Tema 17

TEMA 17.- HEPATOTOXICIDAD.
Como se ha comentado en temas anteriores, el hecho de que determinados xenobióticos
(Xbs) manifiesten toxicidad principalmente hacia ciertos tejidos, es un fenómeno complejo que
implica diferentes causas, entre las que se encuentran el comportamiento y distribución del Xb,
presencia de mecanismos de absorción específicos en el tejido susceptible (proteínas de unión),
la bioquímica específica del tejido diana (incluyendo la presencia y localización de enzimas de
activación/desactivación) y, por último, la capacidad del tejido en cuestión para reparar un daño
o lesión particular originado por el Xb.
Puesto que el hígado es un lugar primario de biotransformación de compuestos extraños,
también es particularmente vulnerable a ellos. Muchos de estos compuestos son detoxificados y
eliminados por el hígado, principalmente como conjugados, algunos se concentran a niveles
tóxicos, y otros son bioactivados a intermediarios reactivos que pueden llevar a un daño en el
hígado u otros desordenes, incluyendo el cáncer.
EL HÍGADO
El hígado es un órgano formado por dos lóbulos. Al hígado le llega la vena porta, que
transporta los compuestos absorbidos en el intestino y en el estómago, incluyendo los Xbs.
También le llega la arteria hepática y de él salen vasos linfäticos y dos conductos biliares (uno de
cada lóbulo hepático).
La unidad funcional del hígado está formada por tres vasos (vena porta, arteria hepática y
conducto biliar) y los hepatocitos que lo rodean. Los vasos van del espacio periportal (EP) al
area centrolobular (AC). En el EP existe una mayor concentración de oxígeno, por lo que los
Xbs que se bioactivan por medio de oxigenación son más peligrosas en esta área. En el AC la
concentración de oxígeno es menor y como la concentración de citocromo P-450 es alta, se
pueden dar con facilidad reacciones de reducción catalizadas por esta enzima. Los Xbs que se
bioactiven en estas condiciones pueden producir daño en esta región (ej. CCl4).
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FUNCIONES DEL HIGADO
El hígado tiene tres tipos de funciones básicas que son:
1. Vasculares (almacenamiento y filtración)
2. Metabólicas (metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas)
3. Secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.
Es un órgano muy propenso a sufrir daños por la exposición a tóxicos debido a que los
dos sistemas circulatorios pueden llevar al hígado sustancias tóxicas o que se bioactiven en este
órgano. El tejido hepático posee una elevada capacidad de regeneración, las células necróticas
se eliminan por autolisis y las que quedan se dividen rápidamente.
TRANSFORMACIONES METABOLICAS
Las transformaciones metabólicas de los Xbs que tienen lugar en el hígado están
principalmente asociadas a las enzimas microsómicas, es decir, a las enzimas que se encuentran
en el retículo endoplásmico.
Entre las reacciones catalizadas por enzimas microsómicas se encuentran:
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
Desalquilación
Desaminación
Deshalogenación
Formación de anillos
Escisión de anillos
Conjugación
La hidrólisis y la conjugación no son reacciones asociadas con el sistema de la citocromo P450.
FACTORES QUE PREDISPONEN AL HIGADO A SUFRIR TOXICIDAD
Resumiendo lo anteriormente expuesto, son varios los factores que intervienen, entre
ellos destacamos tres, cuya combinación expone al hígado a la toxicidad:
•
Recibe una gran cantidad de sangre que puede ser portadora de tóxicos, sobre todo la vena
portal que transporta los Xbs absorbidos en el tracto gastrointestinal (vía de ingreso de los
Xbs que penetran al organismo por vía oral).
•
La elevada capacidad de biotransformación y diversas concentraciones de oxígeno hacen que
tengan lugar tanto reacciones de reducción como de oxidación de diversos Xbs.
•
La función excretora que hace que se concentren Xbs.
COMPUESTOS QUE CAUSAN DAÑO HEPÁTICO
El tetracloruro de carbono (CCl4) pertenece al grupo de los hidrocarburos
halogenados, es poco soluble en agua y su descomposición térmica produce Fosgeno (Cl2CO), el
cuál es un tóxico respiratorio. Se usa como disolvente (aceites, grasas, ceras y limpieza en seco)
y, aunque se usa poco por sus propiedades cancerígenas, es quizás el hepatotóxico mejor
estudiado y conocido entre aquellos Xbs que se sabe causan daño hepático. Es por ello que se
detallan a continuación los efectos hepatotóxicos que se producen como consecuencia del
metabolismo de dicho compuesto.
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Hexacloroetano
Unión a componentes
de los tejidos
Peroxidación lipídica
Cloroformo
He xacl or oe tano
Unión a componentes
de los tejidos
Unión a c omponentes
de l os tejidos
Per oxidaci ón li pídi ca
Cl or oformo
Fo
Diglutationilditio
carbonato
Unión a c om pone nte s
de l os tejidos
Diglutati onildi tio
carbonato
Ác ido 2-oxo-tiazoli dina-4c ar boxíl ic o
sg
Ácido 2-oxo-tiazolidina4-carboxílico
CCl4
Radicales libres
Peroxidación lipídica
Lisosomas
Núcleos
RE
Agregación de
cromatina
Ruptura
Liberación de
hidrolasas
Cariolisis
Polisomas
separados
Síntesis
de proteínas
Membrana celular
Mitocondrias
bomba de Na
Hinchamiento
Interrupción de Acumulación de Ca
la membrana cel.
Acumulación de grasa
Concentración ATP
Residuos
de membrana
MUERTE -CELULAR
3-
Residuos
de membrana
OTROS XENOBIÓTICOS QUE SE SABE PRODUCEN DAÑO HEPÁTICO:
COMPUESTOS
METALES
INDUSTRIALES
PVC, Cloroformo
Mercurio (afinidad por -SH)
Dimetilformamida
Hierro
Trinitrotolueno
Cobre
Insecticidas clorados
Vanadio
Policlorodibenzo dioxinas (PCDD) y
Niquel
PCBs
El cloruro de vinilo (VC) es un químico sintético que se polimeriza para la obtención de
policloruro de vinilo (PVC). A temperatura ambiente, es un gas incoloro, de olor dulce y poco
soluble en agua. Es rápida y eficientemente absorbido en humanos y animales por inhalación y
vía oral, y se convierte rápidamente en sus metabolitos solubles en agua, por lo que se excreta
rápidamente. Su metabolismo parece ser que tiene lugar por dos vías saturables:
CLORURO DE VINILO
P450 (CYP2E1 y 2B1)
EPOXIDO
CLOROETILENO
CO2
EPOXIDO
HIDROLASA
GSH
CONJUGADOS
DE GLUTATION
ADUCTOS
DE DNA
CLOROACETALDEHIDO
GSH
ADUCTOS
EN TEJIDOS
Los solventes orgánicos son componentes de pinturas, plásticos, pegamentos, y muchos
otros productos industriales. La dimetilformamida es muy utilizada en la manufacturación de
productos de poliuretano y fibras acrílicas. El trinitrotolueno (TNT) y algunos insecticidas
clorados, son ampliamente usados en la industria y agricultura. Los hidrocarburos halogenados
(incluyendo los PCBs) suprimen la excreción biliar de sustancias al interferir con los procesos
productores de energía de las células. Esta supresión puede ser también causada por una
inhibición de la biotransformación o por la administración de anestésicos (p. ej. dietil eter).
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Los metales pesados y sus derivados tienen afinidad por grupos sulfhidrilo libres del
GSH, aminoácidos y proteínas (enzimas). La exposición a los metales pesados (como el Hg)
puede reducir drásticamente la reserva de grupos SH disponibles y producir estrés oxidativo. La
unión de metales pesados a SH de proteínas puede también causar inhibición no competitiva de
muchas enzimas.
Hierro y otros metales de transición.- El hígado es el principal sitio de almacén de hierro
por lo que es susceptible de daño por sobrecarga. El hierro y otros metales pesados (cobre,
vanadio, níquel) generan especies reactivas de oxígeno, con lo que incrementan la peroxidación
lipídica de las membranas hepáticas y la disfunción mitocondrial.
RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES (PPARS)
Los PPARS se han relacionado en animales de laboratorio (roedores) con carcinomas
hepáticos (metástasis). No se conoce todavía su mecanismo de acción, pero no son mutagénicos
(test de Ames, tema 18) y no se unen directamente al ADN ni lo daña, por lo que se consideran
no geno-tóxicos y se clasifican como una nueva clase de carcinógenos químicos epigenéticos
(tema 19).
Son un subtipo de receptores nucleares, descubiertos hace apenas una década, que se
activan por un grupo de agentes químicos no relacionados estructuralmente, como son drogas
hipolipidémicas, esteres de ftalato y disolventes halogenados. Forman heterodímeros con
receptores retinoicos X (RXRs) y estos heterodímeros regulan la transcripción de varios genes
mediante interacción con elementos de respuesta específicos de los PPs (PPREs) localizados
corriente arriba de genes de respuesta.
PPRE
Hay tres subtipos de PPARs conocidos, cada uno de ellos con una función diferente:
PPAR-α
* Catabolismo
lipídico
PPAR-β
PPAR-γ
* Metabolismo
lipídico básico
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*Diferenciación adipocitos
* Apoptosis
Algunos genes de respuesta que se sabe contienen motivos PPRE, incluyen los de la acilCoA oxidasa (enzima limitante de la β-oxidación peroxisomal), el de la proteína que une ácidos
grasos en el hígado (L-FABP) y CYP4A6 microsomal (una citocromo P450 acido graso whidroxilasa). Dado que los productos de estos genes están implicados en algún aspecto del
metabolismo de ácidos grasos, los PPARs juegan un papel importante en mediar la acción de los
PPs y en regular la homeostasis lipídica.
POTENCIACION Y ANTAGONISMO DE XENOBIOTICOS EN EL HIGADO
En el hígado, especialmente, puede darse el efecto de potenciación y antagonismo. Por
ejemplo, hidrocarburos halogenados causan más daño en el hígado en pacientes que se recuperan
de una ingestión de etanol aguda que en controles de no bebedores. La acción del tetracloruro de
carbono también es mayor en presencia de PCBs.
Sin embargo, el pretratamiento con ácido lipoico (ácido 6,8-tiooctic) reduce la
hepatotoxicidad por cadmio y el cloranfenicol (y antioxidantes, en general) antagoniza la
hepatotoxicidad por CCl4 in vivo, probablemente al inhibir la peroxidación lipídica.
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BIOMARCADORES HEPÁTICOS
En relación con el hígado, la determinación en plasma de la actividad de algunas
isoenzimas específicas de éste órgano (enzimas marcadoras) es importante como medida de la
hepatotoxicidad, ya que su presencia, anormalmente incrementada en plasma, indica la pérdida
de las mismas (daño hepático). Esto ha resultado útil en la valoración de la intoxicación con
metales pesados.
Marcadores citotóxicos: Las isoenzimas hepáticas que se encuentran normalmente en el plasma
suelen ser de origen citosólico (AST, ALT, LDH), y su presencia en plasma se relaciona con la
gravedad del daño celular, indicando la extensión de la irreversibilidad del daño en la
destrucción o disfunción celular. Síntomas clínicos del daño hepático son hepatomegalia, dolor,
etc.
Marcadores citotóxicos y colestáticos: Las isoenzimas fosfatasa alcalina (FA) y γglutamiltransferasa (γ-GT), así como la bilirrubina y ácidos biliares se usan como tales.
Marcadores colestáticos: 5’-nucleotidasa y bilirrubina en orina.
La lesión sobre el hígado puede ser por toxicidad directa (A. phalloides, etc), o a través
de un metabolito intermedio tóxico (paracetamol, tetracloruro de carbono, etc). Habitualmente la
lesión no es detectada por el laboratorio hasta transcurridas unas 24-48 horas; antes puede
provocar un cuadro inespecífico de náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal. A partir de
entonces aumentan rápidamente las cifras de transaminasas, y si la lesión hepática es severa se
altera también la bilirrubina plasmática y pueden aparecer otras alteraciones (hipoglicemia,
acidosis metabólica). La mayoría de las veces la toxicidad de productos industriales es leve y
sólo cursa con aumento de la cifra de transaminasas, apenas sin otra clínica y acostumbra a ser
reversible en cuanto el tóxico es eliminado.
DROGAS HEPATOPROTECTORAS.
Aparte de los mecanismos de protección celular vistos anteriormente (tema 16), existen
varias drogas que se usan para proteger el parenquima hepático en pacientes expuestos a
hepatotóxicos. Así, la droga prometacina (una fetotiacina) fue la primera que se demostró que
tenía un efecto hepatoprotector contra la acción necrogénica del CCl4. La acción parece ser por
secuestro de CCl3OO. (radicales peroxilo clorocarbonados) que pueden iniciar la peroxidación
lipídica en membranas hepáticas.
La N-acetilcisteína, al ser un precursor del GSH (cisteína) protege contra agentes
oxidantes, como el acetaminofen.
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