Producción y control de calidad de vacunas. Seguridad de las

Producción y control de calidad de vacunas.
Seguridad de las vacunas: Farmacovigilancia,
Santiago, Chile, 2014
Msc. José Peña Ruz
Asesor Regional de Asuntos Regulatorios,
OPS/OMS
Contenido
• Producción y control de calidad
• Vigilancia
• ESAVIS
2
Title of the Presentation
Producción
Eventos adversos
Los productos biológicos son más complejos que los
medicamentos químicos
Vacuna DTPa-VPI-HB-Hib
DTaP-IPV-HB-Hib vaccine
T
VPI
Aspirina
Aspirin
IPV
Hib
D
Aspirina
PaaP
HB
Tipos generales de vacunas
•
Vacunas con virus vivos (vacuna antivariólica)
o Utilización de un virus vivo no humano para lograr una protección contra un virus
humano relacionado
o Las preocupaciones tienen que ver con la eliminación del virus, la transmisión a los
contactos, la reversión y la estabilidad genética
•
Vacunas bacterianas vivas (por ej., tuberculosis – BCG)
•
Vacunas con virus vivos atenuados (por ej., SPR, rotavirus, VPO, fiebre amarilla)
o Virus o microorganismos vivos cultivados en condiciones que eliminan su virulencia en
su hospedador original, por ej., pases del virus a bajas temperaturas (vacuna contra la
parotiditis); múltiples pases en diferentes especies hospedadoras
•
Vacunas inactivadas (“muertas”) (por ej., rabia, gripe, hepatitis A, tos ferina de células
enteras)
o El virus o microorganismo infeccioso patógeno se convierte en no patógeno mediante
un método tal como un tratamiento térmico o químico (por ej., formaldehído)
o El virus no se puede replicar pero sus proteínas pueden ser reconocidas por el sistema
inmunitario
Tipos generales de vacunas (cont.)
•
Vacunas de subunidad (incluidas las vacunas de virión fragmentado)
o Componentes purificados del virus/bacteria – antígenos de superficie
o Polisacáridos – Neumococo, tifoide
•
Toxoides (difteria, tétanos)
o Compuestos tóxicos inactivados procedentes del microorganismo que provoca la enfermedad
•
Vacunas conjugadas (vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae tipo B y vacuna
conjugada MenA)
o Unión de las membranas externas de las bacterias con proteínas (por ej., toxinas) para aumentar
la inmunogenicidad
•
Vector recombinante (vacuna contra el virus del papiloma humano -VPH-)
o Combinación de la fisiología de un microorganismo y el ADN de otro para crear una inmunidad
contra enfermedades con procesos infecciosos complejos
Proceso de fabricación de las vacunas bacterianas
Creación de un banco de semillas
• Lote semilla maestro (LSM)
Semilla maestra
o clon bacteriano concentrado puro
o congelar y almacenar en 2 sitios
o pureza e identidad ampliamente
caracterizadas
Factor de
dilución de 100
a 1 000
Semilla de
trabajo
Factor de
dilución de
1 000 000
• Lote semilla de trabajo (LST)
o producir de 100 a 1000 viales agregando 1 vial
de LSM a un medio nutritivo para expansión
o congelar y almacenar
o utilizar 1 vial de LST para una expansión a gran
escala
Fermentación
Recuperación, purificación y
formulación del producto
Proceso de fabricación de las vacunas virales
Aislado viral
BCM
(banco de células maestro)
Banco de semillas virales:
•
•
Si se cultivan los virus en líneas
celulares, se crea también un
banco de células para
establecer un banco de semillas
virales
1 vial de BCT y 1vial de LSVM =
aprox. 1/2 millón de dosis de
vacunas
BCT
(banco de células de trabajo)
LSVM
(lote semilla viral maestro)
LSVT
(lote semilla viral de trabajo)
Lote de producción
purificación
Vacuna
Bacterias productoras de toxinas (tétanos, difteria, etc.)
T
T
T
T
Secreción de
la toxina por
la bacteria
T
T
T
T T
T
T
T
T
Fermentación
con vistas a una
expansión
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
Recogida de
la toxina
T
t
t
t
t
T
t
t
t
t
Detoxificación y
purificación
Purificación
suplementaria
Toxoide vacunal
10
Fermentación de
la cepa
bacteriana (LST)
Producción de polisacáridos bacterianos
Expansión
Inactivación
Filtrado,
concentración
de la capa
polisacárida
Purificación del
precipitado
Antígeno O
Núcleo
Conjugación
Lípido A
Lipopolisacárido
Polisacárido
Proteína transportadora polisacárido + toxoide
11
Principio activo:
Vacuna a granel:
estabilizadores conservantes
amortiguador
1
2
3
Filtración estéril
Llenado
Producto acabado
final a granel
formulado
Liofilización
(si procede)
Producto terminado
Liofilizado (deshidratado)
12
Buenas Practicas de Manufactura
y capacidad de inspección
centrifugation
virus
(production
seed)
cell



Harvest
Inoculation
Cell culture
Bulk
Purification

Add
Bulking agent
Adjuvant



Labeling
Inspection

Packaging
Filling
Stabilizer
Preservative
Formulation
Adyuvantes
• Los adyuvantes son usados en algunas vacunas con el objetivo
de potenciar la respuesta inmune.
• Existen muchas sustancias conocidas que poseen estas
propiedades tales como: compuestos de aluminio, emulsiones
de aceite, lipolisacáridos, péptidos, liposomas y especies de
polímeros.
Adyuvantes
• Los adyuvantes pueden actuar como vehículo o
inmunomoduladores. Los vehículos incluyen liposomas,
emulsiones.
• Son estimuladores que ayudan a trasladar los
componentes de la vacuna y retener estos cerca de los
tejidos linfoides.
• El fabricante debe controlar la concentración en el
producto final.
• Ejemplos de algunas vacunas que utilizan adyuvantes son:
Antihepatitis B recombinante y DTP.
Antibióticos
• Son usados durante el proceso de fabricación de
algunas vacunas vírales en la fase de propagación para
reducir o suprimir el crecimiento de algún agente
contaminante que pudiera ser introducido durante el
procesamiento.
• Para las vacunas producidas de plásmido de DNA, el
antibiótico es comúnmente usado como un marcador
de selección.
• La Neomicina es usada en algunas vacunas virales
como un agente antibacteriano durante la etapa de
producción.
• Antibióticos B lactámicos no deben ser usados en
ninguna etapa del proceso de fabricación de la vacuna.
• Las cantidades a usar deben ser mínimas.
Preservos
• Son adicionados a la vacunas que tienen presentaciones multidosis con el
objetivo de prevenir la contaminación durante la aplicación de la misma
• Para el caso de una vacuna combinada el preservo o el estabilizador de una
vacuna monovalente puede afectar a otra, por ejemplo el tiomersal afecta la
potencia de la vacuna de Polio inactivada cuando está combinada con la
Vacuna DTP.
• Si se usa presentaciones unidosis debe evitarse el preservo.
• El productor debe determinar la concentración del preservo en el producto
final y los límites deben cumplir con lo recomendado por OMS, debe
evaluarse el comportamiento de la potencia con la presencia del preservo.
Estabilizadores
• La estabilidad de la vacuna es un elemento esencial para
asegurar su seguridad y eficacia. El mantenimiento
adecuado de la cadena de frío garantizará la vacuna se
mantenga estable.
• La inestabilidad de las vacunas puede atribuirse en parte
a la pérdida de las propiedades ontogénicas o en algunos
casos a la perdida de la infectividad (vacunas virales).
• Cada tipo de vacuna ( viva atenuada, inactivada,
antígenos, bacterianos, toxoides, etc ) pueden demostrar
inestabilidad de manera diferente, por ejemplo en las
bacterias pueden ser por hidrólisis y agregación de
proteínas y moléculas de carbohidratos.
Estabilizadores
• Algunos estabilizadores comunmente utilizados son la
lactosa-sorbitol, y gelatina-sorbitol.
• Algunas vacunas como la Polio son termosensibles y
requieren como prueba de control de calidad del
producto final comprobar durante el ensayo de
potencia la termoestabilidad
Practicas Adecuadas de Inmunizaciones
• Las vacunas deben ser transportadas, almacenadas y
manejadas de forma adecuada para garantizar el
mantenimiento de la actividad biológica y por
consiguientes la adecuada respuesta inmune.
• Debe seguirse las recomendaciones establecidas por
el fabricante. Cuando se detecte alguna alteración
debe contactarse con el fabricante.
Practicas Adecuadas de Inmunizaciones
• La exposición tanto a altas temperaturas como bajas
temperaturas no recomendadas puede inactivar a la
vacuna, por ejemplo la Vacuna OPV y contra la Varicela
son sensibles a temperaturas por encimas de la
congelación, por lo que se recomienda que se
mantengan congeladas hasta el momento del uso.
• Los diluentes nunca deben congelarse.
• El embalaje de la vacuna y las cajas termos deben ser
estudiados para asegurar que la temperatura es
mantenida en todo momento.
Practicas Adecuadas de Inmunizaciones
• Las vacunas no deben ser reconstituidas hasta el
momento de su aplicación y si por alguna razón no
son usadas deben ser desechadas.
• Las vacunas de virus vivo no pueden volver a
congelarse después de descongelarse.
• Ciertas vacunas como MMR y Varicela deben
también protegerse de la luz para prevenir la
inactivación del virus.
• Revisar el documento sobre Política de la OMS para
vacunas multidosis de viales abiertos.
Vigilancia post comercialización
• Inspecciones periódicas al fabricante
• Supervisión continua de la calidad de la vacuna en la liberación lote a
lote
• Colaborar en la vigilancia de la eficacia y efectividad en las
enfermedades prevenibles por vacunación.
• Monitoreo, revisión, y evaluación de los ESAVI
Naturaleza biológica de los materiales de partida
• Uniformidad de la producción  muy
importante
• Modificación a largo plazo de los
productos y preparaciones de
referencia con un período de validez
limitado
• Debemos garantizar que cada uno de
los lotes comercializados no difiera de
los lotes de vacunas para los que se ha
confirmado su seguridad y eficacia en
los ensayos clínicos
Desafíos de la reglamentación de las vacunas
• Las vacunas se administran para prevenir enfermedades, lo
que limita la tolerabilidad de reacciones adversas →
evaluación de los riesgos y beneficios
• Las vacunas se administran a grandes cohortes de lactantes y
adultos sanos → se necesita una mayor vigilancia
reglamentaria
Ensayos clínicos en vacunas
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
SEGURIDAD
SEGURIDAD
PRUEBA
DEL PRINCIPIO
n<100
INMUNOGENICIDAD
DOSIS
ESQUEMA
n = 500
REGISTRO
SEGURIDAD
INMUNOGENICIDAD
EFICACIA
POS
R
E
G
I
S
T
R
O
INFORMACIÓN DE SEGURIDAD, EN DIFERENTES FASES DEL
DESARROLLO.

PRE-CLINICO:
Caracterización
del
producto;
seguridad/toxicidad en estudios in vitro y/o in vivo.

F1: Observaciones iniciales de tolerancia y seguridad clínica, tras la
administración a grupos reducidos de seres humanos.

F2: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA frecuentemente
asociados al producto, en función de la dosis; edad; vacunas
concomitantes.

F3: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA comunes y detección de
EAS poco frecuentes.

F4: Detectar posibles EAS poco frecuentes.
datos
de
Liberación de lotes
• Evaluación técnica científica de la documentación
• Evaluación analítica
• Consistencia Demostrada
Se requiere dada la naturaleza biológica variable
Debe seguir como mínimo la evaluación de los protocolos resumidos de producción y de
control de calidad
La ARN puede también contar con resultados propios de laboratorio
Datos sobre las tendencias
Concentración de referencia
observada
Gráfico de control de Shewhart
x + 3SD
x + 2SD
x + 1SD
x
x - 1SD
x - 2SD
x - 3SD
Nº de la prueba
Concepto de ESAVI
• Evento supuestamente atribuído a la vacunación o
inmunización (ESAVI)
• Es un cuadro clínico que ocurre después de la
administración de una vacuna, que causa preocupación y es
supuestamente atribuido a la vacunación o inmunización.
OPS/OMS
Vacunación Segura
Patogénesis
• Tipo de vacuna
• Vía de administración
• Composición de los inmunobiológicos
• Tipo de huésped
OPS/OMS
Vacunación Segura
Tipo de vacunas
• Vivas atenuadas
virales
bacterianas
• Inactivadas
-virales
- bacterianas
- toxoides
- polisacáridas
- subunidades de antígeno
OPS/OMS
Vacunación Segura
Vía de administración (SC)
OPS/OMS
Vacunación Segura
Vía de administración (IM)
OPS/OMS
Vacunación Segura
Composición de los inmunobiológicos
•
Líquido de suspensión
• Preservantes, estabilizadores y antibióticos
• Adyuvantes
OPS/OMS
Vacunación Segura
Tipo de Huésped
Situaciones especiales
• Inmunocomprometidos
• Enfermedad de base
• Medicación
• Pacientes HIV
• Embarazo
o Aumento del riesgo en el uso de vacunas vivas atenuadas
o Pueden no responder adecuadamente a la vacunación
OPS/OMS
Vacunación Segura
Supuestos eventos adversos
1. Eventos Coincidentes
2. Errores Programáticos
3. Reacciones relacionadas a las propiedades
inherentes de la vacuna
OPS/OMS
Vacunación Segura
Supuestos eventos adversos
1. Eventos Coincidentes
Son frecuentemente malinterpretados como causados por la
vacunación debido a que durante los primeros años de vida
los niños son mas vulnerables a enfermarse y coincide con el
periodo durante la mayoría de las vacunas son
administradas.
OPS/OMS
Vacunación Segura
Supuestos eventos adversos
2. Errores Programáticos
Debido a un error en la manipulación, preparación, manejo o
administración de la vacuna.
Medidas correctivas deben implementarse inmediatamente
y deben incluir aspectos logísticos, de capacitación y
supervisión.
OPS/OMS
Vacunación Segura
Tipos de error programático
INFECCIOSO
Trasmisión de
Patógenos
A través
de la sangre
Hepatitis B,
Hepatitis C,
HIV
NO-INFECCIOSO
Infecciones
Debido a
Equipos no
estériles
Absceso,
septicemia,
tétanos
OPS/OMS
Daños debido
a técnicas
impropias
Parálisis
Traumática
BCG
linfadenitis
Vacunación Segura
Reacciones adversas
debido a
inyecciones de
sustancias
equivocadas
Inyección toxica,
Shock
anafiláctico
Error
Programático
Yemen
1997
Insulina administrada a 70 infantes en en
lugar de vacuna DPT con 21 fallecidos
Vial de Insulina
OPS/OMS
Viales de vacunas
Vacunación Segura
Eventos Esperados Atribuidos a las Vacunas
Reacción local (dolor,
tumefacción, enrojecimiento)
Vacuna
Fiebre >38C
Irritabilidad, malestar &
síntomas inespecíficos
BCG
90 - 95%
-
Hib
5 - 15%
2 - 10%
-
-
1 - 6%
~10%
5 - 15%
5% rash
-
<1%
<1%**
~10%
~25%
Hasta 50%
Hasta 55%
HepB
Adultos: 15%; Niños: 5%
Sarampión
SRP
Polio
(OPV)
Tétanos
DTP
~10%*
Hasta 50%
* Las tasas de reacciones locales probablemente se incrementan con las dosis de refuerzo hasta
50-85%.
**Diarrea, cefalea y/o dolores musculares
Vacuna
Antipolio oral
(VOP)
TT/DT
DTP
Fiebre
amarilla
Evento
Tiempo
que tarda
en aparecer
Tasas por
1.000.000
dosis
Poliomielitis
paralítica
relacionada con la vacuna (PPRV)
4-30 días
<1
2-28 días
0-1 hora
1-6 semanas
5-10
1-6
6-10
0-24 horas
1.000-60.000
0-2 días
0-24 horas
0-1 hora
0-3 días
570
570
20
0-1
7-21 días
500-4.000 en <
de 6 m
5-20
•Anafilaxia
•Absceso estéril
Neuritis del plexo braquial
•Llanto persistente que dura mas
de 3 horas
•Convulsiones
•Episodio
de
hipotonía
e
hiporreactividad (EHH)
•Anafilaxia
•Encefalopatía
•Encefalitis
consecutiva
vacunación,
•Reacción alérgica/anafilaxis
OPS/OMS
a
la
Vacunación Segura
0-1 hora
Mide la probabilidad
de que el
evento en
seapoblaciones y
Diferentes
estudios,
Causalidad
mayor
losparticular.
expuestos al factor
(por reproducen los
El mecanismo
por el
que
laencausa
Una
causa origina
un
efecto
en
circunstancias
diferentes,
A mayor
exposición
mayor efecto
ejemplo
una
vacuna)
que
en
los
no
ocasiona el efecto debe ser explicado enresultados
probando
la asociación.
(relación
dosis-respuesta).
expuestos
a
ese
factor
Correspondencia
el contexto
biológico
existente. entre los hallazgos de
• Conocimiento
imperfecto.
Criterioyde
alta validez
pero que rara vez
la asociación causal
la historia
natural
Lase
causa
debe preceder
efecto.
Ante una
relación
causa-efecto
• Koch-Henle
(1887);
Bradford
Hill
(1965)
encuentra
disponiblealpara
poblaciones
de
la
enfermedad.
establecida
factores similares pudieran
•Criterios
de causalidad.
humanas.
producir el mismo efecto.
• Fuerza de asociación, Consistencia, Especificidad.
• Temporalidad, Gradiente biológico, Plausibilidad biológica.
• Coherencia, Evidencia experimental y Analogía.
• No existen criterios definitivos para establecer causalidad.
• Evidencia, inferencia, ciencia y política.
No todo lo que puede ser contado cuenta… y
no todo lo que cuenta puede ser contado.
Albert Einstein.
¿Que hacer ante la sospecha de causalidad?
Complejo de causas de ESAVI
¿Un
único
servicio de
salud?
Si
No
¿Un
único
lote de
vacuna?
No
Si
¿Evento
adverso
conocido?
No
No
Si
Si
Error programático
Probable error
de producción,
problema del lote,
del transporte o
del almacenamiento
¿Enfermedad similar
en personas que
no recibieron
la vacuna?
Evento coincidente
¿Enfermedad similar
No en personas que
no recibieron
la vacuna?
Si
Evento coincidente
¿Frecuencia
del evento
dentro de lo
esperado?
No
Si
Reacción vacunal
Error
programático o
problema de la vacuna
Error
programático,
evento
coincidente
problema de la
vacuna
o desconocido
Gracias
•
•
Gayle Pulle, Ph.D, Ministerio de Salud de Canadá
Módulos Vacunación Segura, OPS
46