familias virales relacionadas con sindromes nerviosos

FAMILIAS VIRALES RELACIONADAS CON
SINDROMES NERVIOSOS
Área de Virología-FCV-UNCPBA
Guillermina Dolcini - 2013
Los agentes virales causantes de síndromes nerviosos pueden entrar al
organismo por diferentes vías y hacer su replicación primaria en diversos tipos
de células o tejidos locales. Todos estos agentes que se describen a
continuación se caracterizan por afectar el SNC: puede ser en forma exclusiva
(por ejemplo el virus de la rabia), o también pueden afectar otros sistemas
como el respiratorio y reproductivo (por ejemplo el herpesvirus bovino-1) o
causar afecciones sistémicas (por ejemplo el virus del moquillo canino).
ORDEN HERPESVIRALES
FAMILIA HERPESVIRIDAE
El virión de los Herpesvirus es envuelto, de unos 150 nm de diámetro, e incluye
un genoma de DNA doble lineal rodeado por una cápside de simetría
icosahédrica. Entre la cápside y la envoltura se localiza la matriz o tegumento.
La replicación y encapsidación son intranucleares, adquieren la envoltura por
gemación a través de la membrana nuclear y producen cuerpos de inclusión
intranucleares. El virus ingresa a la célula por mecanismo de fusión, y la salida
de los nuevos viriones se produce por lísis celular.
Los Herpesvirus son frágiles y tienen poca capacidad de sobrevivir fuera de los
organismos infectados. En general la transmisión requiere de un estrecho
contacto como el de las mucosas durante el acto de olfatear, el lamido o el
coito. Asimismo, el virus puede ser transmitido en forma indirecta; la
diseminación viral mediante secreciones nasales, oculares o genitales provee
la fuente de infección para otros animales.
Un aspecto importante de la patogénesis de los herpesvirus es la capacidad
que tienen estos virus de establecer infecciones latentes. Este aspecto de la
infección viral se caracteriza por la persistencia del genoma viral en forma
episómica en el núcleo de la célula infectada. El ganglio trigémino o el ciático
son los principales sitios de latencia luego de la infección por vía nasal o genital
respectivamente.
Periódicamente el virus puede reactivarse (en casos de estrés o administración
de drogas inmunosupresoras) e invadir nuevamente los tejidos del individuo
infectado, además de ser diseminado al ambiente infectando a otros individuos
susceptibles.
SUBFAMILIA ALPHA-HERPESVIRINAE
Género Varicellovirus
- Herpesvirus bovino 5 (BoHV-5)
El subtipo 1.3 del herpesvirus bovino-1, asociado a encefalitis, fue renombrado
como BoHV-5. Es el agente causal de la Meningoencefalitis no supurativa.
Ocurre generalmente en animales de 6 meses a 2 años de edad, donde la
morbilidad es de hasta un 50% y la mortalidad de hasta el 100%. Se cree que
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la enfermedad ocurre por diseminación neural directa desde la cavidad nasal,
faringe y tonsilas hacia cerebro vía las ramas maxilar y mandibular del nervio
trigémino. La infección por el BoHV-5 induce diferentes grados de severidad de
enfermedad neurológica dependiendo de factores virales y del hospedador.
- Herpesvirus bovino 1 (BoHV-1):
Es el agente causal de varias enfermedades en los bovinos, dentro de los
síndromes respiratorio, reproductivos y afecciones de piel y mucosas
(rinotraquitis infecciosa, vulvovaginitis pustular infecciosa, balanopostitis
y abortos). El BHV-1 es neuroinvasivo, pero sólo ocasionalmente causa
encefalitis. Después de la identificación del BHV-5 como la principal causa de
encefalitis en el bovino, ha aparecido la pregunta si algunos eventos de
encefalitis atribuidos en el pasado al BHV -1 fueron realmente causados por el
HVB-5.
- Herpesvirus porcino 1: virus de la pseudorrabia (PrV) o Enfermedad de
Aujeszky
El cerdo es el hospedador natural del PrV, actúa como reservorio; sin embargo,
se infecta un amplio rango de especies como hospedadores secundarios,
incluyendo equinos, bovinos, ovinos, caprinos, caninos, felinos y varias
especies salvajes, en las cuales se puede desarrollar la enfermedad. En los
porcinos, hay viremia y diseminación del virus a varios órganos. En los
hospedadores secundarios, el PrV es netamente neurotrópico. El prurito,
causado por irritación nerviosa, es una característica dominante de la
enfermedad en estos hospedadores, pero es rara en los cerdos.
En el porcino adulto, la infección es subclínica o con una mortalidad de menos
del 2%. En manadas totalmente susceptibles, hasta el 50% de las cerdas
gestantes puede abortar en un período corto de tiempo, como resultado de la
rápida propagación de la infección. La infección con PrV en lechones nacidos
de madres no inmunes puede resultar en una mortalidad del 100%, al igual que
en los hospedadores secundarios, por lesiones del SNC.
El virus se excreta por saliva y descargas nasales de los porcinos infectados;
además, algunos cerdos que se ha recuperado de la enfermedad pueden
arrojar virus continuamente en sus secreciones nasales. La transmisión
entonces puede ocurrir por lamidos, mordeduras y aerosoles. La ingestión de
materiales contaminados con virus, incluyendo carne de cerdo y alimento para
ganado, es probablemente la fuente más común de infección de los
hospedadores secundarios. Las ratas pueden contribuir a la transferencia de
granja en granja, y las ratas enfermas o muertas y otros animales salvajes son
probablemente la fuente de infección para perros y gatos.
El ADN viral puede demostrarse en los linfonódulos trigémino de los cerdos
recuperados (por hibridación de ADN o análisis por PCR), aunque se debate su
importancia como sitios de latencia.
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FAMILIA TOGAVIRIDAE
Los virus incluidos en la familia Togaviridae poseen una envoltura lipídica (o
capa: "toga") alrededor de una cápside icosaédrica. Hay dos géneros dentro de
la familia: el género Alphavirus (que incluye varias especies virales, todos
patógenos de animales o zoonosis) y Rubivirus (que incluye exclusivamente el
virus de la rubéola, patógeno humano).
Género Alphavirus
Los alphavirus se distribuyen en todo el mundo, y son importantes patógenos
de humanos o animales. Con la notable excepción de los alphavirus de
salmónidos, los alphavirus se mantienen en un ciclo de infección enzoótica que
incluye insectos vectores y huéspedes reservorio animal.
Los viriones son esféricos, uniforme en apariencia y 70 nm de diámetro. Tienen
una envoltura lipídica con espículas finas alrededor de una nucleocápside
icosahédrica. El genoma consiste en una sola molécula de ARN lineal, sentido
positivo, monocatenario, 11 kb de tamaño. El ARN tiene un CAP en 5’ y una
cola poliadenilada en 3’. La replicación es citoplasmática. Dos tercios del
genoma codifican para proteínas no estructurales. El tercio restante no se
traduce directamente del ARN genómico, sino que se expresa como una
molécula de ARNm subgenómico (más pequeño que el ARN genómico
original), que se transcribe a partir de un intermediario de sentido negativo. El
ARNm subgenómico codifica para cinco proteínas estructurales (incluyendo la
de la nucleocápside) y dos glicoproteínas de la envoltura.
Los alphavirus son relativamente inestables en el ambiente y son fácilmente
inactivadas por desinfectantes comunes y altas temperaturas.
- Virus de la encefalomielitis equina del este (EEEV), del oeste (WEEV) y
venezolana (VEEV)
ARBOVIRUS estrechamente relacionados, transmitidos por mosquitos,
endémicos en las Américas; causan enfermedad severa en los caballos y los
seres humanos (potencial ZOONÓTICO) y a veces en otras especies animales.
Estos virus comparten ciclos similares de transmisión primaria (ciclo natural)
que involucran mosquitos como vectores, y aves y mamíferos como
reservorios. Los equinos y humanos son los hospedadores definitivos
(accidentales), y generalmente presentan baja viremia, por lo tanto no son
importantes en la transmisión. Las cepas de VEEV son una excepción:
ocasionan viremia elevada en equinos. Las especies de mosquitos vectores
como las de aves reservorio del ciclo natural (o enzoótico) no suelen ser las
mismas que las del ciclo que podemos llamar doméstico o epizoótico (donde se
involucran los hospedadores definitivos accidentales).
La infección en equinos produce un rango de manifestaciones clínicas que
refleja la virulencia de la cepa viral infectante. Aunque la epidemiología y las
áreas geográficas afectadas por estos virus sean algo diferentes, la infección
en equinos resulta en un síndrome similar de enfermedad neurológica. La
infección en equinos puede ser subclínica con fiebre transitoria, o puede
presentar fiebre prolongada, anorexia, taquicardia y depresión. La enfermedad
sistémica progresiva que conduce a la muerte sólo ocurre cuando el virus
alcanza el SNC.
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- Virus de la encefalomielitis equina del este (EEEV)
Se distribuye en toda América. Existen distintos linajes virales; las cepas más
patógenas se encuentran en América del Norte. Los reservorios son pequeños
mamíferos y aves, también murciélagos, marsupiales, anfibios y reptiles. La
mortalidad en equinos puede ser del 70 al 90%.
En Argentina hay registro de epizootias en equinos desde el año 1930,
evidenciadas por aislamiento viral y/o serología; el último registro fue el 1988.
No hay registro de casos humanos ni aislamiento en mosquitos. No se conoce
el vector ni el ciclo de mantenimiento del virus en la naturaleza; por estudios
sero-epidemiológicos se sabe que están involucradas aves silvestres y
domésticas.
- Virus de la encefalomielitis equina del oeste (WEEV)
Se distribuye en toda América; las cepas más patógenas se encuentran en
América del Norte. Las aves silvestres actúan como reservorio; también existe
infección natural en pollos y otras aves domésticas, roedores, conejos, reptiles
y anfibios. La mortalidad en equinos suele ser de 3 a 50%.
En Argentina hay registro de epizootias en equinos desde el año 1933,
evidenciadas por aislamiento viral y/o serología; el último registro fue el 1989.
- Virus de la encefalomielitis equina venezolana (VEEV)
Existen 6 subtipos virales distintos, con cepas enzoóticas y epizoóticas. Los
equinos son amplificadores de los virus epizoóticos, ya que desarrollan viremia
elevada y facilitan así la transmisión mediante mosquitos. Los humanos son
susceptibles a cepas enzoóticas y epizoóticas; sin embargo hay un bajo
porcentaje de individuos con alteraciones del SNC. Las células blanco para el
virus son las neuronas de cerebro y médula espinal; pero además del
neurotropismo, también existe un marcado linfotropismo. La mortalidad en
equinos infectados con cepas epizoóticas suele ser del 20 al 80%.
En Argentina hay registro de aislamiento viral a partir de muestras equinas
hasta el año 1977.
FAMILIA FLAVIVIRIDAE
Género Flavivirus
Los viriones son esféricos, envueltos, de 40 a 50 nm de diámetro y presentan
simetría icosahédrica. El genoma es ARN simple lineal y positivo. La
replicación es citoplasmática.
Los Flavivirus ingresan a la célula blanco por endocitosis y replican en bajos
niveles produciendo bajos títulos virales; por eso a veces resulta difícil detectar
el virus tanto in vivo como in vitro. El ensamble se produce en el retículo
endoplásmico y se liberan por lisis celular.
El ARN genómico actúa como ARNm viral. El proceso de traducción da origen
a una gran poliproteína, que posteriormente es clivada y procesada para formar
10 o más proteínas no estructurales y estructurales. Durante la replicación se
sintetiza un ARN complementario de sentido negativo, que sirve como molde
para la síntesis de un ARN de sentido positivo. Los viriones maduros
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adquieren su envoltura en las membranas del retículo endoplásmico y se
liberan por exocitosis y lisis celular.
Los Flavivirus son inestables en condiciones ambientales, fácilmente
inactivados por calor y desinfectantes que contengan detergentes o solventes
lipídicos.
- Virus del Nilo occidental (WNV)
Es un ARBOVIRUS, ingresa por mordedura de mosquito (distintos géneros
según áreas geográficas y según especies afectadas). Existen 2 linajes (de
África sub-sahariana y europeo-americano; los primeros brotes en USA datan
de la década del ’90); existen varias cepas virales con distinta virulencia.
El ciclo natural involucra aves silvestres (reservorios) y mosquitos (Culex);
ocasionalmente infecta y enferma otras aves, equinos y humanos (por lo tanto
es una ZOONOSIS). Los equinos y humanos presentan baja viremia, no son
importantes en la amplificación y transmisión viral; por el contrario, en las aves
la viremia es elevada y prolongada.
El virus ha sido aislado de caballos infectados naturalmente. Las tasas de
infección de caballos en áreas con transmisión comprobada se han estimado
entre 20% y 40% aproximadamente. La enfermedad depende de la cepa viral
actuante; la infección con cepas altamente virulentas causa encefalomielitis. La
tasa de letalidad supera el 40%.
En el año 2006 se aisló por primera vez el WNV en la Argentina a partir de
caballos muertos con sintomatología neurológica; y circula desde entonces
aunque no se registraron más casos en equinos. Se han detectados casos
humanos de encefalitis.
- Virus de la encefalitis de San Luis (SLEV)
Es un ARBOVIRUS. Un gran variedad de animales pueden infectarse
naturalmente con este virus, incluyendo equinos, porcinos, caninos,
murciélagos y reptiles. Los equinos pueden desarrollar una encefalitis fatal,
similar a la causada por la infección con el WNV. En los cerdos la infección es
generalmente inaparente, aunque en cerdas preñadas pueden ocurrir abortos.
En la Argentina, se han hecho aislamientos del SLEV a partir de casos
humanos, en roedores y en mosquitos, y en regiones templadas y subtropicales
del país se ha detectado la presencia de anticuerpos en humanos (10% - 68%)
y en varias especies animales como bovinos, caprinos, ovinos y monos
aulladores.
ORDEN MONONEGAVIRALES
FAMILIA RABDOVIRIDAE
Los viriones son envueltos, con forma de bala, de 45–100 nm de diámetro y
100–430 nm de largo. Tienen una envoltura, con largas espículas, dentro de la
cual se encuentra la nucleocápside helicoidal en espiral cilíndrica. El genoma
es una hebra simple de ARN linear de sentido negativo, de 11-15 kb. La
entrada del virus en las células huésped se produce por endocitosis mediada
por el receptor y la posterior fusión dependiente del pH de la envoltura viral con
la membrana plasmática, liberando la nucleocápside viral en el citoplasma,
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donde se produce la replicación. Los viriones poseen una ARN polimerasa
ARN-dependiente (transcriptasa), que transcribe 5 ARNm subgenómicos, los
cuales son traducidos en 5 proteínas. La maduración y liberación de los
viriones ocurre por gemación de la membrana plasmática. El virus de la rabia
produce cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos eosinófilos prominentes y
característicos (cuerpos o corpúsculos de Negri) en las neuronas infectadas, lo
cual sirve para el diagnóstico (aunque no se visualizan en el 100% de los
casos).
Los Rhabdovirus son relativamente estables en el medioambiente,
especialmente cuando el pH es alcalino; sin embargo, los viriones son
termolábiles y sensibles a la luz UV, y pueden inactivarse fácilmente con
desinfectantes basados en detergentes y preparaciones que contengan iodo.
Género Lyssavirus
- Virus de la rabia
Es una importante ZOONOSIS. Infecta a TODOS los mamíferos de sangre
caliente. Los murciélagos (hematófagos y no hematófagos) son considerados
“reservorios”; aunque este término está en discusión, ya que los murciélagos
sufren ciertos trastornos del SNC (como falta de orientación, volar en horas
diurnas, etc.).
En los hospedadores, el virus ingresa generalmente por mordeduras, hay una
primera replicación viral en miocitos, luego el virus alcanza los nervios
periféricos (invade las terminaciones nerviosas sensoriales o motoras en
uniones neuromusculares, utilizando los receptores nicotínicos para
acetilcolina), y por movimiento centrípeto pasivo dentro de los axones alcanza
el SNC, donde infecta neuronas y provoca su disfunción. El virus replica
intensamente en el sistema límbico, de allí los signos clínicos de furia o rabia;
la diseminación pasiva dentro del SNC cambia el cuadro clínico a la forma
muda o paralítica de la enfermedad; le siguen la depresión, coma y muerte por
paro respiratorio. En el curso de la infección, el virus de la rabia se extiende
centrífugamente desde el SNC a través de los nervios periféricos a una
variedad de órganos, incluyendo la corteza suprarrenal, páncreas, y, lo más
importante, las glándulas salivales. En el sistema nervioso se forma la mayor
parte de virus por gemación de membranas intracitoplasmáticas; sin embargo,
en las glándulas salivales, los viriones geman de las membranas plasmáticas
de la superficie apical (luminal) de las células mucosas y se liberan en grandes
concentraciones en la saliva. Por lo tanto, la saliva es a menudo altamente
infecciosa en el momento de la replicación del virus dentro del SNC, cuando el
animal infectado tiene signos furiosos y muerde indiscriminadamente.
ORDEN MONONEGAVIRALES
FAMILIA PARAMIXOVIRIDAE
Los viriones de esta familia son pleomórficos (esféricos o filamentosos), de
150–350 nm de diámetro; son envueltos, cubiertos por largas espículas de
glicoproteínas (8–14 nm de largo), y contienen una nucleocápside de simetría
helicoidal en forma de "espina de pescado". El genoma es una hebra simple de
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ARN linear de sentido negativo, de 13–19 kb. Poseen una ARN polimerasa
ARN-dependiente y replican en el citoplasma.
Género Morbillivirus
- Virus del moquillo o del “distemper” canino (CDV)
Este virus está asociado a varios sindromes: digestivo, respiratorio, nervioso,
de piel y mucosas, por lo tanto lo veremos asociado a síndromes sistémicos.
Se menciona aquí ya que algunos animales infectados pueden desarrollar
signos neurológicos severos, que pueden aparecer 1 a 3 semanas luego de la
infección aguda o de una infección subclínica. Es imposible predecir qué
animales desarrollarán signos neurológicos. Los signos son progresivos y los
sobrevivientes suelen quedar con secuelas.
CDV se elimina en todas las secreciones, incluso antes de la aparición de
signos clínicos. Ingresa al organismo por contacto directo e indirecto, por
ingestión o inhalación (microgotas). La comida, el agua, la cama, etc. se
contaminan fácilmente con secreciones y descargas infecciosas. La replicación
inicial ocurre en macrófagos y otras células del sistema inmune (el receptor es
la molécula SLAM) de la parte superior de en tracto respiratorio, tonsilas y
linfonódulos bronquiales; luego hay una viremia asociada a macrófagos y así el
virus llega a tejido linfoide y SNC. Por lo tanto las células blanco, además de
los macrófagos, son las células epiteliales, neuronas y células gliales.
Existen lesiones en mucosas, conjuntivas, piel, aparato respiratorio y digestivo,
desórdenes neurológicos e inmunosupresión por daño en células inmunes.
La encefalitis del perro viejo es una forma neurológica crónica y progresiva en
perros adultos que se recuperaron de una infección anterior. La hiperqueratosis
de la almohadilla plantar y el hocico es evidente en algunos perros con
enfermedad neurológica.
Este virus no sólo infecta perros, sino también lobos, zorros, coyotes,
mapaches, hurones, visones, comadrejas, coatíes.
Género Avulavirus
- Virus de la enfermedad de Newcastle
Es una de las enfermedades más importantes de las aves domésticas,
semidomésticas y silvestres. Es una ZOONOSIS (conjuntivitis y estado gripal
leve en humanos) y una enfermedad altamente contagiosa y de notificación
obligatoria. En Argentina ha sido erradicada en 1987 y existe vigilancia
epidemiológica.
Al igual que el moquillo canino, la infección con este virus está relacionada a
síndromes respiratorios, nerviosos, por lo tanto es sistémica. Existen diferentes
cepas virales (variantes antigénicas), que dan lugar a distintas manifestaciones
clínicas: infecciones subclínicas (cepas lentogénicas, no virulentas), infecciones
respiratorias leves (cepas mesogénicas, de virulencia intermedia), e infecciones
severas del tracto respiratorio y SNC, con lesiones hemorrágicas en el tracto
intestinal, hasta infecciones generalizadas (cepas velogénicas viscerotrópicas y
velogénicas neurotrópicas, altamente virulentas). Se ha comprobado que en
las cepas virulentas hay un mayor potencial de escisión y activación de la
glicoproteína de fusión. Las cepas neurotrópicas están asociadas a una alta
mortalidad. La sintomatología nerviosa generalmente es precedida por
síntomas respiratorios severos.
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El virus se elimina en todas las secreciones y excreciones. La transmisión es
por inhalación de aerosoles e ingestión de alimentos contaminados, también
por contacto con fomites infectados (transmisión mecánica) y por huevo. El
virus entra a la célula blanco mediante una hemaglutinina y una proteína de
fusión; la replicación inicial es en epitelio de mucosas del tracto respiratorio e
intestinal, se disemina por sangre, va a bazo y médula ósea (viremia
secundaria), y luego alcanza pulmón, intestino y SNC.
ORDEN MONONEGAVIRALES
FAMILIA BORNAVIRIDAE
- Virus de la enfermedad de Borna
La enfermedad de Borna es un síndrome infeccioso neurológico de los
animales de sangre caliente, que causa comportamiento anormal y de
mortalidad. Inicialmente fue identificado en el ganado ovino y en los caballos de
Europa, y desde entonces se ha encontrado en una gran variedad de animales
de sangre caliente incluyendo aves, ganado bovino, mulas, asnos, camélidos
sudamericanos (llamas), caninos, felinos, conejos, aves y musarañas y
primates en Europa, Asia, África y América del Norte. El nombre se deriva de la
ciudad de Borna, en Sajonia, Alemania, que sufrió una epidemia de la
enfermedad en caballos en 1885.
Aunque el virus es considerado principalmente como el agente causal de la
enfermedad neurológica (encefalomielitis severa) inmuno-mediada en caballos
y ovinos (y probablemente en otros animales), recientes hallazgos parecen
indicar que el virus de Borna puede desempeñar un papel en algunos
desórdenes humanos neurológicos y psiquiátricos incluyendo el trastorno
bipolar y la depresión.
Los viriones de esta familia son envueltos, esféricos, de aproximadamente 90
nm de diámetro y contienen un core de aproximadamente 50-60 nm de
diámetro. Son sensibles al calor, ácidos, solvents lipídicos y desinfectantes
comunes.
El genoma es una hebra simple de ARN linear de sentido negativo, de 9 kb (el
más pequeño de los virus que conforman este Orden). Los viriones poseen una
ARN polimerasa ARN-dependiente, pero el virus de la enfermedad de Borna es
único dentro de ese Orden con la capacidad de replicarse dentro del núcleo la
célula huésped, ya que utiliza la maquinaria de splicing celular para producir
ARNm adicionales luego de la transcripción de su genoma en 6 transcriptos
primarios.
La ruta intranasal parece ser la más probable vía de infección natural, y desde
las terminaciones nerviosas olfativas el virus puede pasar intra-axonalmente a
los bulbos olfatorios del cerebro, y luego se disemina en todo el SNC. Una
amplia gama de tipos de células pueden ser infectados con el virus de la
enfermedad de Borna, incluyendo las neuronas y las células gliales derivadas
de diferentes especies animales. La proteína G viral se adhiere al receptor
celular (aún no caracterizado) y el virus entra en las células susceptibles a
través de endocitosis mediada por receptor.
La infección en cultivo de células produce cuerpos de inclusión intranucleares y
es no citolítica, siendo la infección persistente de las neuronas característica de
las infecciones de los animales.
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Bibliografía recomendada:
-
Fenner, F. Virología Veterinaria. Ed. Acribia, S.A. (versión en inglés 2011
en Material de la página web del Área).
Virología Veterinaria, IVIS (Material de la página web del Área).
Cuadro de Taxonomía 2013 (Material de la página web del Área).
Sitio web de la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE):
http://www.oie.int
Sitio web de la Organización Mundial de la Salud: http://www.who.int
Sitio web de la biblioteca de medicina del Instituto Nacional de Salud
(USA): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles (artículos completos de
revistas sobre ciencias biomédicas y de la vida).
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