de la reabsorción ósea o bien por disminución de la formación, se favorecerá el desarrollo de una osteoporosis. Sin embargo, el desacoplamiento ocasionado por un aumento de la reabsorción ósea suele ser más dañino estructuralmente que el causado por una disminución de la actividad osteoblástica, XXIII JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA © Del documento,los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca Universitaria,2011. DRA. T. DORTA RAMOS; DR. R. NAVARRO GARCÍA; DR. J.A. RUÍZ CABALLERO; DR. J. F. JIMÉNEZ DÍAZ; DRA. E. BRITO OJEDA pues el primero produce una perforación en las trabéculas con pérdidas de las mismas, mientras que el segundo se asocia a un adelgazamiento trabecular. Regulación de la Masa Ósea La masa ósea aumenta de manera constante durante la infancia y la adolescencia, hasta alcanzar un máximo entre los 25 y 35 años de edad. La masa ósea máxima se alcanza ligeramente antes en las mujeres debido a su desarrollo puberal más temprano, aunque la cantidad absoluta de masa ósea alcanzada es superior en los varones, debido a su mayor tamaño corporal. Se produce una disminución gradual de la masa ósea a partir de los 40 años de edad en ambos sexos, como consecuencia del hecho de que la resorción ósea tiende a ser ligeramente superior a la formación de hueso en cada ciclo de remodelado óseo; aunque las mujeres sufren una fase acelerada de pérdida ósea tras la menopausia debido al déficit de estrógenos, que aumenta el recambio óseo y al mismo tiempo causa un desacoplamiento de la resorción y la formación del hueso. La tasa de pérdida ósea tiende a reducirse entre los 60 y los 70 años, pero hay una tendencia a su aumento nuevamente en los ancianos, debido posiblemente a la reducción de la actividad física. Existen varios factores que participan en la regulación de la masa y la pérdida óseas, y se presentan acontinuación con mayor detalle. Genética Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la regulación de la masa ósea y otros fenotipos relevantes para la patogenia de la osteoporosis1. Los estudios de gemelos y los estudios de familias han mostrado que los factores genéticos explican entre un 70% y un 85% de la varianza individual existente en la masa ósea y otros elementos determinantes del riesgo de fractura osteoporótica, como el peso corporal, el recambio óseo, la geometría del cuello femoral y las propiedades ultrasónicas del hueso2.3, En consonancia con estas observaciones, varios investigadores han descrito que los antecedentes familiares de fractura de cadera predicen la aparición de fracturas de manera independiente de la masa ósea4. El fracaso para alcanzar el potencial genético en cuanto a densidad ósea se debe sobre todo al ejercicio inadecuado, sólo o en combinación con la ingesta de calcio insuficiente durante los años de crecimiento. El ejercicio debe comportar una carga de impacto elevada para ser eficaz en el aumento de la masa ósea del adulto. El ejercicio moderado no aumenta significativamente la masa ósea, pero sí mejora la fuerza muscular y el equilibrio, lo cual es beneficioso puesto que reduce la probabilidad de caídas. Paradójicamente los deportistas altamente entrenados, como los corredores de maratón presentan en realidad una reducción de la masa ósea. Esto se debe a que los efectos beneficiosos de la carga esquelética se ven contrarrestados por el bajo peso corporal y el hipogonadismo, características ambas que ejercen efectos nocivos sobre el esqueleto9. La inmovilización es una causa bien establecida de masa ósea reducida en niños y adultos. El encama miento y los estados paralíticos normalmente dan como resultado la pérdida ósea1o. El mecanismo es el funcionamiento del feedback que controla la densidad ósea. La mayoría de los individuos, con la edad, disminuyen la intensidad de la actividad física. Si conservan su peso, la masa ósea disminuye junto con el ejercicio. Programas incluso modestos de actividad física desarrollados en personas ancianas y de mediana edad pueden detener o revertir esta pérdida11, 12, lo cual demuestra que no es inexorable. Tabaquismo Las personas que fuman cigarrillos presentan un mayor riesgo de osteoporosis, debido a la menopausia más temprana, la reducción del peso corporal y la alteración del metabolismo de las hormonas sexuales. Los fumadores presentan un metabolismo acelerado de los estrógenos exógenos y un deterioro de la conversión periférica de los andrógenos suprarrenales en estrógenos. Esta conversión es especialmente importante después de la menopausia, y ello puede explicar por qué el riesgo relativo de fracturas de cadera en las mujeres fumadoras aumenta progresivamente con la edad13. Alcohol Un consumo moderado de alcohol no parece afectar significativamente a la masa ósea, pero los alcohólicos crónicos presentan un mayor riesgo de sufrir una osteoporosis sintomática. Este proceso es de carácter multifactorial y probablemente se produce como resultado de un efecto inhibidor directo del alcohol sobre los osteoblastos, junto con los efectos indirectos que se producen a través del hipogonadismo, la inmovilidad relativa y la mala alimentación14. Otros Factores Hormonas Sexuales Los estrógenos y la testosterona desempeñan un papel crucial en la regulación del crecimiento esquelético, en la obtención de la masa ósea máxima y en la protección frente a la pérdida ósea durante la vida adulta. El déficit de hormonas sexuales en la edad adulta se asocia a un aumento de la pérdida ósea, debido al aumento del remodelado óseo y al desacoplamiento relativo entre resorción y formación óseas. Existe relación entre elevado riesgo de fractura osteoporótica y niveles bajos de estradiol, testosterona y DHEA sulfato; y niveles elevados de SHBG. Dieta La dieta desempeña un papel importante en la consecución de la masa ósea máxima y el mantenimiento de la salud esquelética durante la edad adulta5. El nutriente mejor estudiado es el calcio de la dieta. El consumo elevado de calcio en la dieta durante el crecimiento y la adolescencia se ha asociado a un aumento de la masa ósea en diversos estudios6. Un consumo suficiente de calcio parece ser también importante para prevenir la pérdida ósea relacionada con la edad, puesto que se ha comprobado que los suplementos de calcio en las mujeres postmenopáusicas retardan la pérdida ósea7. Otros nutrientes como el cinc, el potasio, el magnesio y la fibra se han asociado también a una masa ósea superior en los estudios epidemiológicos. Ejercicio El ejercicio aumenta la masa ósea mientras que la inmovilidad causa una pérdida de hueso. Los efectos anabolizantes del ejercicio sobre la masa ósea parecen ser más intensos durante el crecimiento y la adolescencia, si bien se ha demostrado que un ejercicio físico intenso tiene también un efecto positivo sobre la masa ósea en el adultos. El consumo elevado de cafeína se ha relacionado con una reducción de la masa ósea y con las fracturas en algunos estudios, pero no en todos ellos. Globalmente, es improbable que tenga un efecto significativo sobre el riesgo de osteoporosis. El embarazo se asocia a un aumento del recambio óseo y a una reducción de la masa ósea que aumenta al aproximarse a término y persiste durante la lactancia. Posteriormente, la masa ósea aumenta nuevamente y vuelve a la normalidad15. Se supone que una elevada tasa de remodelado acelera la pérdida ósea, y de hecho se ha observado una correlación positiva entre niveles de remodelado y pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas16. Por ello se ha sugerido que elevados niveles de los marcadores bioquímicos de remodelado pueden usarse para diagnosticar osteoporosis o predecir riesgo de fractura. Enfermedad Metabólica Ósea Con este término hacemos referencia a aquellas enfermedades del esqueleto producidas por alteraciones de factores, principalmente, metabólicos. La patología metabólica ósea engloba varios procesos, como los defectos de mineralización, tales como la osteomalacia; y alteraciones del remodelado óseo, entre las que se encuentra la osteoporosis, que es la patología metabólica ósea más frecuente, con una disminución de resistencia ósea por falta de cantidad y calidad de hueso. Existen otros procesos menos frecuentes como la enfermedad de Pagel, que cursa con un marcado aumento del remodelado óseo en zonas localizadas del esqueleto, o diversas enfermedades endocrinas entre las que destaca el hiperparatiroidismo por su frecuente afección ósea. Valoración de la Masa Ósea y Remodelado Óseo La masa ósea es el factor que mejor se relaciona con la resistencia ósea, y, por tanto, su cuantificación es un buen predictor del riesgo de fractura. XXIII JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA 123 © Del documento,los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca Universitaria,2011. Marcadores bioquímicos del Remodelado Óseo aplicación clínica DRA. T. DORTARAMOS; DR. R. NAVARRO GARCÍA; DR. J.A. RUÍZ CABALLERO; DR. J. F. JIMÉNEZ DÍAZ; DRA. E. BRITO OJEDA Marcadores Bioquímicos del Remodelado Oseo Los marcadores bioquímicos del remodelado óseo son enzimas u otras proteínas secretadas por los osteoblastos u osteoclastos, o bien sustancias producidas durante la formación o la degradación del colágeno tipo 1, la principal proteína que forma la matriz orgánica del hueso. Estas proteínas son liberadas al torrente sanguíneo durante los procesos de formación y/o reabsorción ósea, pudiendo ser determinadas posteriormente en sangre y/o orina. Los marcadores relacionados con los osteoblastos se denominan marcadores de formación, y los relacionados con los osteoclastos marcadores de reabsorción. En cualquier caso, tenemos que considerar que con la determinación de estos productos vamos a conocer la actividad funcional de los osteoblastos y osteoclastos que intervienen en el proceso de remodelado óseo en el conjunto del esqueleto y no el grado de afectación cuantitativa de la masa ósea, que se valora mediante densitometría. La tabla 1 muestra los marcadores de remodelado óseo de los que disponemos, según sean de formación o reabsorción, pero nos vamos a centrar en los de mayor aplicabilidad clínica, como las Fosfatasa Alcalina, total y ósea, P1 NP, Osteocalcina, Fosfatasa ácida y beta-Crosslaps. Formación Reabsorción Fosfatasa Alcalina Total Fosfatas Alcalina Ósea Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo 1 (P1 CP) Propéptido Aminoterminal del Procolágeno tipo 1 IP1 NP) Osteocalcina Fosfatasa Ácida resistente al tartrato Hidroxiprolina Piridinolina libre Deoxipiridinolina libre Telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo 1 Beta-Crosslaps Alfa-Crosslaps Telopéptido aminoterminal del colágeno tipo 1 Glucósidos de hidroxilisina Sialoproteína ósea Tabla 1 Marcadores bioquímicos del remodelado óseo Marcadores de formación FOSFATASA ALCALINA La determinación de la actividad Fosfatasa Alcalina total constituye el marcador tradicional de formación ósea. Está producida por células de numerosos tejidos (hígado, hueso, placenta, riñón, etc.) pero más del 95% de la actividad sérica proviene de las formas hepática y ósea. Es una glucoproteína localizada en la membrana celular del osteoblasto y se sabe que interviene al inicio del proceso de mineralización17. Como marcador óseo muestra una baja sensibilidad, en la osteoporosis no suele aumentar, y además es poco específico por la variedad de orígenes de producción. La isoforma ósea es de utilidad en el estudio del remodelado óseo en la osteoporosis, en la valoración de la actividad en la enfermedad de PagetlB, osteomalacia, raquitismo, etc. Es el marcador de elección en pacientes con insuficiencia renal puesto que se elimina por metabolismo hepático19. 124 P1NP Se trata del extremo aminoterminal de la molécula de procolágeno previa transformación, por acción de endopeptidasas, en colágeno. La determinación de P1 NP demuestra una gran eficiencia diagnóstica en procesos metabólicos que cursan con aumento del remodelado óseo. Así, tras la menopausia quirúrgica, el P1 NP es el marcador de formación ósea que presenta una mayor sensibilidad diagnóstica, superando a otros marcadores20; los resultados en la enfermedad de Paget son simi lares, donde además se observa una buena correlación con los índices de extensión y actividad de la enfermedad21. OSTEOCALCINA La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz ósea (1 0%) y se cree que actúa en la mineralización ósea17. Se sintetiza en el osteoblasto y su síntesis está influenciada directamente por el calcitriol. Aunque se acepta que la osteocalcina es un marcador de formación ósea, su concentración sérica también aumenta en estados en los que predomina la resorción ósea cuando los dos procesos están acoplados. La concentración de osteocalcina está aumentada en pacientes con enfermedades en que aumenta la actividad osteoblástica y el remodelado óseo como en el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo y la menopausia22. La concentración sérica de la osteocalcina se encuentra disminuida cuando existe un remodelado óseo bajo, como por ejemplo en los pacientes tratados con corticoides durante largo tiempo23. Eriksen24 ha señalado que actualmente la osteocalcina es el mejor marcador de formación ósea disponible, si no está alterado el metabolismo de la vitamina D, ya que en la mayoría de enfermedades metabólicas óseas muestra la mejor correlación con el recambio óseo. No es útil en la enfermedad de Paget y tampoco si la función renal está alterada. De elección en insuficiencia hepática25. Marcadores de reabsorción FOSFATASA ÁCIDA RESISTENTE AL TARTRATO Las fosfatasas ácidas son un grupo de enzimas lisosomales capaces de hidrolizar ésteres monofosfato en un medio ácido. Se encuentran en el hueso, la próstata, las plaquetas, los eritrocitos y el bazo. Se han detectado por lo menos 6 isoenzimas que pueden separarse mediante electroforesis. Otra forma de caracterizarlas es por su comportamiento ante la presencia de tartrato. La enzima sintetizada por el osteoclasto es resistente a la acción del tartrato. Durante el proceso de resorción se libera desde los lisosomas a las lagunas de resorción para ejercer su actividad hidrolítica y de ahí pasa a la circulación. Su actividad en suero está aumentada en los pacientes con resorción ósea incrementada26. La fosfatasa ácida resistente al tartrato está aumentada en pacientes con hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, mieloma múltiple, metástasis óseas y osteoporosis. BETA-CROSSLAPS Este marcador proviene de la región telopeptídica carboxiterminal del procolágeno tipo 1 y ha demostrado ser un buen índice de reabsorción ósea2o. También, se ha visto su utilidad en la monitorización de tratamientos27 y en la predicción del riesgo de fractura2B. Conviene realizar una determinación de base antes de iniciar el tratamiento; si la concentración de beta-CrossLaps se reduce al menos en un 40%, el tratamiento puede considerarse eficaz. Variabilidad Analítica y Biológica En la determinación de estos marcadores siempre ha estado muy cuestionada su aplicabilidad por la variabilidad analítica y biológica que presentan. En la variabilidad analítica incluimos la preanalítica, es decir, la preparación del paciente previa extracción de la muestra; y la analítica propiamente dicha, que depende de la reproducibilidad de los resultados y exactitud de las técnicas de medición así como de los posibles interferentes de las mediciones. Esto hoy podemos decir que está en gran parte superado. En cuanto a la variabilidad biológica debemos recordar que el remodelado óseo está regulado por numerosos factores que podemos clasificar en mecánicos y humorales. XXIII JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGÍA YCIRUGÍA ORTOPÉDICA © Del documento,los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca Universitaria,2011. En los últimos tiempos se ha producido un gran avance en los métodos que permiten la medición de la masa ósea. Así, con la introducción de la densitometria se consiguió una técnica para medir la masa ósea en distintos segmentos del esqueleto y, así poder establecer unos criterios diagnóstico de la enfermedad ósea y unos parámetros objetivos de respuesta terapéutica. Por otra parte, la cuantificación de la masa ósea identifica a individuos con una disminución de la densidad mineral ósea, pero no indica por sí misma la actividad del tejido óseo, es decir, cuál será la evolución de la masa ósea tras la medición. Estas limitaciones han llevado al desarrollo de otras técnicas que permiten valorar de forma indirecta el metabolismo óseo a través del uso de marcadores bioquímicos en el suero de los pacientes, pudiendo, incluso, seriarse la actividad metabólica ósea de un individuo debido a la facilidad en la obtención de la muestra, por ejemplo, para ver la eficacia de un tratamiento antirresortivo. Marcadores bioquímicos del Remodelado Óseo aplicación clínica También pueden resultar útiles aunque el tratamiento ya esté instaurado. Si los niveles del marcador están dos desviaciones estándar por encima de la media del intervalo premenopáusico, entonces puede ser que la terapia no sea efectiva o, lo más probable, que el paciente no cumpla con la medicación prescrita. La tabla 2 muestra el tipo de marcador y con qué tratamiento vamos a observar la variación y, así, poder monitorizarlo. APLICACIÓN CLÍNICA YUSO RECOMENDADO DE LOS MARCADORES ÓSEOS Beta Crosslaps • Variación circadiana De forma general, decir que para la mayoría el pico de concentración se produce entre las 3 y las 8 de la mañana, y el más bajo entre las 12 y las 24. Además, otras situaciones pueden influir en este ritmo, así, por ejemplo en la menopausia se observa un incremento en la fluctuación, y el tratamiento con glucocorticoides puede variar el ritmo circadiano. • Función renal y hepática Fundamental considerar el mecanismo de metabolización de los marcadores, pues asociado a la enfermedad renal y/o hepática van a producirse interferencias por disminución en la excreción. • Crecimiento y envejecimiento En niños hay que interpretar con precaución los marcadores de remodelado óseo puesto que sus valores son mayores que en el adulto, debido, precisamente al desarrollo. En la pubertad, los cambios hormonales se asocian a un aumento de los marcadores, mostrándose un pico, que es anterior en las niñas, aunque en los niños es mayor. En la edad adulta tienden a estabilizarse, siendo mayores en hombres que en mujeres. Finalmente, se describe un aumento en las mujeres tras la menopausia (10 años inicio); mientras que en el hombre se observa un discreto aumento a partir de los sesenta años2s. Aplicabilidad Clínjca de los Marcadores Oseos Se han descrito varias apl icaciones teóricas de los marcadores de remodelado óseo, la mayoría dirigidas a la valoración y el tratamiento de la osteoporosis postmenopaúsica, entre las que destacan: 1. Predicción de la pérdida de masa ósea 2. Predicción de la respuesta al tratamiento 3. Predicción del riesgo de fractura 4. Otras patologías 1. Predicción de pérdida de masa ósea Tras la menopausia existe una pérdida de masa ósea relacionada con el déficit estrogénico y con el aumento del remodelado óseo. Se produce, por tanto, un aumento generalizado de todos los marcadores del remodelado óseo. Los más específicos son Fosfatasa Alcalina Ósea, P1 NP, Osteocalcina y beta-Crosslaps. El empleo de los marcadores para la predicción de pérdida de masa ósea ha mostrado un bajo valor predictivo positivo y ausencia de correlación en algunos estudios prospectivos3o. 2. Predicción de la respuesta al tratamiento En este ámbito es donde se han mostrado especialmente útiles. Tras la instauración de la menopausia se produce un aumento del remodelado óseo que se trata de corregir con el tratamiento hormonal sustitutivo y otros tratamientos antirresortivos, encontrándose que la mayoría de ellos muestran una relación positiva, es decir, cuanto mayor es la disminución del marcador tras iniciar el tratamiento, mayor es el aumento de la densidad mineral ósea. Lo ideal es determinar los marcadores antes de empezar el tratamiento para establecer un valor basal. En los tratamientos antirresortivos se observa un fuerte descenso de los marcadores óseos al poco tiempo del inicio de la terapia. Sólo se considerará que los pacientes responden al tratamiento si la reducción es suficiente y sostenida. En los pacientes en tratamiento anabólico los marcadores óseos presentan un patrón diferente. Los marcadores de formación ósea aumentan considerablemente. P1NP Osteocalcina Marcador de resorción Tratamiento antirresortivo 35-55% reducción como mínimo Basal 3 meses 6-12 meses Tratamiento antirresortivo 40%reducción como mínimo Tratamiento anabólico 40%aumento como mínimo Basal 6 meses 6-12 meses Basal 3 meses 6-12 meses Tratamiento antirresortivo 20%reducción como mínimo Marcador de formación Marcador de recambio Basal 3 meses 6-12 meses Tabla 2 Marcador/Tratamiento/ Reducción esperada/Intervalo de monitorización La respuesta del marcador puede ser ya evidente al1-3 meses de iniciar el tratamiento, en el caso de ser un marcador de reabsorción, o bien puede ser más tardía, de 3-6 meses, en los marcadores de formación ósea. Se debe, a la dinámica ósea, hay que recordar que el hueso primero se destruye y después se forma. 3. Predicción del riesgo de fractura Se ha observado que el alto recambio óseo se asocia con un mayor riesgo de fractura vertebral y periférica en mujeres posmenopáusicas, y de fractura de fémur en mujeres ancianas, y que esta asociación es independiente del riesgo analizado por la medición de la densidad mineral ósea. Por ello, se ha sugerido que la combinación de marcadores sensibles del recambio y de la medición mineral ósea permite identificar, con mayor precisión que cualquiera de estas pruebas aisladamente, a las pacientes con alto riesgo de fracturas28. En cualquier caso se requieren estudios adicionales que determinen cuáles son los valores de los marcadores con mayor valor predictivo. 4. Otras patologías Enfermedad de Paget valora la actividad pues se produce aumento del remodelado óseo aunque para producir un hueso de estructura anómala y menor resistencia. Los de elección son la Fosfatasa Alcalina Ósea o el P1 NP21. Patología tumoral: en la detección precoz de metástasis óseas y para valorar la progresión de la enfermedad y/o respuesta al tratamiento, especialmente a los bifosfonatos. En un reciente estudio del Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital Insular de Gran Canaria, se evaluaron marcadores de remodelado óseo, en concreto, P1 NP, osteocalcina y beta-Crosslaps, en 77 pacientes afectos de distintas patologías prostáticas frente a un grupo control, y se encontró para todas, excepto para la osteocalcina, una correlación estadísticamente significativa con la progresión tumoral. Osteodistrofia renal: cursa con aumento del remodelado óseo y también-con insuficiencia renal por lo que hay que tener cuidado con la valoración. Enfermedades endocrinas: hiperparatiroidismo 2°, hipertiroidismo, hipogonadismo, enfermedad de Cushing, en general todas aquellas en cuyo curso se produzca afectación en el mecanismo de remodelado óseo. Consideraciones - No sirven por sí solos para diagnosticar enfermedades metabólicas óseas. - Informan de la actividad metabólica del hueso. XXIII JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA 125 © Del documento,los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca Universitaria,2011. Entre los mecánicos podemos nombrar la actividad física que estimula a los osteoblastos, por lo que, el descenso en la actividad y, especialmente la inmovilización, puede asociarse a una pérdida rápida y marcada de la masa ósea. Entre los factores humorales: vitamina D, parathormona, calcitonina, hormonas sexuales, glucocorticoides, y otros como citocínas y los factores de crecimiento, van a actuar sobre las células óseas influyendo en el reclutamiento, la proliferación y la función celular. En el apartado de la regulación del remodelado óseo vimos como afectaban ciertos hábitos al mismo y, por extensión, a los valores de los marcadores. Aquí sólo voy a añadir algunos factores que pueden ser importantes, como son: - Predicen la pérdida ósea y el riesgo de fractura. Sirven para monitorizar la respuesta al tratamiento. (3 meses) Identifican a pacientes que no cumplen el tratamiento. Identifican a pacientes que no responden al tratamiento. Pueden ayudar en la detección precoz de la patología metastásica 8. 9. 10. Limitaciones - Los marcadores derivados del colágeno pueden estar modificados por la coexistencia de otras enfermedades con aumento de síntesis o degradación del colágeno (Hepatopatía crónica) - Los valores séricos de la fosfatasa alcalina pueden estar alterados en pacientes con hepatopatías por su reacción cruzada con el isoenzima hepático - La insuficiencia renal crónica puede modificar la concentración de la mayoría de los marcadores de remodelado óseo - La utilidad y comportamiento de los marcadores difieren según la patología valorada - Los marcadores bioquímicos, en especial los que se determinan en orina, presentan variabilidad alta analítica y biológica - Las fracturas pueden aumentar las concentraciones de los marcadores durante varios meses 11. 12. 13. 14. 15. Guías Clínicas 16. Recomendaciones de la Fundación Internacional para la Osteoporosis para el uso de marcadores óseos en la osteoporosis posmenopáusica. 17. - Usar al menos uno, ya sea de resorción o de formación. Muestra de suero de la mañana (antes de las 9) y en ayunas. Marcadores de resorción, basal, 3 meses Marcadores de formación, basal, 6 meses 18. 19. Conclusiones 20. Podemos concluir que los marcadores de remodelado óseo son de gran utilidad siempre que sean bien interpretados y los usemos en el contexto apropiado. Hasta el momento se ha visto que tienen una clara aplicación clínica en el seguimiento de las terapias anti-resortivas con estudios que avalan este uso. En otras aplicaciones todavía tenemos que seguir investigando puesto que pueden ser prometedores debido a la facilidad en la obtención de la muestra y el resultado, intentando así, evitar otras pruebas de mayor coste y más complejas. 21 . 22. 23. 24. Bibliografía 1. STEWART Tl, RALSTON SH. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis. J Endocrino! 2000; 166(2): 235-45 2. ARDEN NK, BAKER J, HOGG C, BAAN K, SPECTOR TD. The heritability of bone mineral density, ultrasound of the calcaneus and hip axis length: a study of postmenopausal twins. J Bone Miner Res 1996; 11 (4): 530-4. 3. HUNTER D, DE LANGE M, SNIEDER H, MACGREGOR AJ, SWAMINATHAN R, THAKKER RV, et al. Genetic contribution to bone metabolism, calcium excretion, vitamin D and parathyroid hormone regulation. J Bone Miner Res 2001; 16(2): 371-8. 4. 'TORGERSON DJ, CAMPBELL MK, THOMAS RE, REID DM. Prediction of perimenopausal fractures by bone mineral density and other risk factors. J Bone Miner Res 1996; 11(2): 293-7. 5. REID DM, NEW SA. Nutritional influences on bone mass. Proc Nutr Soc 1997; 56(3): 977-87. 6. MURPHY S, KHAW KT, MAY H, COMPSTON JE. Milk consumption and bone mineral density in middle aged and elderly women. BMJ 1994; 308: 939-41 7. REID IR, AMES RW, EVANS MC, GAMBLE GD, SHARPE SJ. Effect of calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. New Engl J Med 1993; 328(7): 460-4 126 25. 26. 27. 28. 29. 30. SKERRY TM. Mechanical loading and bone: what sort of exercise is beneficia! to the skeleton? Bone 1997; 20(3): 179-81 DRINKWATER BL, NILSON K. CHESTNUT CH 3RD, BREMMER WJ, SHAINHOLTZ S, SOUTHWORTH MB. Bone mineral content of amenorrheic and eumenorrheic athletes. New Engl J Med 1984; 311 (5): 277-81 LEBLANC AD, SCHNEIDER VS, EVANS HJ, ENGELBRETSON DA, KREBS JM. Bone mineralloss and recovery after 17 weeks of bed rest. J Bone Miner Res 1990; 5(8): 843-50 DALSKY GP, STOCKE KS, EHSANI AA, SLATOPOLSKY E, LEE WC, BIRGE SJ JR. Weight- bearing exercise training and lumbar bone mineral content in postmenopausal women. Ann lntern Med 1988; 108(6): 824-8 SMITH EL, GILLIGAN C, MCADAM M, ENSIGN CP, SMITH PE. Deterring bone loss by exercise intervention in premenopausal and postmenopausal women. Calcif Tissue lnt 1989; 44(5): 312-21 LAW MR, HACKSHAW AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997; 315(7112): 841-6 FEITELBERG S, EPSTEIN S, ISMAIL F, D'AMANDA C. Deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholism. Metabolism 1987; 36(4): 322-6 BLACK AJ, TOPPING J, DURHAM 8, FARQUHARSON RG, FRASER WD. A detailed assessment of alterations in bone turnover, calcium homeostasis, and bone density in normal pregnancy. J Bone Miner Res 2000; 15(3): 557-63 CHRISTIANSEN C, RIIS BJ, RODBRO P. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women. Lancet 1987; 1(8542): 1105-8 PANIGRAHI K, DELMAS PD, SINGER F, RYAN W, REISS O, FISHER R, MILLER PD, MIZRAHII, DARTE C, KRESS BC, CHRISTENSON RH. Charactesistics of a two-site immunoradiometric assay for human skeletal alkaline phosfatase in serum. Clin Chem 1994; 40:822-828 ÁLVAREZ L, GUAÑABENS N, PERIS P, MONEGAL A, BEDINI JL. Discriminative value of biochemical markers of bone turnover in assessing the activity of Paget's disease. J Bone Miner Res 1995;1 0:458-465 UREÑA P, VERNEJOUL MC. Circulating biochemical markers of bone remodelling in uremic patients. Kidney lnt 1999; 55:2141-2156 PERIS P, ÁLVEREZ L, MONEGAL A, GUAÑABENS N, DURÁN M. Biochemical markers of bone turnover after surgical menopause and hormone replacement terapy. Bone 1999:25:34-353 ÁLVAREZ L, PERIS P, PONS F, GUAÑABENS N, HERRANZ R. Relatinship between biochemical markers of bone turnover and bone scintygraphy in assessing Pagefs disease activity. Arthritis Rheum 1997; 40:461-468 DUDA RJ, O'BRAIN JF, KATZMAN JA, PETERSON JM, MANN KG. Concurren! assays of circulating bone gla protein and bone alkaline phosphatise: effects of sex, age, and metabolic bone diseases. J Clin Endocrino! Metab 1988; 66:951-957. EKENSTAM E, STALENHEIM G, HALLGREN R. The acute effect of high dose corticosteroid treatment on serum osteocalcin. Metabolism 1988; 37(2):141-4. ERIKSEN EF, CHARLES P, MELSEN F, MOSEKILDE L, RISTELI L, RISTELI J. Serum markers of type 1 collagen formation and degradation in metabolic bone disease: correlation with bone histomorphometry. J Bone Miner Res 1993; 8 (2): 127-32. GUAÑABENS N, PARÉS A, ÁLVAREZ L, MARTÍNEZ DE OSABA MJ, MONEGAL A, PERIS P. Collagen-related markers of bone turnover reflect de severity of liver fibrosis in patients with primary cirrhosis. J bone Miner Res 1998; 13:731-738. RICO H, VILLA LF. Serum tartrate-resistant acid phosphatase as a biochemical marker of bone remodeling. Calcif Tissue lnt 1993; 52(2):149-50. CHRISTGAU S, BJARNASON NH, RIGAU MY, PEDERSEN BJ, LITIAU M. lntraindividual variation and response to antirresorptive therapy assessed by bone resorption measu re rements with the serum crosslaps one step EL ISA. Ligand assay 1998; 3:200-205 CHAPURLAT RD, GARNERO P, BREART G, MEUNIER P, DELMAS PD. Serum type 1 collagen brig down product (serum ctx) predicts hip fracture risk in elderly woman: the EPI DOS Study. Bone 2000; 27:283-286. HENRY Y, EASTELL R. Biochemical markers of bone turnover: age, gender and race as sources of biological variability. ln:Bone markers. Biochemical and clinical perspectives. Martín Dunitz Ltd. 2001.pp:95-1 06. MARCUS R, HOLLOWAY L, WELST D, GREEN DALE G, JAMES MK. The relationship of biochemical markers of bone turnover to bone density change in postmenopause women: results from the post menopausal estrogen/ progestin intervetions (PEPI) trial. J Bone Miner Res 1999; 14:1583-1595. XXIII JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA © Del documento,los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca Universitaria,2011. DRA. T. DORTA RAMOS; DR. R. NAVARRO GARCÍA; DR. J.A. RUÍZ CABALLERO; DR. J. F. JIMÉNEZ DÍAZ; DRA. E. BRITO OJEDA
