COMPOSICIONES QUIMICAS SOLIDAS ESTABILIZADAS

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 064 887
kInt. Cl. : A61K 47/02
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
A61K 9/16
A61K 9/20
A61K 31/33
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 91202070.8
kFecha de presentación : 13.08.91
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 475 482
kFecha de publicación de la solicitud: 18.03.92
T3
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k
54 Tı́tulo: Composiciones quı́micas sólidas estabilizadas.
k
73 Titular/es: Akzo Nobel N.V.
k
72 Inventor/es: de Haan, Pieter y
k
74 Agente: Ungrı́a Goiburu, Bernardo
30 Prioridad: 13.09.90 US 581859
Velperweg 76
NL-6824 BM Arnhem, NL
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.02.95
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.02.95
Aviso:
k
k
van der Ven, Cornelus Josephus
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Antecedentes de la invención
5
Campo.
Esta invención se refiere a composiciones quı́micas en general, y en particular a preparaciones farmacéuticas sólidas estables que contienen sal de adición de ácido hidrosoluble de un compuesto básico
poco soluble.
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Estado de la técnica:
Son muy conocidos los métodos de fabricación de tabletas y otras preparaciones farmacéuticas sólidas
o secas. Por ejemplo en Chase y col., Remingtong’s Pharmaceutical Sciences, páginas 1553 - 1576 (16
edición 1980, Mack Publ. Co. de Easton, PA, EEUU), se describen métodos de fabricación de tabletas,
cápsulas y pı́ldoras y sus respectivos componentes.
Dos métodos de hacer tabletas son los métodos de “granulación en húmedo” y “granulación en seco”.
El método de granulación en seco es especialmente adecuado para compuestos medicinales que son sensibles a la humedad o que son incapaces de resistir temperaturas de secado elevadas asociadas a los métodos
de granulación en húmedo.
Sin embargo la práctica de incluso estos métodos de granulación no resulta del todo satisfactoria en
el caso del tableteado de ciertos compuestos (por ejemplo, las sales de adición de ácido hidrosolubles de
fármacos básicos poco solubles). Los procedimientos de granulación utilizando estos compuestos no son
muy “sólidos”, es decir, son procedimientos con tolerancias relativamente estrictas que hacen extremadamente sensibles los procesos de granulación a los cambios en las variables del proceso (por ejemplo
cambios en la temperatura y en la humedad). Un procedimiento que no sea muy sólido tiene tolerancias
de operación relativamente estrictas lo que hace que el proceso sea sensible a cambios en las variables del
proceso. Esto constituye una desventaja especialmente con respecto a procedimientos de granulación a
alta temperatura que suponen temperaturas y humedades elevadas.
Incluso, una vez hechas las tabletas u otras preparaciones farmacéuticas de dosificación en seco que
contienen las sales de adición de ácido hidrosolubles de fármacos básicos poco solubles, las preparaciones
resultantes no son muy estables por lo general. Se decoloran o degradan bajo ciertas condiciones. Por
ejemplo, se pueden decolorar o degradar al exponerse a la luz, humedad relativamente alta o temperaturas
elevadas. Los cambios de color y la degradación son signos de inestabilidad. Estos signos de inestabilidad
pueden aparecer bastante rápidamente, algunas veces en meses, forzando al farmacéutico o almacenista
a renovar el producto con frecuencia.
El compuesto pirofosfato sódico (Na4 P2 O7 ) se ha descrito como estabilizante de ciertos compuestos
de fosfato de calcio. Por ejemplo, en la Patente estadounidense No. 2.287.699 para Moss y col., los
pirofosfatos de metal alcalino (por ejemplo, Na4 P2 O7 )se usan para preparar una forma estabilizada de
fosfato dicálcico (por ejemplo, CaHPO4 .2H2 O). En la Patente estadounidense No. 3.012.852 para Nelson
y col, se describe también un procedimiento para producir dihidrato de fosfato dicálcico “estabilizado
internamente” utilizando iones pirofosfato.
Ciertos compuestos de magnesio son conocidos también por estabilizar compuestos de fosfato de calcio. Por ejemplo, en la Patente estadounidense No. 2.018.410 para McDonald y col., se describen fosfato
de trimagnesio, sulfato de magnesio, estearato de magnesio y fosfato de dimagnesio como compuestos
estabilizantes de fosfato dicálcico hidratado sustancialmente libres de fosfato monocálcico para su uso en
preparaciones dentı́fricas. En la Patente británica 1.548.465 para Hoechst Aktiengesellschaft se utiliza
trihidrato de fosfato dimagnésico para estabilizar dihidrato de fosfato dicálcico. En la Patente estadounidense 3.411.873 para Harnisch y col., se describe un procedimiento para estabilizar dihidrato de fosfato
dicálcico mediante fosfato de magnesio.
En la solicitud de Patente alemana DE 2.741.513 para J.H. Benckiser GmbH, se describe un procedimiento para estabilizar dihidrato de hidrogenofosfato de calcio frente a la hidrólisis utilizando ácido
difosfónico o su sal soluble en agua.
60
En la Patente europea 054.333 para Stauffer Chemical Co., se aglomeran en forma compacta partı́culas
finas de un fosfato cálcico (por ejemplo, pirofosfato de calcio) a presión para formar una lámina. La lámina
se puede entonces triturar para obtener un material granular. Este material granular puede utilizarse
2
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entonces como un excipiente para tabletas u obleas farmacéuticas.
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La Patente estadounidense No. 4.743.450 para Harris y col. describe composiciones farmacéuticas que
contienen un fármaco (es decir un inhibidor de ACE), un estabilizante alcalino y un sacárido. Harris y
col. prefieren estabilizantes insolubles en agua tales como carbonato de magnesio, carbonato de calcio, y
silicato de magnesio, que no siempre han demostrado ser adecuados en la estabilización en procedimientos
de granulación a altas temperatura y humedad. Las composiciones descritas por Harris y col. requieren
también especı́ficamente un componente sacárido, lo que añade costes innecesarios a tales composiciones.
Harris y col. además no describen ningún método de aumentar la solidez de un procedimiento de granulación, ni hacen referencia a procedimientos de granulación sólidos utilizando temperaturas superiores a
45◦C. Ahora se ha encontrado que cuando la temperatura de secado sobrepasa los 45◦ C, estos procedimientos se hacen menos sólidos. Lo mismo se puede decir con respecto a las temperaturas de granulación.
La solicitud de Patente europea 380.021 para Abbott Laboratories describe que se pueden utilizar
agentes tampón para obtener una solubilización completa de determinados fármacos, y que estos agentes
tampón pueden aumentar la estabilidad térmica de una formulación de un fármaco durante la etapa de
secado del proceso de granulación. También describe formas sólidas de dosificación que tienen estabilidad
aumentada que pueden contener estropipato, un agente tampón de trometamina, y un agente tampón
alcalino adicional, tal como fosfato dibásico de sodio. Las formas de dosificación pueden contener un
excipiente, tal como fosfato dibásico de calcio.
Hasta la fecha nadie ha podido aumentar en forma económica la solidez de una etapa de mezclado a
alta temperatura de los procedimientos de granulación para ciertos compuestos quı́micos inestables (por
ejemplo, la sal de adición de ácido hidrosoluble de un compuesto básico poco soluble).
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Compendio de la invención
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En general, la invención incluye una composición quı́mica seca que contiene una sal de adición de ácido
hidrosoluble de un compuesto básico poco soluble (por ejemplo un fármaco); un excipiente seleccionado
entre celulosa microcristalina, lactosa, hidrogenofosfato de calcio, y mezclas de ellos; y un estabilizador
alcalino hidrosoluble. La composición seca es relativamente más estable que una composición que no
contiene el estabilizador alcalino hidrosoluble. La inclusión del estabilizador alcalino hidrosoluble en el
procedimiento de obtención de la preparación farmacéutica seca hace al proceso sorprendentemente más
“sólido” en lo referente a la estabilización del fármaco, especialmente con respecto a las técnicas de granulación a alta temperatura y alta humedad.
Los compuestos básicos hidrosolubles utilizados en la presente invención incluyen mianserina, apomorfina, clorpromazina, imipramina y prometazina. Las sales de adición de ácido particulares de los
compuestos elegidos serán al menos parcialmente capaces de estabilización, en el excipiente seleccionado,
por el estabilizador particular empleado, durante el almacenamiento y durante el proceso de granulación
a alta temperatura (>45◦ C).
La preparación contiene una cantidad suficiente de estabilizador (generalmente de 0,5 a 10% en peso
de la preparación farmacéutica seca) para estabilizar la sal de adición de ácido del compuesto en la preparación durante el tiempo deseado y a la temperatura deseada. Un estabilizador tı́pico es soluble en agua
(>2 miligramos/mililitro (mg/ml)); es alcalino en solución acuosa; y deberá ser aceptable (por ejemplo,
farmacéuticamente) para el uso al que se destina la preparación.
La invención incluye también un método para aumentar la solidez de un procedimiento de granulación
que utiliza temperaturas superiores a 45◦ C, para una mezcla de sales de adición de ácido solubles en agua
y un excipiente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, hidrogenofosfato de calcio y mezcla
de ellos que consiste en: la adición de un compuesto alcalino aceptable que tiene una hidrosolubilidad de
al menos 2 miligramos/mililitro de la mezcla, estando presente el compuesto alcalino aceptable en una
cantidad de aproximadamente 0,5 a 10 por ciento del peso en seco de la mezcla de granulación.
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60
Además del aumento de solidez del procedimiento de granulación, las composiciones resultantes son
sorprendentemente estables, teniendo una vida en depósito más larga. Además, los compuestos contenidos dentro de las composiciones resultantes no emigran al exterior de la composición como a veces es el
caso con las composiciones de técnicas anteriores ni se forman grietas en las composiciones. Inesperadamente, las preparaciones farmacéuticas hechas utilizando el procedimiento de la invención tienen mejor
biodisponibilidad.
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Descripción de los modos de realización preferidos
La composición seca estable está, preferiblemente, en forma de tableta, pı́ldora, cápsula o polvos. Las
tabletas son las formas de preparación preferidas, especialmente para preparaciones farmacéuticas.
5
10
La cantidad de fármaco en una preparación farmacéutica dependerá naturalmente de la potencia del
fármaco seleccionado y del uso al que se destina. La cantidad de fármaco utilizada en una unidad de
dosificación es muy conocida por cualquier especialista y depende de la sal de adición de ácido particular utilizada como compuesto. Como ejemplos ilustrativos, las tabletas de hidrocloruro de mianserina
contienen de 10 a 60 mg de la sal de adición de ácido; las tabletas (hipodérmicas) de hidrocloruro de
apomorfina contienen de 5 a 6 miligramos; las tabletas de hidrocloruro de clorpromazina contienen de
10 a 200 miligramos; las tabletas de hidrocloruro de imipramina contienen de 10 a 50 miligramos; y las
tabletas de hidrocloruro de prometazina contienen de 12,5 a 50 miligramos de hidrocloruro de prometazina.
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Los métodos de obtención del fármaco básico poco soluble descrito (por ejemplo amina) utilizado
en la preparación son conocidos. Por ejemplo en la Patente estadounidense No. 2.554.736 se describen
métodos de producción de imipramina. La mianserina (monohidrocloruro de 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2metil-dibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepina) y compuestos similares se pueden obtener siguiendo las directrices de las Patentes estadounidenses Nos. 3.534.041 y 4.128.641. Otros fármacos poco solubles que pueden
formar sales de adición de ácido hidrosolubles se pueden encontrar en el comercio.
25
Las sales de adición de ácido se derivan de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido
clorhı́drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succı́nico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cı́trico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y similares. Las sales de adición de ácido pueden obtenerse por reacción del fármaco básico poco soluble con un ácido apropiado en un disolvente adecuado.
30
El excipiente se selecciona entre celulosa microcristalina, lactosa, hidrogenofosfato de calcio, y mezclas
de ellos. La cantidad del excipiente elegido varı́a por lo general entre aproximadamente 30 y 80% en peso
de la preparación farmacéutica seca. Preferiblemente, los excipientes comprenderán de 50 a 80% en peso
de la preparación farmacéutica seca.
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Entre los compuestos útiles para estabilizar las tabletas una vez obtenidas y para hacer más sólido
el proceso de granulación después descrito se incluyen bicarbonato de sodio (NaHCO3 ), carbonato de
amonio, carbonato de sodio anhidro (Na2 CO3 ), monohidrato de carbonato de sodio, tartrato de sodio,
tartrato de sodio y potasio, citrato de sodio (C6 H5 Na3 O7 .2H2 O), hidróxido de sodio (NaOH), acetato de
calcio, acetato de sodio, fosfato dibásico de sodio (Na2 HPO4 .14H2 O), fosfato dibásico de sodio anhidro,
hidrogenofosfato de diamonio ((NH4 )2 HPO4 ), leavinulato de calcio (C10 H14 CaO6 .2H2 O), pirofosfato de
sodio (Na4 P2 O7 ), y mezclas de ellos. De estos compuestos, los más preferidos son bicarbonato de sodio,
carbonato de amonio, citrato de sodio, fosfato dibásico de sodio, bifosfato dibásico de sodio anhidro,
hidrogeno fosfato de diamonio, pirofosfato de sodio y mezclas de los mismos.
45
La preparación contiene preferiblemente entre 0,5 y 10% en peso de la preparación farmacéutica seca
de estabilizador. Más preferiblemente, la composición contiene 1 a 5% en peso de la preparación farmacéutica (por ejemplo 1 a 5% en peso de la tableta).
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Tal como aquı́ se emplea “estabilizar” es un término relativo. Por estabilizar se entiende la capacidad
de evitar o retrasar la aparición de signos de inestabilidad. Por ejemplo, una composición se considerará
estabilizada si, al añadir un compuesto estabilizante (“estabilizador”), tarda más tiempo (por ejemplo 2
semanas en lugar de 1 semana) en decolorarse en presencia de un estı́mulo desestabilizante (por ejemplo,
almacenamiento de la solución a temperatura elevada (60◦ C de temperatura).
55
Los métodos de producción de formulaciones farmacéuticas secas son muy conocidos. En Remington’s
Pharmaceutical Sciences, páginas 1534-1552 se describen métodos de preparación de polvos. En la misma
referencia, páginas 1553-1584, se describen métodos de fabricación de tabletas, cápsulas y pı́ldoras.
60
Las preparaciones se hacen preferiblemente siguiendo un procedimiento de granulación en seco tal
como se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences en las páginas 1560-1563. Las formulaciones
pueden estabilizarse para secado a alta temperatura mezclando primero en seco el estabilizador con los
excipientes de tableta antes de añadir un lı́quido de granulación (v.g. EJEMPLO I). Alternativamente,
el estabilizador puede disolverse también en el lı́quido de granulación. Se pueden utilizar también com4
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binaciones de estos dos métodos.
5
Aunque principalmente adecuada para su uso en unidades de dosificación farmacéutica, la invención
tiene un campo general de aplicación más amplio que el campo médico. La invención puede utilizarse
siempre que se requieran técnicas de granulación a alta temperatura y alta humedad para composiciones
que contienen sales de adición de ácido solubles en agua de compuestos quı́micos poco solubles (por
ejemplo fertilizantes, tabletas de antisépticos o desinfectantes, herbicidas, etc.).
La invención se explica además con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos:
10
Ejemplo I
Preparación de tabletas estabilizadas
15
Se prepararon cuatro partidas de la FORMULACION 1 dada a continuación en una mezcladora de
alta cizalla de 300 litros de capacidad:
Formulación
1 (kg)
2 (kg)
10
7,5
1
1
2,5
74,2
2,5
1
0,2
10
7,5
1
1
76,8
2,5
1
0,2
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mianserina.HCl
almidón de patata (intragranular)
metilcelulosa
SiO2 coloidal (intragranular)
NaHCO3
dihidrato de hidrogenofosfato de calcio
almidón de patata (intergranular)
SiO2 coloidal (intergranular)
estearato de magnesio
25
30
Se mezclaron durante 3 minutos el hidrocloruro de mianserina, el dióxido de silicio coloidal, el dihidrato de hidrogenofosfato de calcio, el almidón de patata desecado y el bicarbonato de sodio. Se granuló
entonces la mezcla con una solución acuosa de metilcelulosa (aproximadamente 15 litros).
35
Se secaron las cuatro partidas de granulados según los procedimientos Ia, Ib, Ic y Id respectivamente.
Ia. En una secadora de lecho fluido con temperatura del lecho de gránulos de aproximadamente 45-50◦C
a un nivel de humedad de aproximadamente 3,2% y se introdujeron en recipientes cerrados.
40
Ib. En una secadora de lecho fluido con temperaturas del lecho de gránulos de aproximadamente 3035◦ C a niveles de humedad de aproximadamente 3,2% y se introdujeron en recipientes cerrados.
Ic. En una cámara de secado con temperaturas del lecho de gránulos de aproximadamente 15-40◦C a
niveles de humedad de aproximadamente 3,2% y se introdujeron en recipientes cerrados.
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Id. En una cámara de secado con temperaturas del lecho de gránulos de aproximadamente 45-50◦C a
niveles de humedad de aproximadamente 3,2% y se introdujeron en recipientes cerrados.
Los gránulos de Ia a Id se tamizaron a través de un tamiz de 3,5 y 0,71 mm respectivamente. Las
partidas resultantes se mezclaron con almidón de patata, dióxido de silicio coloidal y por último con
estearato de magnesio y con ello se prepararon tabletas de 100 mg sobre una prensa rotatoria.
Ejemplo II
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Preparación de tabletas sin estabilizador añadido
Utilizando el mismo equipo y el mismo procedimiento descrito en el EJEMPLO I, se hicieron también
cuatro partidas de la preparación de FORMULACION 2 (es decir, la formulación sin agente estabilizador). Se secaron los granulados en una secadora de lecho fluido y en la cámara de secado en las mismas
condiciones descritas en Ia a Id, que se designarán en este caso IIa a IId respectivamente. Después de
tamizar los gránulos y mezclarlos con almidón de patata, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, se prepararon tabletas de 100 mg (peso total).
5
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Ejemplo III
Ensayos de solidez
5
Se analizaron las respectivas partidas (es decir, las partidas Ia a Id y IIa a IId) inmediatamente
después del tableteado. Las partidas IIa y IId amarillearon inmediatamente mientras que todas las otras
permanecieron de un blanco brillante.
Ejemplo IV
10
Ensayos de desestabilización acelerada
15
Se analizaron varias partidas (es decir las partidas Ia - Id y IIb y IIc) por ensayos de desestabilización acelerada almacenándose las tabletas en recipientes cerrados y en tiras de dosificación unitaria a
temperaturas elevadas durante perı́odos de tiempo relativamente cortos.
a. 40◦ C de 0 a 14 dı́as Todas las partidas mantuvieron su apariencia blanco brillante durante el perı́odo de tiempo ensayado.
20
25
30
b. 50◦ C de 0 a 14 dı́as Las partidas Ia a Id mantuvieron su aspecto blanco brillante durante el perı́odo de tiempo ensayado.
Las partidas IIb y IIc comenzaron a amarillear al cabo de 7 dı́as en un recipiente cerrado.
c. 60◦ C de 0 a 14 dı́as Las partidas Ia a Id mantuvieron su aspecto blanco brillante durante el perı́odo de tiempo ensayado.
Las partidas IIb y IIc comenzaron a amarillear tras 4 dı́as en un recipiente cerrado. Las partidas
IIb y IIc comenzaron a amarillear tras 7 dı́as en una tira de dosificación unitaria.
Ejemplo V
Preparación de tabletas estabilizadas
35
En una mezcladora de alta cizalla de 300 litros de capacidad, se prepararon cuatro partidas de la
siguiente FORMULACION 3:
Formulación
3 (kg)
4 (kg)
10
7,5
2,5
1
2
0,6
10
7,5
2,5
1
3
2
0,6
hasta 100,0
hasta 100,0
40
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50
55
60
mianserina.HCl
almidón de patata (intragranular)
almidón de patata (intergranular)
metilcelulosa
Na2 HPO4
dióxido de silicio coloidal
estearato de magnesio
dihidrato de fosfato
dibásico de calcio
En una mezcladora de alta cizalla (300 litros) se prepara la Formulación 3 por mezclado durante cuatro minutos de la mianserina.HCl, la mitad del dióxido de silicio coloidal, el dihidrato de fosfato dibásico
de calcio y el almidón de patata (6,5 kg (intragranular)). Se añade entonces el lı́quido de granulación, un
mucı́lago de 1 kg de almidón de patata (intragranular) y 1 kg de metilcelulosa en aproximadamente 15 kg
de agua calentada (90◦C) y comienza la granulación. Se seca la formulación 3 en una secadora de lecho
fluido con una temperatura del lecho de gránulos de aproximadamente 30 a 35◦C hasta que se alcanza
un contenido en humedad residual de aproximadamente 3,2% y se introduce en un recipiente cerrado
(hermético al aire).
Se utiliza exactamente el mismo procedimiento para la Formulación 4 con la excepción de que se
mezclan en seco 3 kg de Na2 HPO4 con los demás constituyentes de la tableta antes de añadir el lı́quido
6
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de granulación.
5
Las partidas resultantes se mezclan con almidón de patata (2,5 kg), dióxido de silicio coloidal y por
último con estearato de magnesio. Se analizan las partidas respectivas inmediatamente después del tableteado. Las partidas preparadas como FORMULACION 3 amarillearon casi inmediatamente, mientras
que las partidas preparadas como Formulación 4 permanecieron de un blanco brillante.
Ejemplo VI
10
Ensayo de solidez combinado con ensayo de desestabilización acelerada (el peor caso que puede darse)
Se prepararon tres partidas sobre una balanza de 2 kg en una mezcladora de alta cizalla Gral de 10
litros de capacidad con las siguientes formulaciones, respectivamente:
Formulación
15
mianserina.HCl
almidón de patata (intragranular)
almidón de patata (intergranular)
metilcelulosa
Na4 P2 O7
dióxido de silicio coloidal
estearato de magnesio
dihidrato de fosfato
dibásico de calcio
20
25
30
35
3 (kg)
5y6(kg)
10
7,5
2,5
1
2
0,6
10
7,5
2,5
1
3
2
0,6
hasta 100,0
hasta 100,0
Se elaboraron las formulaciones 3, 5 y 6 hasta obtener granulados y tabletas según el procedimiento
que utiliza mucı́lago caliente de almidón y metilcelulosa (90◦C) como se ha descrito en el EJEMPLO V,
con la excepción de que los gránulos se habı́an secado en una cámara de vacı́o a aproximadamente 35◦ C.
Las diferencias son:
Formulación 3: sin estabilizador
Formulación 5: con estabilizador disuelto en el mucı́lago caliente antes de la granulación.
40
Formulación 6: con estabilizador mezclado en seco con el fármaco y los excipientes antes de la granulación
con el mucı́lago caliente.
Resultados
45
Las tabletas de la Formulación 3, 5 y 6 se almacenaron a 60◦C durante aproximadamente 10 dı́as.
Las tabletas de la Formulación 3 se decoloraron, pero las tabletas de las Formulaciones 5 y 6 permanecieron de un blanco brillante, independientemente del duro esfuerzo durante la granulación en caliente y
el almacenamiento de las tabletas en condiciones extremas.
Ejemplo VII
50
55
Ensayos de biodisponibilidad
Se sometieron las tabletas resultantes de las Formulaciones 2, 5 y 6 a un ensayo estándar para predecir
la biodisponibilidad (disolución en HCl 0,1N con paletas de la USP (Farmacopea EEUU), 50 rpm). Las
formulaciones 5 y 6 se disolvieron más rápidamente que la formulación 2, mostrando la ventaja de utilizar
etapas de granulación “en caliente”.
Las referencias hechas aquı́ a los modos de realización especı́ficos o ejemplos no han de interpretarse
como limitaciones al alcance de la invención, que queda definido por las reivindicaciones adjuntas.
60
7
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REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de una composición quı́mica granulada que comprende:
5
mezclar una sal de adición de ácido soluble en agua de un compuesto básico poco soluble en agua y
un excipiente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa e hidrogeno fosfato de calcio en una
cantidad de aproximadamente 30 a 80 por ciento en peso de la composición quı́mica seca y
10
un estabilizador alcalino soluble en agua, utilizado para estabilizar la composición durante la granulación,
en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 10 por ciento en peso de la composición quı́mica seca;
seguido de granulación de esta mezcla.
15
2. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el citado compuesto básico poco soluble se selecciona
entre apomorfina, clorpromazina, imipramina, prometazina y mianserina.
3. Procedimiento según la reivindicación 2 donde dicho compuesto básico poco soluble es mianserina.
20
25
4. Procedimiento según la reivindicación 3 que contiene un estabilizador alcalino hidrosoluble en una
cantidad de aproximadamente 1 a 5 por ciento en peso de la composición quı́mica seca.
Procedimiento según la reivindicación 1 donde el citado estabilizador se selecciona entre bicarbonato
de sodio, carbonato de amonio, citrato de sodio, fosfato dibásico de sodio, bifosfato dibásico de sodio
anhidro, hidrogenofosfato de diamonio, pirofosfato de sodio y mezclas de ellos.
30
6. Un método para aumentar la solidez de un procedimiento de granulación que utiliza temperaturas
superiores a 45◦ C para una mezcla de una sal de adición de ácido hidrosoluble de un compuesto básico
poco soluble, y un excipiente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, hidrogenofosfato de
calcio y mezclas de ellos que comprende: la adición de un compuesto alcalino que tiene una solubilidad en
agua de al menos 2 miligramos/ mililitro a la mezcla antes de la granulación, estando presente el citado
compuesto alcalino en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 10 por ciento en peso de la mezcla de
granulación seca.
35
7. El método según la reivindicación 6 donde el citado compuesto alcalino tiene una solubilidad en
agua de al menos 4 miligramos/mililitro.
8. El método de la reivindicación 7 donde el citado compuesto alcalino está presente en una cantidad
de aproximadamente 1 a a 5% en peso de la mezcla de granulación.
40
45
9. El uso de un compuesto alcalino que tiene una solubilidad en agua de al menos 2 miligramos/mililitros como estabilizador en un procedimiento de granulación a alta temperatura para una composición que contiene una mezcla de una sal de adición de ácido hidrosoluble de compuesto básico poco
soluble, y un excipiente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa, hidrogenofosfato de calcio y
mezclas de ellos.
10. Procedimiento para la obtención de un preparado farmacéutico que comprende:
mezclar
50
la sal de adición de ácido hidrosoluble de un fármaco básico poco soluble seleccionado entre apomorfina,
clorpromazina, imipramina y prometazina;
55
60
8
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5
de aproximadamente 30 a 80 por ciento en peso del preparado farmacéutico seco de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa e hidrogeno fosfato de calcio; y
de aproximadamente 0,5 a 10 por ciento en peso del preparado farmacéutico seco de un estabilizador
alcalino soluble en agua seleccionado entre bicarbonato de sodio, carbonato de amonio, citrato de sodio,
fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico de sodio anhidro, hidrogeno fosfato de diamonio, pirofosfato de
sodio y mezclas de ellos, utilizado el citado estabilizador para estabilizar el citado preparado durante el
procedimiento de granulación.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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