Actualizacio´ n en espru´ e cola´ geno: el tejido conectivo como

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Med Clin (Barc). 2013;140(9):415–419
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Diagnóstico y tratamiento
Actualización en esprúe colágeno: el tejido conectivo como causa
de diarrea crónica
Update on collagenous sprue: Connective tissue as a cause of chronic diarrhea
Victoria Busto Bea *, Laura Crespo Pérez y Ana Cano Ruiz
Servicio de Gastroenterologı´a, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 21 de agosto de 2012
Aceptado el 8 de noviembre de 2012
On-line el 17 de enero de 2013
Concepto y etiologı́a
El esprúe colágeno fue descrito en términos histológicos por
primera vez en 19701, si bien en 1947 y 1963 se publicaron sendos
casos que probablemente correspondı́an a esta misma entidad2,3.
Desde entonces hasta la actualidad se han comunicado alrededor
de 120 casos (5 series de 11, 5, 12, 19 y 30 pacientes4–8 y unos 45
casos clı́nicos). Es precisamente esta baja prevalencia lo que
determina que sea una entidad poco conocida, con numerosas
cuestiones por aclarar acerca de su etiologı́a y con unos criterios
diagnósticos y un esquema terapéutico todavı́a muy poco
definidos. Nuestro interés por el esprúe colágeno surgió a raı́z
de un caso atendido en nuestro hospital, que ya publicamos
anteriormente como observación clı́nica9. No obstante, en el
presente artı́culo nuestra intención es abordar con mayor
profundidad esta compleja patologı́a. Constituye un trastorno
malabsortivo que habitualmente cursa con diarrea crónica y
malnutrición grave10. Histológicamente se caracteriza por atrofia
de las vellosidades intestinales, pero su rasgo más tı́pico es el
depósito excesivo de colágeno a nivel de la lámina propia de la
mucosa intestinal5. Aunque anecdóticamente puede responder a
dieta sin gluten (DSG), habitualmente no lo hace o presenta una
respuesta marginal, motivo por el que se clasifica dentro del grupo
de esprúes refractarios11. Tradicionalmente se ha caracterizado por
presentar una evolución sumamente desfavorable, si bien en los
últimos años se ha descrito buena respuesta a los fármacos
inmunomoduladores7,8.
La etiologı́a del esprúe colágeno es uno de sus aspectos más
controvertidos, si bien el origen inmunitario se perfila como el más
probable, dada la gran asociación existente entre el esprúe
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (V. Busto Bea).
colágeno y diversos trastornos de ı́ndole autoinmunitaria, y la
evidencia de que puede responder a inmunomoduladores7,8,12. La
patologı́a infecciosa también se ha barajado como posible causa y
existen, asimismo, casos de cáncer colorrectal en los que el esprúe
colágeno se ha comportado como fenómeno paraneoplásico, con
resolución clı́nica e histológica tras la resección del tumor13. La
enfermedad celı́aca es el trastorno autoinmunitario que con mayor
frecuencia se asocia al esprúe colágeno7,8. De hecho, hay autores
que consideran el esprúe colágeno como una forma de enfermedad
celı́aca refractaria, que se define como aquella que no mejora
clı́nica ni histológicamente tras un perı́odo de 6 a 12 meses de DSG
estricta, una vez descartadas otras causas de atrofia vellositaria14.
La razón de ello, además de la frecuente asociación observada entre
ambas enfermedades, es el hecho de que el esprúe colágeno
constituye también un trastorno malabsortivo que cursa con
atrofia de las vellosidades intestinales, que, aunque infrecuentemente, puede responder a la DSG y que en ocasiones se acompaña
de complicaciones como el linfoma intestinal, también posible en
los pacientes con enfermedad celı́aca5,15,16. No obstante, existen
también varios datos que sugieren que el esprúe colágeno y la
enfermedad celı́aca, al margen de que puedan presentarse
asociados, son entidades independientes, y en la actualidad es
este el planteamiento que parece predominar entre los expertos8,17. Por un lado, la presencia de enfermedad celı́aca no es
condición necesaria para el desarrollo de esprúe colágeno, pues
existen numerosos casos bien documentados en pacientes no
celı́acos, con análisis genético negativo para alelos HLA asociados a
enfermedad celı́aca y serologı́a de enfermedad celı́aca también
negativa5,8,18. Por otro lado, entre ambos trastornos existen
algunas diferencias histológicas. La atrofia vellositaria presente
en la enfermedad celı́aca se acompaña de hipertrofia de las criptas,
de modo que el grosor total de la mucosa intestinal permanece
dentro del intervalo de normalidad, pero el esprúe colágeno se
caracteriza por atrofia tanto de vellosidades como de criptas, por lo
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.011
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que la mucosa intestinal aparece adelgazada5,10. En segundo lugar,
el aumento de linfocitos intraepiteliales (LIE) caracterı́stico de la
enfermedad celı́aca no suele observarse en el esprúe colágeno7,10.
En tercer lugar, aunque en la enfermedad celı́aca puede existir un
ligero depósito de colágeno subepitelial, en ningún caso es tan
llamativo como el que se observa en el esprúe colágeno5. Por
último, el esprúe colágeno con mucha frecuencia se presenta en
pacientes que muestran algún trastorno inmunitario coexistente,
no solo enfermedad celı́aca, sino enfermedades autoinmunitarias
de muy diversa ı́ndole7,8,10. Esto podrı́a sugerir que el esprúe
colágeno, más que un proceso procedente del curso evolutivo de la
enfermedad celı́aca, podrı́a ser la manifestación intestinal de un
estado generalizado de disregulación inmunitaria17. De todos
modos, se trate o no de un mismo proceso, la relación entre esprúe
colágeno y enfermedad celı́aca es innegable. Sin embargo, a dı́a de
hoy todavı́a se desconocen los mecanismos responsables de dicha
asociación y los factores predictores del desarrollo de esprúe
colágeno en los pacientes celı́acos. Ası́, por ejemplo, aunque el
esprúe colágeno parece más frecuente en pacientes con enfermedad celı́aca refractaria, también es posible en aquellos que se
encuentran asintomáticos bajo DSG7,8. Tampoco se ha descrito
correlación entre el riesgo de desarrollar esprúe colágeno en
pacientes celı́acos y factores como, por ejemplo, la duración de los
sı́ntomas previa al diagnóstico de enfermedad celı́aca o el grado de
adherencia a la DSG.
Clı́nica
El esprúe colágeno muestra una prevalencia 2 veces mayor en
mujeres que en varones, parece predominar en la raza blanca y
tiende a presentarse en edades medias-avanzadas de la vida,
aunque también puede ocurrir en adultos jóvenes8,10; en cambio,
es muy infrecuente en niños, con tan solo 2 casos publicados hasta
la fecha1,19. Clı́nicamente cursa con panmalabsorción grave, con
importantes deficiencias nutricionales y pérdida ponderal significativa, generalmente acompañada de diarrea crónica sin productos patológicos y marcada astenia10,20. Otros sı́ntomas como el
dolor abdominal, las náuseas o los vómitos son poco frecuentes,
apareciendo sobre todo en los casos que asocian vasculitis21. Es
frecuente, como ya hemos comentado, la coexistencia de alguna o
varias enfermedades autoinmunitarias. Hasta hace pocos años el
pronóstico de los pacientes con esprúe colágeno era muy malo, con
malabsorción progresiva que acababa por llevar al fallecimiento,
siendo las principales causas de muerte la malnutrición, las
infecciones y las complicaciones como el linfoma intestinal5,17.
Analı́ticamente pueden ser evidentes las consecuencias de una
absorción deteriorada, con anemia, hipoproteinemia, concentraciones bajas de colesterol y triglicéridos, déficits vitamı́nicos, etc.,
aunque hay pacientes que no muestran cambios analı́ticos o que
solo presentan alguna alteración aislada como anemia o hipoproteinemia9. Del mismo modo, en la endoscopia digestiva alta
puede apreciarse atrofia vellositaria con mucosa edematosa y
granular, o incluso con un patrón en mosaico (fig. 1), o bien no
hallarse cambios patológicos20.
Figura 1. Mucosa duodenal atrófica de aspecto cuarteado, con imagen en mosaico y
punteado blanquecino (cápsula endoscópica).
vellositaria generalmente es total o subtotal (grados IIIb-IIIc de
Marsh)6–8 (fig. 2). El depósito de colágeno se localiza a nivel
subepitelial en forma de banda cuyo grosor es variable, tanto entre
diferentes muestras como dentro de una misma biopsia7,8 (fig. 3).
El espesor medio mı́nimo de la fibrosis subepitelial necesario para
poder realizar el diagnóstico de esprúe colágeno es algo todavı́a
sujeto a debate. En una revisión de Freeman et al. del año 2000 se
propuso el lı́mite de 12 mm, estableciéndose, además, que para
poder considerar que un paciente presenta esprúe colágeno, este
debe extenderse hacia el interior de la lámina propia, compartiendo con ella una interfase dentada y englobando a sus células y
capilares sanguı́neos5 (fig. 4). Sin embargo, en la serie de 19
pacientes publicada por Vakiani et al. en el año 2010 se observó que
el grosor del colágeno subepitelial en la mucosa intestinal de 10
controles sanos era inferior a 1,5 mm, en 20 pacientes con
enfermedad celı́aca activa era de entre 1 y 5 mm y en la mayorı́a
de los 19 pacientes con esprúe colágeno era de entre 5 y 20 mm7.
Ası́, propusieron como lı́mite para el diagnóstico un espesor del
colágeno subepitelial superior a 5 mm (media del grosor en
celı́acos activos +2 desviaciones estándar). También en 2010
Rubio-Tapia et al. publicaron una serie de 30 pacientes (la más
Anatomı́a patológica
El esprúe colágeno es un trastorno que afecta fundamentalmente a la mucosa del intestino delgado, sobre todo del duodeno y
el yeyuno proximal, aunque se ha descrito también la afectación
del yeyuno distal10. Se caracteriza por presentar atrofia de las
vellosidades intestinales y depósito de colágeno en la lámina
propia5. Las lesiones suelen mostrar una distribución parcheada
(menos frecuentemente difusa). La repercusión clı́nica, más que
con la gravedad de los cambios histológicos, se relaciona con la
longitud de intestino afectado por la enteropatı́a18. La atrofia
Figura 2. Se observa atrofia vellositaria, el epitelio de superficie está denudado
(cabeza de flecha) y existe hipoplasia de criptas (flecha) y aumento de la celularidad
linfoplasmocitaria en la lámina propia (asterisco) (HE, x200).
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Figura 3. Existe una banda fibrosa en la porción superficial de la lámina propia
(flecha). El epitelio de superficie y las criptas no muestran aumento de los linfocitos
intraepiteliales (HE, x400).
larga hasta la fecha) en la que el grosor medio observado fue de
29 mm, con un intervalo entre 18 y 95 mm8. El grosor de la capa de
colágeno no parece guardar relación con la gravedad clı́nica, la
intensidad de las alteraciones analı́ticas, la coexistencia o no de
enfermedad celı́aca u otras enfermedades autoinmunitarias, o la
presencia de linfocitosis intraepitelial7,8. En cuanto a los LIE, a
diferencia de lo que ocurre en la enfermedad celı́aca, en el esprúe
colágeno no suelen estar aumentados a menos que este se
diagnostique en un paciente celı́aco10. Aunque se han descrito
casos en los que el estudio de los LIE ha revelado un
inmunofenotipo aberrante y/o clonalidad6, estos hallazgos son
infrecuentes8,10.
Existen otros rasgos histológicos que, si bien no son especı́ficos
del esprúe colágeno, sı́ son tı́picos, como la hipercromasia del
epitelio de las criptas, la expansión de la lámina propia por la
existencia de inflamación subcrı́ptica, o la presencia de eosinófilos.
La hipercromasia del epitelio crı́ptico (aumento de la relación entre
el tamaño del núcleo y el del citoplasma de las células) podrı́a
representar la incapacidad para mantener una proliferación celular
normal debido a la importante malabsorción10. El frecuente
hallazgo de inflamación subcrı́ptica, incluso con formación de
abscesos crı́pticos, ha llevado a algunos autores a considerar la
posibilidad de un proceso infeccioso subyacente como causa del
esprúe colágeno y, de hecho, se han descrito casos en los que la
inflamación, la atrofia vellositaria y el depósito de colágeno se han
Figura 4. El depósito de colágeno subepitelial se encuentra rodeando los vasos
capilares de la lámina propia (flechas) (Masson, x400).
417
resuelto tras tratamiento antibiótico22; no obstante, estos casos
son episodios aislados.
Aunque el intestino delgado proximal es la región del tracto
gastrointestinal más frecuentemente afectada, algunos datos
sugieren que el esprúe colágeno podrı́a involucrar a todo el tubo
digestivo. Se han descrito varios casos en los que el depósito de
colágeno no se limita al intestino delgado, sino que aparece
también en el colon (colitis colágena) y/o en el estómago (gastritis
colágena)5,12,23,24. También es frecuente la presencia de un proceso
inflamatorio en la mucosa colónica y/o gástrica, con linfocitosis
epitelial (colitis o gastritis linfocı́tica)25,26. Estos hallazgos no
parecen ser un factor de mal pronóstico en el esprúe colágeno8. Se
desconoce el porcentaje exacto de pacientes en los que se
presentan (es decir, si constituyen un fenómeno universal dentro
del espectro del esprúe colágeno) y si el depósito de colágeno en el
intestino delgado y el depósito en el resto del tubo digestivo
obedecen a un mismo proceso de base común. Ası́, por ejemplo, se
ha comunicado algún caso en el que la colitis colágena ha
respondido al tratamiento con corticoides, mientras que el
depósito de colágeno en el intestino delgado no lo ha hecho20.
El modo en que la fibrosis subepitelial se desarrolla no se conoce
con exactitud, aunque parece debida a un incremento en su sı́ntesis
sin un aumento paralelo en su degradación27. En las biopsias de los
pacientes con esprúe colágeno se ha observado un aumento del
ARN mensajero del colágeno tipo I y del inhibidor tisular de
metaloproteinasas de tipo I, que no va acompañado de un aumento
en el ARN mensajero de las metaloproteinasas de matriz, enzimas
encargadas de la degradación de la matriz extracelular20. Las
biopsias de los pacientes con una fibrosis más grave suelen mostrar
un mayor aumento del número de eosinófilos, células con efecto
profibrogénico que podrı́an contribuir al depósito de colágeno7. El
mecanismo último por el que este desequilibrio tiene lugar no se
conoce; se ha sugerido que la estimulación de citoquinas
profibrogénicas por diferentes factores (alimentación, tóxicos,
infecciones, etc.) podrı́a desempeñar un papel.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
El diagnóstico de esprúe colágeno es clinicopatológico: se
establece ante la coexistencia de una sintomatologı́a compatible
(diarrea, pérdida de peso, etc., que no responden a la DSG) y las 2
alteraciones histológicas tı́picas de la mucosa intestinal (atrofia
vellositaria y fibrosis subepitelial)5,10. En ocasiones la distribución
parcheada de las lesiones supone un obstáculo para el diagnóstico20.
Antes de establecer el diagnóstico de esprúe colágeno es preciso
descartar otras causas de malabsorción que también pueden cursar
con atrofia vellositaria y depósito subepitelial de colágeno, como la
enfermedad celı́aca, la ingesta inadvertida de gluten, el esprúe
tropical, la intolerancia a la lactosa, la distrofia miotónica y los
sı́ndromes paraneoplásicos28–31. Con frecuencia, ante la presencia
de malabsorción y atrofia vellositaria se considera inicialmente el
diagnóstico de enfermedad celı́aca, dado que esta constituye el
trastorno malabsortivo primario más frecuente del intestino
delgado32. Sin embargo, tradicionalmente la enfermedad celı́aca
se ha diagnosticado en base a 2 criterios secuenciales: una
histologı́a tı́pica y la respuesta a la DSG33. Por tanto, en estos
pacientes la ausencia de mejorı́a con DSG lleva a plantear otras
opciones diagnósticas. No obstante, el esprúe colágeno y la
enfermedad celı́aca no son entidades excluyentes, sino que es
frecuente su coexistencia en el mismo paciente; en estos casos,
habitualmente se diagnostica primero la enfermedad celı́aca y ante
la ausencia de respuesta a DSG se realizan estudios adicionales que
llevan al diagnóstico de esprúe colágeno7,8. De todos modos,
existen algunos factores, además del tipo de respuesta a la DSG,
que contribuyen a establecer la diferenciación entre esprúe
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colágeno y enfermedad celı́aca, como son la serologı́a, el análisis de
HLA, los hallazgos histológicos y el análisis inmunofenotı́pico de
los LIE. La presencia de anticuerpos antitransglutaminasa positivos
tiene alta especificidad para el diagnóstico de enfermedad celı́aca;
en cambio, una serologı́a negativa no permite descartarla, dada su
baja sensibilidad para grados leves de atrofia vellositaria34,35.
Además, con frecuencia una serologı́a negativa simplemente es
reflejo de una buena adherencia a la DSG8. Por otro lado, en
pacientes con esprúe colágeno y serologı́a de enfermedad celı́aca
negativa no puede descartarse por completo la presencia de
enfermedad celı́aca previa que haya evolucionado a esprúe
colágeno seronegativo, como se ha observado, por ejemplo, en el
linfoma intestinal36. El tipaje HLA es de utilidad sobre todo en los
casos en los que no se detectan alelos asociados a un mayor riesgo
de enfermedad celı́aca (DQ2 y DQ8 fundamentalmente), dado que
la presencia de esta en ausencia de dichos alelos es muy poco
frecuente37. Aunque alrededor de un tercio de los pacientes con
enfermedad celı́aca presentan un depósito subepitelial de colágeno, este depósito es poco intenso, generalmente de un grosor
inferior a 5 mm, y tiende a desaparecer con la DSG, a diferencia del
depósito propio del esprúe colágeno, más intenso y que no
responde a la DSG5,7,18. Por último, en contraposición a lo que
ocurre en el esprúe colágeno, en la enfermedad celı́aca los LIE
suelen encontrarse aumentados y presentar ciertos rasgos
inmunofenotı́picos caracterı́sticos que ayudan a establecer el
diagnóstico (por ejemplo, aumento del porcentaje de linfocitos TCR
]d respecto al total de LIE y al total del epitelio y disminución del
porcentaje de linfocitos CD3- CD103+ respecto al total de LIE)38.
Por último, en los pacientes con esprúe colágeno es necesario
descartar la aberrancia inmunofenotı́pica y la expansión clonal de
los LIE, dado que son un importante factor de riesgo para el
desarrollo de linfoma intestinal39. Además, en los casos con diarrea
es mandatorio valorar la posible asociación de colitis colágena y
linfocı́tica20.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con esprúe colágeno es
controvertido y, de hecho, su tradicional mal pronóstico refleja
la ausencia de un protocolo terapéutico bien establecido. No hay
estudios a largo plazo que comparen las diferentes opciones
terapéuticas. La DSG habitualmente fracasa8, pero la posibilidad de
respuesta exige colocarla como primer peldaño de la escala
terapéutica (se han descrito casos de resolución clı́nica40 e
histológica12 con DSG). No se ha determinado durante cuánto
tiempo debe mantenerse antes de considerarla ineficaz, pero lo que
sı́ está claro es la necesidad de descartar siempre una ingesta
subrepticia de gluten como causa del fracaso. Aunque no se han
descrito factores predictores de respuesta a DSG, el trabajo de
Vakiani et al. encontró una mayor frecuencia de respuesta en
pacientes con fibrosis leve respecto a los que tenı́an fibrosis
moderada o grave, si bien la diferencia no fue estadı́sticamente
significativa7. El paso siguiente a la DSG es la asociación de
fármacos inmunomoduladores. En los últimos años se han
comunicado porcentajes de éxito terapéutico muy altos con
corticoides. En la serie de Rubio-Tapia et al. se trató con DSG y
glucocorticoides a 27 pacientes, de los que 24 (80%) mostraron
respuesta clı́nica mantenida tras una media de seguimiento de 18
meses8. En 15 de ellos se tomaron biopsias de seguimiento,
constatándose desaparición de la fibrosis subepitelial en 9 y
reducción de la misma en 5. De igual modo, en el trabajo de Vakiani
et el. se describe respuesta clı́nica al tratamiento inmunomodulador (glucocorticoides en la mayorı́a de los casos) en 18 de 19
pacientes, con respuesta histológica en los 7 de los 11 en los que se
dispuso de biopsias de seguimiento7. La resolución histológica
completa parece, por tanto, un resultado posible, si bien es cierto
que no existen trabajos en los que se haya realizado un
seguimiento mediante biopsias a más largo plazo. La reducción
progresiva de la dosis de glucocorticoides es una meta deseable,
aunque no siempre posible7,8. Por ello, la budesonida es una opción
muy atractiva, dado que se trata de un glucocorticoide oral de
acción tópica, con escasos efectos adversos sistémicos. Aunque el
tratamiento con glucocorticoides se perfila como una opción
terapéutica válida, son necesarios estudios que definan la dosis
óptima, el modo de reducción de la misma y el tratamiento de sus
efectos secundarios.
En todo aquel paciente que lo requiera, será necesario
proporcionar soporte nutricional por vı́a intravenosa y, de hecho,
cuando ni la DSG ni el tratamiento inmunomodulador funcionan, la
nutrición parenteral domiciliaria se presenta como una alternativa
que puede ser eficaz6,20. También es útil en pacientes que no
toleran la disminución de la dosis de glucocorticoides, para evitar
sus efectos secundarios a largo plazo. En nuestra opinión, ante la
refractariedad a todas las opciones terapéuticas con cumplimiento
de criterios de fallo intestinal, estarı́a indicado el trasplante de
intestino41, si bien todavı́a no se ha publicado ningún caso de
esprúe colágeno tratado de este modo.
Una cuestión que cabe plantear es la necesidad de mantener la
DSG en los pacientes en los que se ha descartado la enfermedad
celı́aca, una vez confirmada la ausencia de respuesta a DSG. En la
serie de Rubio-Tapia et al. se recogen 3 pacientes no celı́acos en los
que se retira la DSG tras comprobar su fracaso e iniciar tratamiento
con glucocorticoides con buena respuesta; los 3 presentan una
evolución posterior favorable8.
Como conclusión, el esprúe colágeno es un trastorno del
intestino delgado infrecuente, pero grave, de etiologı́a aún
desconocida, aunque con un probable origen autoinmunitario.
Aunque su asociación con la enfermedad celı́aca es indiscutible,
últimamente tienden a considerarse entidades independientes.
Cursa con malabsorción grave y su diagnóstico se establece ante
una clı́nica y una histologı́a compatibles. Estudios recientes
sugieren que podrı́a ser una entidad heterogénea, por la frecuente
asociación de inflamación mucosa y depósito de colágeno en otras
partes del tubo digestivo, la diferente respuesta al tratamiento que
puede mostrar y la asociación con otras entidades, incluyendo el
cáncer colorrectal como fenómeno paraneoplásico. En los últimos
años se han comunicado altas tasas de respuesta a los glucocorticoides, que están haciendo cambiar el tradicional mal pronóstico
asociado a esta entidad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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