Tema 1
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Inmunología Tema 1 Sistema inmune: Conjunto de células, tejidos, moléculas (proteínas) que producimos para luchar contra las infecciones (función). Los patógenos pueden encontrarse: – En sangre (libres) – En célula (intracelulares) – En espacio intercelular – En tubo digestivo (tenia) Inmunidad innata Comprende mecanismos que funcionan desde el nacimiento no es específico. Fenómenos inmediatos – Barreras Físico - Químicas: – Piel: mucha resistencia – Epitelios: menor resistencia – Glándulas: Crean pH = 5.1, que dificulta la presencia de patógenos. – Lágrimas, que tienen lisozima. – Ácido del estómago, pH = 2 ó 3. – Cambio brusco de pH de estómago a intestino pH = 5. – Flora intestinal (comensales) Fallos en cualquiera de estos factores son importantes para la vida. – Proteínas de complemento: (El complemento es un conjunto de proteínas con las siguientes funciones: – Se une a superficie de patógenos y se activan unas enzimas de ataque a membrana. – Opsoniza las bacterias, las recubre, para que luego pueda ser reconocida por fagocitos y se la comen. – Recluta células fagocíticas al lugar de infección y las activa. Fenómenos inducidos – Proteínas de fase aguda: El LPS (lipopolisacárido) es liberado por algunas bacterias y estimula macrófagos que producen interleucina 6 que es llevada al hígado y allí son sintetizadas las proteínas de fase aguda. – Proteínas reguladoras de manosa. – Proteínas C reactivas – Inflamación: Se atraen al sitio de infección células. – Vascularización más permeable. Las células se adhieren al sitio. – Vasodilatación. – Las células emigran a donde haya mayor concentración de ¿¿¿???. – Células Natural Killers: Destruyen células con virus o células tumorales. Cuando todo esto no funciona, entra en funcionamiento la inmunidad específica aunque no se detiene la innata. Inmunidad adquirida (o específica o adaptativa) Se desarrolla frente a un antígeno determinado tomando contacto con el. Existen dos tipos celulares que intervienen en la inmunidad específica, los linfocitos T y los linfocitos B, que tienen receptores para antígenos determinados. El anticuerpo es el único arma soluble y libre. 1 Inmunología FAB: Reconocen al antígeno. FC: Transmite señales (activación de fagocitos. El anticuerpo es capaz también de activar el complemento. Al nacer, fabricamos 1014 linfocitos con receptores distintos de formación aleatoria. También eliminamos lo que pueden suponer un peligro. Aunque tenemos muchos tipos, hay pocas células de cada tipo, por- que luego se va a multiplicar el linfocito mucho. Resumen Innata Adquirida – Antes de exposición a antígeno. – No memoria – Fagocitos, NK. – Complemento y proteínas de fase aguda (citotocinas, interferones, defensinas) – Azúcares – Fiable – Inducida por antígeno – Memoria – Linfocitos – anticuerpos. – Proteínas – Menos fiables. miércoles 18 de febrero de 1998 Todas las células que participan de respuesta inmune provienen de células primordiales hematopoyéticas (o Stem Cells) de la médula ósea. En fetos también en hígado. También hay algunas en sangre periférica. Son muy abundantes en sangre del cordón umbilical. – Capacidad de división y de diferenciación alta. – Tiene que ser capaz de autorrenovarse. Ilustración 1: Origen de las células que intervienen en la respuesta inmune Linaje linfoide Linfocitos T – TH Cooperadores (Helpers). Empiezan a producir sustancias que indican a macrófagos que fagociten y, en general moviliza células. Las sustancias son citocinas, linfocinas, interleucinas. Tienen CD4. Las moléculas CD, son un grupo de diferenciación o cluster de diferenciación, unas moléculas receptoras de proteínas determinadas. 2 Inmunología – TC Citotóxicos, tienen CD8. Lisan células tumorales o presentando antígenos víricos. No reconocen el antígeno tal cual está en el medio. El virus tiene que ser captado por APC ( Células presentadoras de antígeno) que digieren al antígeno y lo presentan en MHC, que son unas moléculas que es lo que va a reconocer el linfocito T (en general, los H y los C). – LCL (linfocitos granulares grandes): gránulos cargados con enzimas digestivas Citotóxicos. Al M.E. los linfocitos T en reposo, poseen un núcleo grande, un corpúsculo de GALL. Linfocitos B – No necesita que le procesen e antígeno e incluso pueden presentarlo inmunoglobulinas. – Producen anticuerpos cosa que no hacen los T. Cuando lo forma se llama célula plasmática o formadora de anticuerpos Linfocito B activo. Al M.E. el linfocito B activado posee mucho retículo endoplásmico y mitocondrias. Natural Killers – Se encargan de destruir células tumorales e infectadas por un virus de forma insepecífica. Linaje mieloide Células dendríticas – Están especializadas en presentar antígeno. – Granulocitos – Neutrófilos: Fagocitan. Su vida media es corta (días). – Eosinófilos: Capacidad fagocítica. Importante en lucha contra los patógenos de gran tamaño, pues liberan el contenido de sus gránulos al medio para digerir el patógeno (p. ej. la tenia) – Basófilos y mastocitos: Efecto inflamatorio por los gránulos al medio. – Macrófago: Principales células fagocíticas. También células APC. Linfocitos T Tienen un receptor TCR (receptor de la célula T) Dos cadenas, una pesada y otra ligera. Según el tipo de receptor: – TCR tipo 1: Cadena pesada y cadena ligera . (10%). Mal caracterizados (no se sabe como son) y no se sabe cómo se forman no la función que tienen (repertorio restringido). – CD8+: – CD8- CD8- Dobles negativos no tienen ni CD4 ni CD8 – TCR tipo 2: Cadena pesada y cadena ligera (90%). – Linfocitos CD4 T cooperadores. Reconocen el antígeno por medio de MHC de clase II. – Linfocitos CD8 Reconocen el antígeno por células MHC de clase I. Según función: (sólo para T cooperantes.) – TH1: Producen interleucina 2 e interferón . Respuesta humoral.. – TH2: IL4, IL5, IL6, IL10. Respuesta celular. 3 Inmunología La molécula que define los linfocitos T, es la TCR. El TCR, no vale para nada si no se asocia con el CD3. (Es lo que transmite la señal al interior). Ilustración 2: Receptores de superficie de linfocitos T humanos. Linfocitos B ReceptorInmunoglobulina que deja en su membrana esta se asocia a (IgM, Ig)CD79 También hay CD19, CD21. Es típico receptores de complemento (CP) y receptores de inmunoglobulinas (FcR). MHC (Moléculas principales de histocompatibilidad) Vertebrados. HLA Humanos. Las tiene de clase II una mol. que puede presentar antígeno a los linfocitos T. Macrófagos No receptor específico Receptores, FcR Receptores de complemento (CR). HLA clase II Presentan antígeno a linfocitos T. MFR Receptor de residuos de fucosa y manosa de algunas bacterias. En su citoplasma tiene peroxidasa ácida, fosfatasa alcalina, radicales O2 o de N2. células presentadoras de antígeno Mecanismo de reconocimiento de antígeno Ig de la superficie. Capaz de procesamiento de antígeno (trabaja con 8-30 aminoácidos.) – 1.- Macrófago: (sólo activo) – receptores inespecíficos Fagocita y digiere Presentar con moléculas MHC – 2.- Linfocitos B: – receptores específicos Ig Endocitosis y digiere Presentar con moléculas MHC – 3.- Células dendríticas: (función principal: presentar antígeno) – Receptores para Ig y anticuerpos no fagocitan presenta con molécula MHC – Granulocitos polimorfonucleares – Gránulos cargados con distintas sustancias. – Parece que tienen muchos núcleos (un sólo núcleo pero con lóbulos). – Receptores inespecíficos para antígenos (CR,FcR) – Vida media corta. Nunca se multiplica. – Son atraídas al sitio de infección Granulocitos polimorfonucleares – 1.- Neutrófilos – Ayudantes de macrófagos. Fagocitan mucho. No pueden presentar antígeno. – Son abundantes, los primeros que llegan. – 2.- Eosinófilos. – Fagocitan, pero no mucho – Se aproximan a un protozoo o a un helminto y libera los gránulos al exterior. Digestión externa. 4 Inmunología – Receptores de complemento y Ig. (FcR). Importantes. – Receptores de Ig E de baja afinidad. – 3.- Basófilos – No fagocitan – Función desconocida – Median la atopia (alergia). – Receptores de Ig E de alta afinidad. – 4.- Mastocitos – Liberan gránulos de sustancia. poliinflamatoria – Receptores de Ig E de alta afinidad. – 1.- Espasmógenos: Inflamación Quimiotaxis, vasoconstricción y vasodilatación. – 2.- Síntesis de novo ácido araquidónico, prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. – Tiene proteínas preformadas. Lípidos en gránulos. Natural Killers – Mal caracterizadas (criterio negativo) – Con apariencia de linfocito T (LGL) que carece de TCR y Ig (TCR- y Ig-) – Tienen receptores de Ig G IL-2R y FcRIII. Puede llegar a lisar células cubierta. – Citotóxicas para: – Células tumorales – Infectadas por virus – Recubiertas de Ig G – HLA I- (ó MHC) MHC II Antígeno exógeno proteínas víricas fagocitadas MHC I Antígeno endógeno Se sintetiza en la misma célula. TCD8 (citotóxico) Lisis celular. Reconocimiento específico. Muchas células tumorales o infectadas por virus dejan de producir MHC I no son presentados antígenos, no compatibles. NK inespecífico. Mecanismo: – Nk se une a residuos azucarados presentes en casi todas las células. Otra se une a MHC I por un lado (no por antígeno) Inhibición. – NK + célula normal (sana) “ interacciones a la vez. Predomina la inhibición. – NK + célula humoral o infectada Señal activación NK. Se inhibe producción de THC o se modifican moléculas. – No hay inhibición Activación NK. Órganos y tejidos linfoides Tejidos linfoides primarios También llamados centrales. Se originan y maduran células linfoides. Se incluye el timo (adultos), el hígado (en fetos) y la médula ósea roja. Médula ósea Precursores linfocitos T Circulación al timo, donde maduran Precursores linfocitos B Permanecen y maduran. Salen maduros y funcionales. Tejidos linfoides secundarios Médula ósea roja Ganglios: Vía linfa. Recogen linfa que drenan extremidades y donde posibilidad infección Bazo: Contactos con antígenos vía sangre. 5 Inmunología Placas de Peyer: Íleon. Nódulos linfáticos Es prácticamente imposible encontrar APC x Linfocitos B x y Linfocitos T x Se llevan a órganos linfoides secundarios las células y los antígenos: Probabilidad de respuesta específica. Recirculación de linfocitos Timo 1ario Maduran linfocitos T. Órganos bilobulados por encima y detrás del corazón. HEV Vénulas de endotelio alto. “pegajosas para precursores de linfocitos T. Sale de circulación y pasa al timo. Recorrido: Corteza Médula (Se analiza funcionamiento) Destrucción no funcionales (99%) Maduración y liberación funcionales Estructura Los 2 lóbulos están lobulillados internamente (microscópicos): Precursor T Timocitos Subcapsular: Se multiplica. El número de receptores distintos, que aumenta la probabilidad de respuesta. – Células epiteliales térmicas: Citocinas. factores de crecimiento para que se multipliquen y migren (microambiente) – Células dentríticas (APC) – Macrófagos eliminar linfocitos no funcionales. – Corpúsculo de Hassall: No se conoce función. Parece epitelio en degeneración Maduración linfocitos T – Aumenta la replicación y el número de receptores. Estímulos MHC Funcionan No funcionan Destrucción Continúa hacia la médula. Estímulos antígeno No reconocen propios Antígenos propios (Destrucción) Salen del timo Tejidos linfoides secundarios Órganos en los que las células se encuentran con los antígenos. Se caracterizan por formar folículos. En su interior, existen centros germinales. Sin no tiene este centro, es un folículo primario (hay células B, T, y CP antígeno). Cuando hay activación se produce una proliferación en centro germinal. Activación: Cuando se han presentados los antígeno alrededor de los folículos células T que activan señales. Sistema de entrada de antígeno y las células T y B. Los órganos secundarios, las atraen desde la sangre. Así aumenta la probabilidad de encontrarse. Los antígenos se atraen por la linfa o sangre, ya sean solubilizados o sobre células Las T y B, igual. El sistema linfático recoge el líquido intersticial de los tejidos sistema circulatorio Tejidos ciclo. El sistema linfático vierte a la vena subclavia. Bazo Forma de lengua, por encima del estómago, pegando al diafragma. No es vital. Dos zonas: Relacionado con la circulación sanguínea. 6 Inmunología Pulpa blanca: Tejido linfoide: Células B, T, y Cpag. Está rodeando a una arteria. hay una trabécula arterial ramificada con rizos. Libera su contenido. Esas células en un saco venoso y luego a una vena. Es como vena - arteria, pero en vez de capilares zonas abiertas sacos. Pulpa roja: Función sanguínea. recicla eritrocitos. También macrófagos que se comen los eritrocitos. En los rizos se acumulan los linfocitos B. PALS Tejido linfoide periarteriolar Células T ( predominan) Zona marginal: Predominan macrófagos. Envuelve el PALS. Ganglios linfáticos. Forma de riñón. Tiene tabiques internos como gajos. Capas: Corteza Linfocitos B Superior Para corteza Linfocitos T Médula Macrófagos. Células plasmáticas. Posee HEV (Vénulas con endotelio alto) También posee 2 conductos aferentes de linfa y un conducto eferente. Las células linfoides pueden llegar desde el sistema circulatorio o por la linfa. Pero sólo salen por la linfa (eferente) una vez entran en contacto con el ganglio. Casi siempre entra el antígeno por la linfa (aferente), y casi siempre sobre células. Salen por linfa. Células de Langerhans Presentan antígeno. Cuando se activan desde piel linfa ganglio esperan a linfocitos T y B. Cuando tomamos el sol ¿¿¿??? huya a capas mas profundas. No detectan mutaciones de las céls. epiteliales porque ¿¿¿??? Tejidos asociados a mucosas MALT Las mucosas contienen grandes superficies. Si es a la mucosa intestinal GALT Pueden ser células en el epitelio, en la lámina propia o acúmulo de células. Lámina propia: En reposo y activados – Linfocitos T CD8 Mayor cantidad en sangre periférica. – Linfocitos B – Células plasmáticas Ig. A – Granulocitos – Macrófagos. – Células dendríticas. – Hay HEV Vénulas de endotelio alto. Son vénulas atractivas de linfocitos. Del epitelio – Linfocitos intraepiteliales, son en un 40% de linfocitos T. Se supone que reconocen pocas cosas y puede que se hayan especializado en bacterias. (ácidos micoicos). – Células M: Cogen el antígeno y lo transportan a folículo. Ahora se piensan que también procesan los antígenos. – Enterocitos: Captan y presenta el antígeno. La Ig. A es la única que puede atravesar el epitelio (tb. Ig. M en casos especiales). Si detectamos otras, hay un problema en el epitelio. La Ig. A puede aparecer en monómeros o dímeros (unidos por cadena J (join) estabilizado por puentes disulfuro). La Ig. M puede aparecer en pentámeros. 7 Inmunología La Ig. A tiene afinidad por el receptor péptido secretor (secretado por enterocitos). Al unirse, el enterocito lo endocita. Se produce una hidrólisis parcial y se expulsa la Ig A y un poco de componente secretor. Si la Ig. A tiene el péptido secretor, dura más tiempo que si no. Tejido linfoide primario Médula ósea Precursores de linfocitos B y T y células sanguíneas. Hay unos espacios donde están las células, y en el centro, una vena o arteria. Viajan desde el endostio (Stem cells) hasta la vena. Si son linfocitos B, tardan más tiempo (maduración). Pueden recibir señales negativas (muerte o desactivación) en una primera selección. Se les expone antígenos propios del organismo, y si son reconocidos, reciben señales de muerte o anergia. Si no, pasan a la vena. Médula ósea Timo Bazo Ganglios Sangre Tejidos Linfa Si el linfocito no se activa, va al ganglio e intenta buscar células que le presenten antígeno que le estimula y si no, va a otro ganglio, si no a otro, y si no, va a otro ganglio, y si no se va a la circulación sanguínea y continúa el ciclo. Si el linfocito se activa, se añade a un folículo secundario, que produce linfocitos B efectores (células plasmáticas y linfocitos B de memoria). Se reproducen mucho para luchar contra antígenos. Algunos salen vía linfa y can a otros tejidos a producir anticuerpos. Linfocitos estimulados en la mucosa Se les marca con moléculas adhesivas con la mucosa y después vuelven a la mucosa (o a otro tipo de mucosa) Para volver a entrar atravesarían las HEV. Los linfocitos sólo pueden atravesar HEV y venas activadas por procesos de inflamación. Tema 5 Antígeno: Es una molécula reconocida por los receptores específicos de un linfocito B y T, y que la unión de un antígeno con el receptor tiene como consecuencia la activación o inhibición de la respuesta inmune. Tipos de antígeno Inmunogénicos o inmunógenos: Capaces de activar síntesis de anticuerpos. No inmunogénico; No capaces de activar síntesis de anticuerpos. Determinante antigénico o epítopo: Aquella zona reconocida por el linfocito B o el T. 8 Inmunología Los linfocitos T están especializados en reconocer antígenos proteicos (pues son presentados en moléculas MHC. (los podrían reconocer lípidos). Los antígenos son proteínas (un 99%). La concentración ideal para una vacuna es la intermedia, que pasa de una respuesta innata a una adAnticuerpos quirida. Antígeno Determinante antigénico lineal: El sitio reconocido por un anticuerpo es una secuencia real de proteína (-aa-aa-aa-aa-). Los linfocitos T. Determinante antigénico conformacional: Se reconocen residuos próximos pero no secuenciales (-aa-.....-aa-.....-aa-). El linfocito B puede reconocer los dos epítopos. Según el lugar No expuestos Expuestos ¿¿¿??? Aquí va una tabla (inmunógeno o no) Unión antígeno- anticuerpo Ningún anticuerpo se une al antígeno por enlace covalente, sino todos los demás. La unión es reversible. (Puentes de H> iónico> Van der Waals> efecto hidrofóbico). Tabla¿¿¿??? Para la unión antígeno - anticuerpo influye la forma: Buena conexión Mala conexión Afinidad = de las fuerzas atractivas y repulsivas. Reacción de unión específica. Reacción cruzada: Unión de un anticuerpo con un antígeno que se parece al específico de ese anticuerpo. Cada complejo antígeno - anticuerpo tiene una constante de equilibrio: K= [AcAg]/[Ac][Ag] La afinidad es cuando interacciona el anticuerpo con un punto. La avidez es cuando interacciona con varios puntos. La avidez es siempre superior a la suma de la afinidad de los sitios por separado. Forma del anticuerpo El anticuerpo tiene cuatro cadenas (dos pesadas iguales y dos ligeras iguales) unidas por puentes disulfuro. Es una molécula bifuncional: Región Fab unión al antígeno Región Fc Unión al complemento. Fracción cristalizable. La cadena ligera es la mitad de la pesada. 9 Inmunología Tiene dominios, constantes y variables. El primer dominio, es el que empieza por el N terminal, y es el variable en las cadenas. los demás son constantes (VH1, CH1, CH2, CH3 para la cadena pesada (high) y VL1, CL1, CL2, CL3 para la ligera). Dominio de la superfamilia de las Ig. Región de bisagra: Permite la movilidad de brazos. Papaína: Enzima que se extrae de la papaya que rompe por encima de la bisagra. ¿¿¿??? Los rizos son zonas de unión al antígeno En un dominio inmunoglobulínico existen láminas antiparalelas y un puente disulfuro intracatenario ¿¿¿??? Gráfica y = número de aminoácidos de cada tipo en las Ig. x= aminoácidos (tipos) Encontramos regiones constantes en la inmunoglobulina, variables e hipervariables = CDR (regiones determinantes de complementariedad), que reconocen el antígeno. ¿¿¿??? En la zona hipervariable el antígeno no se va a unir superficialmente sino que se va a disponer en los huecos que estas zonas dejan entre sí. ¿¿¿??? fotocopia El antígeno debe tener la forma y la composición adecuada para que el encaje sea perfecto. Tipos de Ig. – Dependiendo de su cadena pesada presenta distintas funciones. Existen cinco isotipos: G, M, D, A, E. – Existen otros isotipos: 1, 2, 3 4. – Para la cadena ligera sólo existen dos posibilidades: o . La presencia de una u otra es igual. – Ig. M e Ig. E poseen un dominio constante adicional. – Otras Ig. poseen una cola rica en Cys para formar puentes disulfuro. La Ig. M e Ig. A, pueden unirse al péptido J. – Las Ig. D pueden aparecer en la superficie de linfocitos porque estas tienen dominios hidrofóbicos que se unen a la membrana. – ¿¿¿??? fotocopia – Ig. G: Es más abundante, en sangre. – Ig. E: Menos abundante, en membrana de mastocitos. – Función cadena pesada ¿¿¿??? fotocopia. – Ig. A: Leche materna, inmunidad tracto digestivo. – Ig. M: Placenta, inmunidad en todos sitios, porque va al sistema circulatorio. – Distribución ¿¿¿??? Fotocopia – Ig. G: circulación y tejidos – Ig. M: circulación, no tejidos – Ig. A: epitelios – Ig. E: Receptores de alta afinidad de mastocitos de tejido conjuntivo. Ig. 4 ¿¿¿??? Incapaz de activar el complemento. Ig. G: La encargada de neutralizar toxinas (Capacidad de opsonización junto con la Ig. E) Capaz de activar el complemento formando complejo tridimensional con el anticuerpo. 10 Inmunología Ig. E: No activa complemento. Cuatro dominios constantes. Peso molecular alto, muchos residuos azucarados. Es la mejor forma de luchar con un antígeno de gran tamaño. Ig. A: Colas ricas en Cys. Fija complemento de forma alternativa. Ig. A1 - Suero. Ig A2 - Secreciones seromucosas. Ig. D: Aparece en membrana de los linfocitos B. Muy glicosilada. Importante en la maduración de las células B. Ig. M: Pentámero (en suero). Mejor herramienta para luchar contra antígenos solubles y complejos. Activa complemento y es importante en la respuesta primaria. Formación de inmunoglobulinas en linfocitos B Los linfocitos T no fabrican inmunoglobulinas. Es imposible que cada Ig. esté codificada por un gen, pues no tenemos tanto espacio (fue una teoría). Otra teoría decían que hay pocos genes de Ig. pero luego, la proteína se adapta, tampoco es así. Con pocos genes los linfocitos crean muchas Ig. Hay genes que codifican para cada trozo de la Ig. Cada trozo es una familia de genes. Hay genes C que codifican dominios constantes. Hay tres familias de genes para las variables V- Variable, D- Diversidad, J- Unión. ¿¿¿??? Esto está en una hojita. Las cadenas y pesada tienen V, P, J y C. La tiene región V, JC, JC, JC, ... Estos reordenamientos tienen fallos, si no sale bien, elige otras cadenas e intenta hacerlo bien, si no, se muere. Puede tener varias oportunidades dependiendo de la combinación que haya escogido. Si lo hace bien, hay que ver si la Ig. reconoce cosas propios. Hay veces que entre dos regiones no se quitan todos los genes y también que permanecen restos de nucleótidos que contribuyen a la diversidad. Estos fallos, se permiten. Como se quita, suele ser así: D 7 9 D 9 7 7 7 9 9 J J Al reconocer esto, las nucleasas cortan y pegan las uniones P y J. De todas las combinaciones sólo un tercio son viables, pues un nucleótido cambiaría toda la secuencia, con desigual, pero si meto tres, no cambiaría. TdT Desoxinucleotidilterminaltransferasa. Mete nucleótidos de forma aleatoria en la región 3’ terminal. Proceso: -T-A -A-T C-GA-T- -A-T-T-A 11 T-A-C-G- Inmunología Si no hay TdT, se acercan hasta que aparean, y luego, pues ya se juntan las dos cadenas. Se quitan las que no aparean. Si hay TdT, se añaden muchos nucleótidos hasta que se juntan. Cuando se forma la pesada siempre existe TsT. Cuando se forma la ligera casi nunca existe TsT. La forma constante también pasa esto. Se elige el tipo de Ig. y también es que sea soluble o anclado en la membrana. Pero esto se elige a nivel de RNA mensajero, por lo que la modificación que se produzca no afectará a futuras inmunoglobulinas que se creen. Después de reordenar los genes V-D-J, se elige el isotipo de Ig. (Isotipo M, D, G...). Un linfocito puede automáticamente reordenar con cadenas y por su proximidad. Se crea el ARNm y se procesa. El linfocito puede producir a la vez y porque la elección está a nivel de ARNm. También puede reordenar en vez de con y con 2 [Ig. G] perdiéndose todo lo que había entre VDJ y 2. Si ocurre esto, el linfocito B no podría volver a crear Ig. intermedias (M, D, ...) Esto se realiza al contactar con el antígeno (lo del VDJ no hacía falta la presencia de antígeno). Procesos que contribuyen a la diversidad de linfocitos B 1. 2. 3. 4. Múltiplas genes de la línea V germinal Recombinaciones VJ y VDJ. Imprecisión de las recombinaciones. Mutación somática puntual (Hipermutación somática). – Los CDR1, CDR2, CDR3 Regiones hipervariables donde se producen más mutaciones. 5. Combinación de las cadenas pesadas y ligeras. El linfocito crea cadenas pesada, y si son funcionales, permita la fabricación de ligeros. Reordena regiones DJ de la cadena pesada Reordena VDJ 12 Inmunología ¿¿¿??? alélica Reordena DJ en los 2 cromosomas. Reordena VPJ en 1er cromosoma. Reordena VPJ en 2er cromosoma. Muerte celular Reordena en 1er cromosoma. Ig M : Reordena en 2 cromosoma. er Reordena en 1 cromosoma. er Ninguna diferencia Ig M : Reordena en 2 cromosoma. er Muerte celular Diferentes estados de los linfocitos Los marcadores de los linfocitos varían en su maduración. Células pro B. Células pre B Linfocitos B inmaduros Linfocitos B maduros Células pro B Células con marcadores comunes con células indiferenciadas. Se reorganizan cadenas pesadas en el retículo endoplásmico. Incapaces de salir a la superficie. Células pre B Tiene un sucedáneo de cadena ligera, pero no es ligera, y hace que se presente en superficie ( Vpre B; 5). Si la pesada funciona, manda señal para que se reorganicen las ligeras. Linfocitos B inmaduros Ya tiene cadenas pesadas y ligeras, y ya presentan Ig M perfectas. Linfocito B maduro También Ig D aparte de Ig M Al entrar en contacto con el antígeno, por primera vez, el linfocito B se puede diferenciar en células memoria o plasmáticas. Un linfocito que no ha entrado en contacto con el antígeno se llama Naive. Los linfocitos B se seleccionan inicialmente en la médula y después los tejidos: – Los linfocitos que reconocen células propias del organismo se eliminan por anergia o físicamente (lo matar y lo digiere). – Apoptosis: muerte celular programada (fragmentará el ADN) – Si reconocen una célula de un tejido ocurre lo mismo que en médula. 13 Inmunología – Si se encuentra con el linfocito T pues funciona. – Si no se encuentra con el linfocito T pueden pasar dos cosas: que entren en apoptosis o que un antígeno soluble le provoque anergia. Variaciones de las inmunoglobulinas entre individuos – Variabilidad isotípica: cadenas constantes de las pesadas. – Variabilidad idiotípica: cadenas variables tanto pesadas como variables. – Variabilidad alotípica: diferencias que haya en regiones constantes en las inmunoglobulinas de un individuo y otro. ¿Cómo se estimula un linfocito T? La inmunoglobulina transmite al CD79 que transmite al citoplasma CD79 que son dos cadenas y . Todos los receptores de las linfocitos tienen igual las cadenas . Las cadenas son especiales para cada inmunoglobulina. Una sola inmunoglobulina no transmite señales, tiene que estar en grupos. Existen moléculas que amplifican la señal que manda la inmunoglobulina. Activación en distintas fases: 1. Reconocimiento 2. Fase citoplásmica El reconocimiento del antígeno produce un cambio conformacional que activar los CD79, ésta se su vez activa las proteínas PTK (que están unidas a sus colas). Éstas unen grupos fosfato. Esta fosforilación atraen más PTK soluble es en el citoplasma. (SYK=PTK que funciona mucho) Dos tipos de proteínas: – PTK (tiro sinápticas) añaden grupos facto en tiro sinápsis. – STK (serín treonín quinasas) PTK (ACTIVA) – Pasa a RAS RAF (STK) – También pasa a PLC, que escinde lípidos de membrana. – Diacil glicerol: Pasa a PKC (STJ) Factores de Transcripción RAF – Inusitol 3P moviliza CA2+ Proteínas CA2+ dependientes Factores de transcripción Tema 7: Moléculas de histocompatibilidad – Polimorfismo: distintos paralelos en un locos. – Poligenia: para una proteína que existen muchos genes. – Las moléculas MHC tienen una segregación mediana. – Tipos: – De tipo 1: antígenos endógenos (síntesis en el interior de las células) a CD8. – De tipo 2: antígenos exógenos (de bacterias) a CD4. – Proteínas del complemento: no son MHC. Cajón de sastre. No presentan antígeno. – ¿¿¿ ? ? ? Falta 18 y 23 Síntesis de MHC de tipo 1 y MHC de tipo 2 Como el MHC son glicoproteínas, por tanto si el proceso de síntesis de estas moléculas. Las de clase 1 van a salir directamente de la célula. Las de clase 2 van a ser recogidas en unos órganos especiales llamados CPL (todas deben estar cargadas para salir de la célula) chaperonas. Las de clase uno captan el antígeno en el retículo endoplásmico. 14 Inmunología Las de clase 2 las cargas en los CPL. Las chaperonas son imprescindibles para expansión de las MHC. Clase1 Presentan péptidos endógenos ¿Cómo captar los péptidos?: el proteosoma,, es un conjunto enzimático que fragmenta proteínas. Es una especie de tubo en el que penetran las proteínas y se fragmentan. Estos produce en un decremento de proteínas (si no la célula se moriría). A continuación hay que transportar los péptidos al retículo endoplásmico: proteínas TAP (1 y 2). Sirven para procesamiento de antígeno y para formar un canal en la membrana del retículo endoplásmico. La síntesis de TAP es por fenómenos ¿¿¿ ? ? ?distintos a MHC. Un polimorfismo muy bajo. Estructura: – Región de membrana. – Región globular (dominios A, B y, C: ATP binding) (transporte activo, gasto de ATP) Formación de MHC: 2-microglobulinas y MHC de clase 1. Se producen como proteínas normales. Las proteínas inestables se unen a las auxiliares: Calnexina. Se pega al de MHC naciente a la cadenas . interacción entre loco valientemente con la alfa. Cuando se ha ajustado se sueltan la carne que si no. Cuando hay alfa-beta 2 Unidos interviene la que al resto de clase de la cabina. Se une a moléculas tacto. Todos los péptidos producidos no se unen a MHC, pueden ser retrobombeados por TAP o se expulsan por el retículo endoplásmico (hipótesis) Cuando los péptidos están unidos a MHC emigrar a la membrana del retículo endoplásmico y quedan superficie. Clase 2 Como los péptidos son exógenos se necesita un mecanismo de captación (Fagocitosis, imaginación...). Se forma un esófago suma que se funcionan con lisos hombres y dan pequeños péptidos por digestión y se almacena en que se precie. Diferencia con clase 1: la cadena es invariante. Se producen cadenas alfa y beta que se anclan en la membrana del retículo endoplásmico. La cadena invariante de calnexina estabiliza el complejo - y tapa el hueco de inserción del péptido. Cuando se carga MHC 1 no lo hace MHC 2. A continuación atraviesa el Golgi y se va al CPL. En los CPL (son orgánulos que proceden de la fusión con una bacteria, por ejemplo). Se degrada la cadena invariante (pero no la MHC) por la presencia de enzimas digestivas. También el CPL contiene péptidos que se unen a MHC. Tras morirse sale de la célula y se ancla en la membrana. Cuando se hidroliza la cadena invariante un trozo (clip) queda ocupando el hueco de unión al péptido. Para que salgan intervienen otros chaperones. HLA-OH (a y b) parecidos a las MHC. Normalmente estos produce en forma de primeros de MHC, aunque el o tienen a membranas como monumentos. Algunas veces el tipo no se depende y se presentan membrana. Para que el linfocito reconozca el antígeno deben estar en contacto trató con el péptido y con el MHC. Las moléculas CD interacciones con equipos de MHC. Super antígeno: moléculas capaces de interaccionar con todos los dominios de MHC y TCR haciendo una unión entre ellos. Por tanto activa todo linfocito. Esto se suele usar para proliferar linfocitos T. Además activan todos linfocitos: son policlonales. 15 Inmunología No existen receptores del linfocitos T forma libre, todo se membrana. El TCR es equivalente a un brazo de la inmunoglobulina. Sus dos cadenas tienen un peso muy similar. La diferencia entre: Linfocitos T -: son los normales Linfocitos T -: son las excepciones, son muy raros. No se conocen muy bien. Las dos cadenas unidas por un puente de su futuro. Las cadenas también poseen zonas V,D,J,C, o V,J,C según sea pesada o ligera. Las dos cadenas no son los únicos receptores, también existen otras cadenas que ayudan a transmitir las señales al interior celular. En el dominio variable también posee zonas y pero variables (CDR1 ,CDR2 y CDR3). En el dominio constante existen regiones que permite la interacción con las cadenas accesorios. También existe una región bisagra que en este caso no cumple esa función pero su composición es igual. Existe una región transmembrana que posee aminoácidos polares que van a estabilizar la unión de otras cadenas por enlaces iónicos. La cadena ligera de la inmunoglobulina equivale a la cadenas o . Al revés, de o . La unión siempre es alfa-beta o gamma-delta. Normalmente está así: Los receptores CD3 constan de tres tipos de cadenas: , , y . TCR También está un dímero que puede ser: CD3 CD3 (Homodímero), , (heterodímero), (homodímero). Dímero Si todos los elementos no están, no funciona adecuadamente. Mediante la eliminación de algunas cadenas se averigua para que sirve cada de una de ellas. Un mismo gen produce , incidiendo en el la transcripción (la está es más larga). Fecha para antes que ésta. o . Existen varios modelos de como están situadas las cadenas. Todos coinciden en: está más próxima a y más próxima a . Las cadenas y son análogas a cadenas ligeras. El TCR está dentro de la TCR, lo que va a provocar que al reordenarse , se elimine . Todo el proceso es igual que para las inmunoglobulinas. Todo el reordenamiento se produce a nivel de DNA. Diferencias En inmunoglobulinas una pesada podía combinarse con dos ligeras, pero en TCR, sólo pueden ocurrir las combinaciones o . La elección de estas combinaciones, determinarán luego la función del linfocito. No se permite la hipermutación somática en linfocitos T fuera del timo. Hipótesis para la elección entre y Se cree que hay una proteína silenciador G, que detiene el reordenamiento. Si esta proteína está activada, el linfocito será , si está inactivada, . Precursor 16 Inmunología Se bloquea No madura en el timo, son capaces de reconocer pocas cosas. Reconocen antígenos bacterianos, e incluso lípidos presentados por MHC no clásicos. No tienen una función conocida Al reordenarse, se pierde . Reconocen muchas cosas. Los antígenos son proteicos. Síntesis de cadenas 1. Se sintetiza la cadena 2. Se produce la proteína pT, que se une a la y sale con ella a la superficie para probar si es correcta. 3. Si es correcta, se empieza a sintetizar la cadena . Las probabilidades de que sean correctas estas cadenas son bajísimas, por lo que los linfocitos crean una cadena , y si es correcta, se dividen y cada linfocito de los divididos, prueba con una cadena , hasta dar con la correcta, que es el linfocito que sobrevive. Correceptores: Ayudan a activar el TCR. – CD3 – Dímero – CD4 Interacciona con MHC clase II – CD45 también en linf B – CD8 MHC clase I. Reconocimiento 1. Reconocimiento del antígeno 2. Señal pasa por cadena de proteínas 3. CD3 Tirosín quinasas ..... (Eso es como en Linf B) El objetivo de este proceso es la creación de factores de transcripción que aumenta la velocidad de transcripción de proteínas (activa linfocitos). Tema Linfocitos B CD5+ – Los primeros que aparecen en un feto. – Capacidad de autorreplicación – Capacidad alta de producir inmunoglobulinas (sobre todo Ig M). – No hipermutación somática. – Reconocen antígenos azucarados. – Linfocitos que reconocen pocas cosas Linf Son los primeros que aparecen Utilizan V5 Superlimitados selección de linfocitos en el timo 17 Inmunología Los primeros experimentos con ratones NU (nude), son un inmunodeficientes y no tienen linfocitos T. No tienen pelo. También hay ratones SCID(inmuno-deficiencia severa y combinada). Esto ocurre en humanos: síndrome de DiGeorge, disminuyen los linfocitos T hasta hacerse casi cero. – Se hicieron trasplantes: – Nude: no tienen bien el timo pero si los precursores de linfocitos T. – Scid:Tienen bien el timo pero mal los precursores. – Al intercambiar lo que cada uno tenía bien ambos tipos de ratones recuperaba la función normal. – En el timo los precursores atraviesan la cápsula, se multiplican y van interaccionando con las distintas células que encuentran: células epiteliales, células dendríticas... hasta que llegan a la médula. Saldrán sólo los válidos por las HEV. – proceso de los precursores: – 4 -8-4-+8-4+8+: – MHC clase I: 8+ No interacciona=8+ 8+ Interacciona=muerte – MHC clase II: 4+ No interacciona=4+ 4+ Interacciona=muerte – Los someto a radiación para eliminar los linfocitos T y todas las células inmunes. – Tienen céls. Epiteliales tipo A y céls. presentadoras de ag. tipo A (APC). MHC Clase AB – Si transplanto médulas: – Ratón A con Médula AB: El ratón A tiene células epiteliales A y APC AB. – Ratón B con médula AB: El ratón B tiene células epiteliales B y APC AB. MHC Clase A MHC Clase B – Conclusión: – Esto quiere decir que seleccionamos los linfocitos para que reconozcan las MHC mediante las B APC Ep=B células epiteliales. APC A,B – En vivo, ocurre lo mismo que in T Médula A vitro (caso anterior). A Se le inyecAPC taAPC =B MECANISMOS DE CONTROL - CD4 CD8- + CD4 CD8+ + o CD4 o CD8+ – Ratones sin clase II sólo CD8+ – Ratones sin clase I sólo CD4+ – Depende de las moléculas MHC. martes 14 de abril de 1998 Otro experimento: – Ratón que produce MHC I y II CD4+ CD8+ – Ratón que produce MHC I CD4- CD8+ – Ratón que produce MHC I y II en corteza CD4+ CD8+ – Ratón que produce MHC I en corteza-médula ¿¿¿???CD4- CD8+ – Ratón que produce MHC I y II en corteza-medular CD4+ CD8+ 18 Inmunología – Ratón que produce MHC I en corteza ¿¿¿???CD4- CD8+ – luego las señales dependan de las células de la corteza del timo, mecanismos: – La forma aleatoria: el linfocito T elige una u otra forma. – No aleatoria: inducido es por el timo. Forma aleatoria – CD4+ CD8+ Epiteliales -MHC: a) CD4HIGHCD8 b) CD8HIGHCD4 – dos hipótesis: 1. En CD4 CD8 sólo se sintetiza CD4 2. En CD4 CD8 sólo se sintetiza CD8 residual. – Éstas sólo madurarán si se sencuentra con las células adecuadas. La forma no aleatoria – El linfocito no tiene capacidad de decisión, sólo depende directamente de con que células se encuentre (MHC de clase uno todos. – Otro experimento: no del niño con ratones machos con región promotora por inducción genética que hacían que se expresa así la proteína T1 en los tejidos del timo. Era inmunodeficientes para la producción de linfocitos T. Se provocaba la apoptosis. – Los ratones hembra no tenían región promotora y no manifestaban la proteína T 1. Eran normales. Selección negativa – Recogen los linfocitos de la muerte celular y son expuestos a células propias, siendo eliminados los que sí reconozca. – Tanto la selección positiva como la negativa intervienen las mismas moléculas (MHC y que cierra) de forma diferente. – Existen varias hipótesis de como estas moléculas provocan diferentes señales. Se ha visto en sangre periférica que al estimular de la misma manera a linfocitos vírgenes y linfocitos memoria las respuestas son diferentes. Una hipótesis dice que, aunque las moléculas sean las mismas, son utilizadas por células diferentes. – Lo que es seguro es que las señales son diferentes. El proceso de selección sería así: S+ SFinal – Otra hipótesis mantiene que existe una diferencia de afinidades y que en ambas selecciones se presentan de la misma manera, lo que cambia es la afinidad por las moléculas a seleccionar (más defendida). – Otra hipótesis: existen diferentes péptidos que se presentan. Modelo de afinidad Encontraremos tres situaciones cuando entran en el timo los linfocitos T inactivos,. 1. Linfocito es incapaz de reconocer los MHC presentados por las células epiteliales del timo. No existe señal 2. El linfocito reconoce que exageradamente los MHC. La señal puede ser tan fuerte que provoque la muerte celular. 3. Nos quedaríamos en el organismo con linfocitos que tienen afinidades intermedias. Pocos son rescatados de la muerte celular. – Las células que presentan una afinidad suficientemente fuerte son seleccionadas negativamente 19 Inmunología Modelo del liquidando modificado – En selección positiva se expone a los linfocitos a péptidos exclusivos de las células del timo. Los que lo reconocen se les expone el selección negativa a células que posee en péptidos normales que si también lo reconocen se envía la señal de muerte celular. CONCLUSIONES FINALES – Si las moléculas MHC nos sirve para presentar antígeno es bueno tener muchas moléculas MHC porque así podremos presentar más antígenos. Tenemos un número de MHC limitados: – El 5% del linfocitos es capaz de reconocer un tipo de MHC en sangre. Se aumenta el número de moléculas MHC en la selección positiva aumenta el número de linfocitos que sobreviven. Lo contrario ocurriría en la sección selección negativa. Aumento en el que el perjuicio es mayor beneficio y mueren excesivos linfocitos. Debe existir un equilibrio. – Para que un linfocito T y se activa en necesite internacional con aproximadamente 100 sitios diferentes de las APC. Moléculas accesorias – Actúan con los linfocitos T con los linfocitos B para transmitir la señal. Para aumentar la señal: hay que aumentar los receptores o añadir moléculas coestimuladoras. – Características: – No son polimórficas. – Aumenta la adhesión celular. Aumenta en el tiempo y la intensidad de interacción. Dirigen los mecanismos de recirculación. – Pueden transmitir señales al citoplasma (la amplifican) – Pueden reorganizar la distribución de otras moléculas. – CD4 y CD8:La función es la misma, la estructura no. – CD4: 3 regiones (extracitoplásmica, transmembrana e intracitoplásmica (interacciona con PK)) # – CD4: 3 regiones (extracitoplásmica, transmembrana e intracitoplásmica (interacciona con PK)) # dos cadenas iguales ( y heterodímeros y algunos , ). UNIÓN Interaccionan con la región constante. Interacciona seguro la cadena porque como existen homodímeros , no se sabe si también.# COESTIMULACIÓN – Porque hace que estén más unidos y contribuyen a la actividad tirosín-quinasa. – CD4 anclaje de virus (SIDA) – CD4 y CD8 Sirvan para la maduración de linfocitos T. Complejo: con receptores de linfocitos B – CD19: Dominios extra-intracitoplásmico. – CR2 (CD21):Gran dominio extracitoplásmico. – Tapa-1 (CD81): Emiten señales accesorias para superar el umbral de la activación. – CR2 Une a liquidando (CD23). ese punto de anclaje del virus Epstein-Barr (EBV). en niños no pasa nada. En adultos al unirse a CR2 se convierte la célula en tumoral. – CD45: Todos los glóbulos blancos lo poseen: se llama PAL45: – Dominio extracitoplásmico (le aporta variabilidad) – Dominio transmembrana. – Dominio intracitoplásmico: función fosfatasa. deriva siempre de un gen, sus tipos dependen del ARN de mensajero (diferentes exones) 20 Inmunología – CD 45 RA: en células vírgenes ( naive) – CD 45 RO: ha perdido exones. Cuando pasa a ser una célula de memoria o efectora. Ya todos los receptores que están agrupados (reconocimiento más rápido) – Hipótesis: las PTK pueden desactivarse. si se fosforilan demasiado para volverlas a activar el CD45 es fosforilasa. Esto también es generalizado ¿¿¿???. – – Venas de endotelio alto: – Se quedan pegados por uniones especiales. – Gly CAM 1 Mucinas – CD34 – Interaccionan con las selectinas (L-selectina) del leucocito y entran como el proceso anterior. – Cuando lo atraviesan, se mueven por las capas del ganglio hasta la médula. Busca a células presentadoras de antígeno. – Si la encuentran, se les presenta el antígeno y se les quita las moléculas de selectina, así no puede volver al ganglio. La selectina se sustituye por VLA4 (antígeno muy tardío) que les permite interaccionar con VCAM-1. – Si no la encuentran, salen vía linfa para volver al ganglio. Cómo funcionan los linfocitos T cooperadores ( ) – Th0 Ni Th1 ni Th2 Es virgen, cuando es activado, se puede convertir en: Th0 Th1 Th2 Producen IFN , IL 2 Respuestas mediadas por células Producen IL 4, 5, 10 y 13 Respuestas mediadas por anticuerpos Th1 Media inmunidad celular Se aumenta la citotoxicidad o la fagocitosis: – IL 2 Principal factor de crecimiento – Captada por NK para activación. – Captada por CD8 para citotoxicidad – IF- Capaz de aumentar moléculas de adhesión para fagocitar. – Activación celular (activa procesos para aumentar su intensidad) – Estimula a macrófagos – moléculas de adhesión – síntesis de moléculas estimuladoras – síntesis de MHC de clase II – capacidad fagocítica – Van a hacer que se produzcan linfocitos b activados que produzcan antígenos IGG1, 2, y 3. Th2 – Hacen que el linfocito B produzca Ig E, Ig A.... menos las IGG1, 2 y 3. 21 Inmunología – IL-5 Factor quimiotáctico de eosinófilos (eosinofilia). – IL-4 Carácter ¿¿¿ ? ? ? endocrino (se activan ellas mismas). Induce la creación de imunoglobulinas: – Ig 4 – Ig E: No ayuda a fagocitar. Sólo los mastocitos, células cebadas o eosinófilos (de alta afinidad). Desarrollo del linfocito Th0 Dependiendo de las citocinas que haya a su alrededor al activarse, se convertirá en Th1 o 2. IL 4 TH2 IL 12 TH1 TH0 IL 12 IL 4 TH2 TH1 TH2 Se cree que cuando un linfocito se convierte en Th2, pierde el receptor de IL-12. Resumen: # Linfocitos CD8 – Citotoxicidad – Tres tipos – CD8 (CTLlinfocitos T citotóxicos) Antígeno específico. – NK Citotoxicidad llevada a cabo por células NK. No con antígenos específicos. – K Llevada a cabo con linfocitos K(antes) ahora se llaman linfocitos grandes granulosos. No con antígenos específicos. – CD8: El CD8 reconoce a la célula y manda a todos los receptores hacia el sitio de unión con la otra célula. También vienen gránulos y se liberan. Son tóxicos para la célula diana. Interacciona con moléculas de adhesión con la célula de forma inespecífica. Si no está infectada o tumoral, pues se despega y se va a otra. Si reconoce a antígenos víricos, ataca a la célula. 22 Inmunología TCD8 – Hay varias maneras de destruir células diana: 1. Producción de perforina que polimeriza y se insertan en las membranas de las células diana. Produce poros y rompe el equilibrio osmótico de la célula, lisándola. 2. Producción de enzimas digestivas (proteasas) estas pueden entrar a través de los poros generados por los perforinas. 3. Liberación de citocinas que se almacenan en gránulos en citoplasma ( TNF , )(factor de necrosis tumoral) e interferón . Cuando ésta entra en contacto con los receptores de las células diana generando la apoptosis (se fragmenta el ADN). 4. Uniéndose directamente a receptores de la membrana de la célula diana. Por ejemplo la proteína FAS existe en casi todas nuestras células, el linfocito TCD8 posee a su vez FAS ligando. Su unión provoca apoptosis. – Cuando nosotros sintetizamos linfocitos T, son vírgenes, deben ser estimulados para madurar en un tipo de célula determinado. Para esto se debe producir una presentación de antígeno perfecto, donde intervendrán todos los elementos: APC, antígeno, elementos coestimuladores... con esto el linfocito se activa. El principal factor de crecimiento y diferenciación del linfocito es la interleuquina 2, cuando el linfocito es activado la sintetiza en contratista a su vez induce la producción de IQ2, la división celular y todos los factores citotóxicos. – Hecho esto el linfocito se va por el cuerpo en busca de células diana. – Para formar linfocitos efectores (activados) se necesita una presentación estricta de antígeno. Sin embargo una vez activada la presentación de antígeno no tiene que ser tan perfecta, con algunos elementos se produce la señal suficiente (sin moléculas coestimuladoras). – Las células que no se les presenta bien antígeno para la activación y que escapan al control del timo (pues son auto inmunes) cuando detecta en una proteína de una célula propia (no presentado una de antígeno) entra en anergia (letargo) y no actúa. Existen mecanismos de control. – Cuando la APC presenta el antígeno para la activación de linfocito TCD8 éste no lisa la MHC porque existe un tiempo desde que se produce la unión hasta que la interleuquina 2 activa la célula. Si el linfocito T ya activado destruirá, si se encuentra con él, la APC. Esto es bueno porque todas las APC llevan antígenos víricos y pueden construir un reservorio para infectar a otras células. – Cuando una APC no estimula bien al TCD8 son ayudados por TH: 1. Si la APC es defectuosa, que carece de moléculas coestimuladoras, la presentación sería mala y el linfocito T entraría en anergia. Un TH ya activado pueden unirse al APC y producir sustancias que induzcan la síntesis de moléculas coestimuladoras. 2. El TH también puede ayudar al TCD8 cuando se une al APC ya que se produce interleuquina 2 que activa directamente el TCD8. Funciones del PP CD 8 – Atacan a células tumorales: – Si tenemos un tumor podemos extraer de él linfocito TCD8, éstas se ponen en un medio de cultivo con interleuquina 2 y obtenemos miles de copias de estos linfocitos específicos para el tumor que teníamos. – En laboratorio se pueden también desarrollar anticuerpos híbridos (esto está sólo visto en ratas). Une directamente a las células tumorales con linfocitos citotóxicos que liberan sus gránulos y lisan las células tumorales. – Inconvenientes: los anticuerpos híbridos tienen una vida muy corta. 23 Inmunología Citocinas – Para que la respuesta inmune sea efectiva las células deben comunicarse entre sí, ya sea célula a célula o bien a distancia por citocinas. – Intervienen en: 1. Inmunidad innata (IL-1, IL-6, TFN, IFN) 2. Inmunidad específica (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10) 3. India finas (MCPI, IL-8) 4. Factores de crecimiento (X-CSF, IL-7, IL-3) – Citocinas: linfocinas: interleucinas: monocinas: quimiocinas (tb.acabadas en -quinas, pero es - correcto): interferón. – Actúan a varios niveles: Autocrinas (propias), endocrinas (cercanas), paracrinas (circulación) – Son glicoproteínas. Actúan gracias a la existencia de receptores de las células diana. Estos receptores están formados por varias (2-3) cadenas proteicas. Una misma citocina puede tener funciones diferentes en células diferentes. Una misma citocina puede ser producida por diferentes células. Distintas citocinas pueden tener efectos sinérgicos (se apoyan) o antagonista. También existen citocinas que regulan la producción de otras. – Son moléculas que se producen en la fase efectora del sistema inmune, no se producen de forma basal. Es un proceso lento, por eso se almacenan y cuando se necesitan se liberan. Tienen un efecto muy limitado con el tiempo. 1. Inmunidad innata. a) interferones – Intervenían en la respuesta ante una infección vírica. Experiencia: las células cercanas a las infectadas no se infectan. – Para ver si era una transmisión célula a célula o no, se añadió el líquido colindante y se añadió a otro cultivo sin infectan,se infectaba luego no era célula a célula; interferían (IFN) la infección. – Tres tipos de interferón: – IFN- e IFN- Tipo I – IFN- Tipo II – y en células infectadas por virus. – muchas fibroblastos, endotelios... INTERFERÓN DE TIPO 1 – Los principales en la inmunidad innata. Responden ante infecciones de ARN bicatenario. – Interferón : producidos por linfocitos afectados por ARN bicatenario. – Interferón : muchas células. – Ambos tienen gran cantidad anti vírica. – Cuando una célula detecta interferón inhibe la síntesis de proteínas y la transcripción que replicación.(así el virus no se copia (.También aumenta la síntesis de determinadas proteínas: – IFN I Aumenta la sínteses de MHC de clase I (no se sabe si tb. De clase II). – También estimula las células NK: eiminan tumores y virus. INTERFERÓN DE TIPO 2 – Actúa tanto en inmunidad innata como en procesos de inmunidad específica (linfocitos T y linfocitos B) – Inducen MHC de clase I y de clase II. – Aumenta la síntesis de moléculas de adhesión. 24 Inmunología – Media respuesta celular. Aumenta la capacidad fagocítica de macrófagos y neutrófilos. También aumenta la presentación de antígeno. – Induce la diferenciación de linfocitos (pero no su proliferación). – Aumenta la capacidad citotóxica de NK. – Capacidad antiproliferativa (anti tumoral). – Inhibe la hematopoyesis como consecuencia de todo lo anterior. b) IL-1 y IL-6 (Monocinas) IL-1 – Participan en la activación de células y en la proliferación. – Activa linfocitos T (TH) produce citocinas TH1 y TH2 y activa macrófagos que continúa en el ciclo de las interleuquinas. – Linfocito B: se diferencian, producen inmunoglobulinas, proliferan. – Activa técnica, polimorfonucleares (aumenta la citotoxicidad) – La interleuquina 1 se llama pirógeno-endógenos (induce fiebre). El aumento de la temperatura inhibe el crecimiento bacteriano y aumenta la proliferación de células inmunes (linfocitos). – Es un factor quimiotáctico de fagocitos. – Produce somnolencia, pérdida de apetito, aumento de síntesis en el hígado de complemento y proteínas de fase aguda. – Nuestras propias células pueden producir otra sustancias que se unen a los mismos receptores que la interleuquina 1 pero no transmite señales. IL-6 – Proliferación de células (incluso no inmunes) – Linfocitos T: proliferan y se diferencian. – Favorece la proliferación de linfocitos B pero no favorecen ningún isotipo en concreto. – En el hígado se producen proteínas de fase aguda. – No participa en la hematopoyesis. Favorece crecimiento de plaquetas.¿¿¿??? – También estimula el hipotálamo para producir fiebre. c) TNF Se puede dividir en dos grupos: – TNF o TNF a secas – TNF o LT (linfotoxinas). – TNF: producido por macrófagos activados. Los mejores inductores son las bacterias Grammnegativas que liberan un lipo polisacárido. A) TNF EN BAJOS NIVELES – Activa las propias células productoras de TNF (autocrinas). – Induce la síntesis de otras citocinas. – Aumenta la capacidad fagocítica de los macrófagos (elimina las bacterias y el lipopolisacárido). – Actúan sobre el hígado para producir proteínas de fase aguda. – Aumenta la síntesis de MHC (interferón ) que presentan antígenos que antes no se podía. – Puede producir fiebre. – Efecto sobre la vascularización del tejido. Aumenta las moléculas de adhesión de los endotelios y su permeabilidad. También produce la vasodilatación. Si la infección llega a grandes niveles se producen coágulos que bloquean la vascularización de la zona afectada de manera que aísle las bacterias. – El TNf puede incluso inducir la creación de nuevos vasos sanguíneos. 25 Inmunología B)TNF EN TODO EL ORGANISMO POR INFECCIÓN GENERALIZADA – Se produce la muerte del individuo. se produce la respuesta anterior en todo el cuerpo. Los niveles de TNF son los que te matan. Se produce un "shock”. – A estos niveles el TNF inhibe a la hematopoyesis en la médula (producción de células stem) – Producen más fiebre. – Se produce también caquexia, que es la activación extremadamente alta de la actividad catalítica. Se gastan las sustancias de reserva y se consumen las propias proteínas estructurales. – En este caso el aumento de la dilatación de todos los vasos del cuerpo produce que no haya sangre suficiente para este sistema vascular ampliado. Los tejidos no se ha vasculan bien. – Los coágulos producirán trombos (colapso sanguíneo) c) Quimiocinas – Son proteínas de bajo pH y tamaño, están todas emparentada: existen dominios están en todas. Hay 4 residuos de cisteína. Su disposición sirve para clasificar: – Cys-X-Cys familia (IL8) – Cys-Cys Familia (Rantes) – Las quimiocinas son producidas por muchas células: Macrófagos, endotelios... (nunca por linfocitos T) ACCIÓN – Atrae a los leucocitos – Activan a las células que atraen. – Guían a las células al sitio de infección. 2. Inmunidad específica IL-2 – Factor de crecimiento del linaje linfoide. – Producida por linfocitos T aumenta su proliferación ( autocrina). – activa linfocitos B, células asesinas naturales y monocitos. (Las células epiteliales del digestivo tienen receptores de interleuquina 2) – Cuando activa una célula T el receptor va a volverse más sensible: – Célula en reposo, célula activada –# IL-5 – Maduración de linfocitos B, síntesis de inmunoglobulina A. – Crecimiento de eosinófilos IL-4 – Maduración de linfocitos B, síntesis de inmunoglobulina E. – Inhibe la producción de citocinas. IL-10 – Inhibe la síntesis de otras citocinas. 26 Inmunología 4. Factores de crecimiento – X-CSF factor estimulador de colonias de: granulocitos y monocitos GM-Csf y monocitos sólo M-CSF. – se sintetiza en para inducir procesos de hematopoyesis. – También existen interleuquinas que favorecen la diferencia de precursores como la interleuquina 3: factor de crecimiento para y leucocitario (afecta a todos los leucocitos) y la interleuquina 5 responsable de diferenciación de eosinófilos. – La interleuquina 7 es el principal factor crecimiento para los linfocitos T. Está en la médula y en el timo. – Se utiliza para trasplantes de médula ósea. A estas células stem se les añade CSMmix para que ya se vayan diferenciando las células. – También se hacen en los autotrasplantes de médula ósea: se sacan sus células stem, se le da radioterapia, y las células stem se ponen en cultivo con CSFMIX y se le vuelven a poner. Colaboración celular 1. Fase de letargo : Desde la inoculación del antígeno hasta la activación de la respuesta. 2. Fase exponencial: aparición de anticuerpos en forma logarítmica. 3. Fase de meseta: la cantidad de anticuerpo es constante. 4. Fase efectora: fase de lucha contra el antígeno. 5. Fase de regulación: el antígeno desaparece y también el anticuerpo. – A medida que nos vamos encontrando con un antígeno la respuesta específica es más rápida y eficaz. Existe respuesta primaria: en contacto con un antígeno por primera vez. Y respuesta secundaria, terciaria... en las que se hablan en general de secundarias. – Esto se produce por las células de memoria. – En la respuesta primaria se utiliza inmunoglobulina M. Cuando es secundaria se produce un cambio de isotipo (generalmente a inmunoglobulina G). Para esto es necesario un contacto célula T-célula B. En la secundaria las inmunoglobulinas son más específicas y más específicas todavía en la terciaria... – La etapa meseta en la secundaria es mayor que en la primaria (somos más precavidos). – Hablar de respuesta primaria y secundaria sólo tiene sentido ante un mismo antígeno. Tipos de antígeno antígenos T dependientes: necesitan de un linfocito T para que linfocito B sintetice anticuerpos. antígenos T independientes: no necesitan linfocitos T. – Tipo1:( TI-1) Se unen a linfocitos B por sitios diferentes al receptor y los activan y específicamente. Activa en todos linfocitos. – Tipos:( TI-2) D. se unen por el receptor específico. Tienen muchos sitios de reconocimiento. Activan linfocitos B (sólo aquellos que reconocen TI-2). RESPUESTAS TD RESPUESTA TI – Producción de anticuerpos – Necesitan la existencia de linfocitos T – No activación policlonal – Aparece más tarde – Respuesta muy intensa – Respuesta primaria con inmunoglobulina m (no existen en células memoria) – Producción de anticuerpos – No la necesita – Activación policlonal (TI-1) no activación (TI-2) – Aparece antes – Poco intensa – Respuesta secundaria con diferentes inmunoglobulinas (existen células de memoria) – 27 Inmunología – para que se produzca respuesta T dependiente, tiene que haber linfocitos activados. – dilación: dilación: ración: – Primero se activa en los linfocitos con el antígeno equis. Después se activa en los linfocitos de que presenta el antígeno x, pasan a los folículos, proliferan, y además sufren mutaciones, aquí se llaman centrocitos. Luego, se seleccionan los que tienen receptores con alta afinidad. Los antígenos se les presentan a las células foliculares que tienen forma de araña. De aquí se producen células plasmáticas, de memoria o formadoras de anticuerpos. – Tipos de dólares que presentan anticuerpos la linfocitos de. – Células dendríticas. Internalizan el antígeno mediante pinocitosis. Predomina en todos los sitios menos en el folículo. – Macrófagos: sólo activados. Fagocitosis. Predominan en todo el gánglio. – Linfocitos T. Endocitosis mediada por anticuerpos. Predomina en folículos. – El linfocito B presenta el antígeno al linfocito, recibiendo el B una señal para su multiplicación y para su apoptosis (si nadie lo evita). Después los linfocitos B mutan. – Las moléculas bcl2, son receptores para evitar la apoptosis y se sintetizan al reconocer al antígeno presentado por las células foliculares dendríticas. – Las células foliculares dendríticas no tienen mhc2 Se cree que el antígeno se presenta en los icosomas (unos ensanchamientos en los brazos de las de los foliculares dendríticas) este antígeno puede permanecer durante años. Regulación de la respuesta inmune 1-antígeno – Desencadena la respuesta no al controlar la afinidad por el antígeno. – Al aumentar el antígeno se producen respuestas poco específicas. Al inyectar poca cantidad de antígeno aumenta la especificidad de las respuestas. 2-Anticuerpo – Bloqueo del antígeno – Los antígeno son bloqueados por anticuerpos, son rodeados. Este bloqueo es específico. – Activación de la respuesta. – Un linfocito B puede tener una inmunoglobulina suya o una que quede capturada. – Si se produce una entre procesamiento de antígenos, inmunoglobulina externa e inmunoglobulina propia.: – Si es virgen: El linfocito entra en anergia. – Si no es virgen: se desencadenan respuestas. Teorema de pecado original Una vez que ya somos capaces de luchar contra los antígenos de la gripe, seremos capaces de luchar contra antígenos nuevos del mismo virus de otras cepas, pues hay antígenos del virus original. Cuando un virus que entra por primera vez, se produce respuesta normal, los linfocitos responden ante una antígeno 1. Al año siguiente ya hay antígenos en sangre del tipo 1. Va a haber linfocitos B 1 de memoria y linfocitos B 3 vírgenes que reconocen el nuevo antígeno de la nueva cepa. En las células de memoria siempre se produce respuesta, en las vírgenes entran en anergia. Al año siguiente pasaría igual. 28 Inmunología Eritroblastosis fetal Si una madre tiene el Rh negativo y el feto es Rh positivo, la madre pueden producir anticuerpos Rh positivo y puede matar al feto. En el primer embarazo no pasa nada pues no hay intercambios de células, sólo en el momento del parto, en el que la madre queda inmunizada. En el embarazo siguiente, ya ataca feto y se destruyen eritrocitos. Lo que se hace es que se inyectan anticuerpos anti Rh, y se producen intercruzamientos en células vírgenes y se produce la anergia de ellos. Si no se hace después del primer parto, la madre, produce células de memoria, que al formar intercruzamiento dan respuesta y el feto se muere. Vacuna de la alergia Se añade el alergeno. Y se produce un cambio de isotipo de inmunoglobulina E a inmunoglobulina G. Las inmunoglobulinas E son las que producen la alergia. Día 1 Día 2 Día 3 Anticuerpos anti Ag X Ag X Miramos la cantidad de Ac X No se inyecta nada (control) Ag X Miramos la cantidad de Ac X Concentración Control Afinidad Prueba Prueba Control Días Días Redes idiotipo antiidiotipo Los linfocitos que creamos no son anti antígenos propios, pero si yo produzco un antígeno no pueden ser reconocidos por otros anticuerpos. produciríamos anticuerpos anti anticuerpos, y así siempre. 3. Células – Experimento: – Cogemos un ratón y eliminados todas sus células inmunes. – Reconstituir estas células con dos tipos de células (T). – Células de un ratón tolerante a células de carnero. – Células de otros ratones inmunizados contra eritrocitos de carnero. Producen respuesta ante estos. – Al ratón se le inocula con insulina de : ratón, cerdo y vaca. – Con la de ratón produce muy poca respuesta. Con la de cerdo también. Pero con la de vaca producen gran respuesta. – Luego separaron TCD4 y se vio que los linfocitos T respondían por igual ante las tres especies. – Cultivos mixtos TCD4 y TCD8 no respondían por igual, sólo era respuesta importante con vaca. – Esclerosis múltiple (humanos): encefalitis autoinmune experimental (ratones). – Es una respuesta autoinmune, llevada a cabo por linfocitos T que siempre, toman la misma región V (V8) actúa a nivel de la vaina de mielina de las conducciones nerviosas. – Inoculamos a los ratones con trozos del receptor linfocito T autorreactivo. Se origina células presentadores de antígeno que presentan estos trozos. Las células que presentan antígeno en su citoplasma también lo presentan y son destruidas. 29 Inmunología DESCUBRIMIENTO – El sistema inmune y el neuroendocrino comparten receptores, lo que hace que estén intercoordinados. – Los viudos, en el momento de enviudar han presentado menos capacidad inmune. En buen estado anímico aumenta los niveles de endorfina (hormona de la felicidad) que contribuye al mantenimiento del sistema inmune. Complemento – Son proteínas presentes en la mayoría de los líquidos. Son inespecíficos (cuando se activan por la vía alternativa), pueden presentar cierta especificidad cuando se activan por vía clásica. Se fabrican en el hígado fundamentalmente. También puede ser activados por proteínas de fase aguda, es un mecanismo parecido a la vía clásica. Acción – Opsonizan patógenos. – Reclutan células inmunológicas (neutrofilos, linfocitos...). – Destruyen directamente patógenos, formando poros. Nomenclatura – CNº orden de descubrimiento. – Algunas no siguen esta nomenclatura. – Sólo se activan cuando detectan un inmunocomplejo. – Cada vía (clásica y alternativa) va activando diferentes enzimas hasta llegar a un punto en común que es la C3convertasa que forma la proteína C3 convert y la C5convert. Y se forma el MAC ( complejo de ataque a membrana). – Las moléculas atraen a otras y se activan [Anafilotoxinas :C5a,C3a, C4a]unas a otras, forman un polímero que se va a quedar inserto en membrana (una parte) y otra parte soluble. También hay proteínas que quedan en la superficie de la bacteria para facilitar la fagocitosis. – Vía clásica: el complemento por interacción con inmunocomplejos. – Vía alternativa: complemento por interacción con pared bacteriana. Vía clásica – Empieza con la activación de C1 por unión con inmunocomplejos ( Ig-G1,2,3,4) – La cascada de complemento va a consistir en romper una molécula en dos: un trozo que era soluble y otra forma el complejo de ataque a membrana. – C1 rompe C4 y se forma C4a (pequeña y libre) y C4b (grande y pegado a mb. De bacteria) – C1 y C4b rompen C2 formando C2a (soluble) y C2b (pegado a mb.). – C4b y C2b es la C2 convertasa, que rompe en dos trozos a C3. – C1 :Son seis cadenas privadas por la cola. – C1Q : Captan los inmunocomplejos. – C1R : Dos cadenas (actividad enzimática) – C1S : Dos cadenas (actividad enzimática) – C1Q : se unen a los inmunocomplejos. Se produce un cambio conformacional y se activa C1R, que activa C1S. C1Q no se une a inmunoglobulina M soluble porque ésta tiene una estructura plana mientras que la inmunoglobulina M de membrana se dobla y pueden unirse. – C1S actva rompe C4 en C4a (es un anafilo) y C4b (mb.). – C1 y C4b capta C2 y lo rompe en C2a (no se sabe su función) y C2b (se pega a mb.). – La C3 convertasa (C4b y C2b) es un complejo enzimático que : 30 Inmunología – C2b : Soluble – C3b : Se ancla a mb. – C4b, C2b y C3b C5 convertasa y sigue lo mismo otra vez. Via alternativa – Empieza en C3. C3 se rompe espontáneamente en C3a (soluble) y C3b (en mb.) que junto al factor B y el factor D cuando interaccionan con la pared bacteriana rompen B en Ba (soluble) y Bb (queda en mb.). – C3b y Bb es la C3 convertasa es una estructura análoga a la vista antes. – Lo que sigue es común con la vía clásica. – Se considera La vía alternativa como una aplicación de la clásica. Siempre que se produce la vía clásica se produce la alternativa, pues C3bg mundo es un producto de la clásica. – La C3b es la que más que reconoce y a los fagocitos. – C5a es la anafilotoxina más potente que atrae más. – C5b se une a C6,7,8,9 Ya no tiene capacidad enzimática, simplemente se unen y forman un complejo que también se mantiene en la membrana. – El C9 realmente produce el poro. Se une al C8 y a otras moléculas. C8 Se une a otras y forma un círculo: poro. – La molécula C5a es una molécula análoga al C9, con la diferencia que no polimeriza. Se une a C5b,C6,7 y 8 y allí se bloquea la formación del poro. Anafilotoxinas – Pequeñas proteínas que actúan en el reclutamiento y activación de células en la zona de infección TIPOS – C4a Casi no tiene función anafilotóxica. – C3a potente acción. Produce contracción del músculo liso y en otros casos vasodilatación. – C5b activa mastocitos y basófilos. Tb. Eosinófilos y neutrófilos. – Hay mecanismos de regulación de anafilotoxina. Ej : enzima que degrada C5a RECEPTORES DE COMPLEMENTO – Sobre todo del C3 – CR3 y CR4 reconocen C3. Casi siempre están en las células fagocíticas. – Para inhibir el complemento : – C1 inhibidor:proteína que une a CE uno de inhibe su activación (a nivel de inmunocomplejos). – Su carencia produce edema angioneurótico hereditario. – Otras proteínas que actúan a nivel de C3 convertasa rompiéndola en sus dos subunidades que son inactivas. Están presentes en las membranas de nuestras propias células, así se evita el reconocimiento de células propias. El CR1 hace esto y también la proteína copuladora de C4. – CD59 imita C9, bloquea el complejo de ataque a membrana. Tolerancia y auto inmunidad – Selección central: en timo y médula ósea. Por ejemplo eliminar células autorreactivas. – Selección periférica: en el resto del cuerpo – Eliminar células autorreactivas. – Suprimir su función con su entrada en anergia. – Hacerlas inaccesibles a estos tejidos a los autorreactivos (secuestro antigénico). 31 Inmunología – Tolerancia: falta de respuesta ante un antígeno determinado producida por ese antígeno, es decir, que ya hemos estado en contacto con él. Se puede definir como sistema de reconocimiento que evita la lesión a lo propio. Características – Contacto previo con el antígeno. – Es específica (afecta a células T y linfocitos B). – Es un fenómeno de aprendizaje. – El momento más importante es el primer contacto con el antígeno. – La concentración de antígeno influye en este fenómeno, si se aumenta la concentración se puede llegar a toleralización. – También es importante la vía de entrada. Epidermis se observa más reacción a antígenos. – Hay antígenos que producen diferentes respuestas según su estructura. Vías para la tolerancia de – Son mecanismos para eliminar las células autorreactivas. – Delección clonal: eliminar físicamente a las células autorreactivas. – Aborto clonal: impedir la multiplicación. – Anergia clonal: dejar incapacitadas de las células para la estimulación. – Supresión: moléculas supresoras de producción de estas células. – Secuestro antigénico: hace inaccesibles a las células autoinmunes los antígenos que reconocen. Tolerancia en células T – Tolerancia central: selección química. Selección de linfocitos autorreactivos para su apoptosis. – Tolerancia periférica: – Falta de señales coestimuladoras: moléculas de adhesión. – Tolerancia inducida por entender determinantes aprecie. – Antígenos de altísima afinidad. – Determinados ambientes – Células supresoras – Mediante fármacos. Tolerancia en células B Tolerancia central selección en médula ósea Tolerancia periférica Siempre hay linfocitos que reconocen antígenos propios. – Falta de colaboración de linfocitos T. – Altas dosis antígenos T independientes. – Estimulación continua por antígenos proteicos – Antígeno soluble-anergia clonal. – Antígeno de membrana-delección. – Redes idiotipo antiidiotipo. – Células supresoras. 32 Inmunología Ruptura de la tolerancia Enfermedades auto inmunes de causa conocida – (anemia hemolítica auto inmune) Los fármacos modifican nuestra proteína y la tomamos como extraña. – Neoplasias – Infecciones: es importante para que se desarrollen enfermedades auto inmunes. – Liberación de antígeno secuestrado. Oftalmia simpática: hay linfocitos que tienen anticuerpos anti antígeno del ojo, pero no pueden entrar. Si se rompiera (balonazo) quedarían en contacto. – Orquitis contralateral: lo mismo pero en los tres títulos. – Envejecimiento. Enfermedades auto inmunes idiopáticas causas: – Antígenos secuestrados (ojos). – Mimetismo molecular. Si entra un antígeno extraño y se parece mucho a uno propio, pues la armamos. Al revés también, si toleramos antígenos propios, también podríamos tolerar extraños parecidos. – Bypass de linfocitos T. El linfocitos B engaña a linfocito T, que ayuda para una cosa que linfocito B no está reconociendo. – Ampliación del número de determinantes antigénicos. – Expresión ectípica de MHC y moléculas accesorias. – Activación policlonal (supra antígenos,...) ENFERMEDADES Órgano específicos: el antígeno está sólo en el órgano. Están mediados por fenómenos de hipersensibilidad de tipo: No órganos específicos: el antígeno está en todo el cuerpo. Están mediadas por fenómenos de hipersensibilidad de tipo 3. Auto inmunidad Patogenia – La auto inmunidad es la responsable del daño a que insular. – La autora inmunidad es una consecuencia del daño que insular. – Existe un factor que produce al mismo tiempo las lesiones y las auto inmunidad. FACTORES PARA ENFERMEDADES AUTO INMUNES – Genéticas – Por Morales – No raza – Ambientales,(alimentación, patógenos) – Era Tipos anticuerpos – Anticuerpos fijado les de complemento. 33 Inmunología Tratamiento – Fármacos anti flamante ríos. – Inmunes opresores. – Control metabólicas. – Control mecánico. – Trasplantes de órganos. – Fármacos anti ni tópicos. – Inmune terapia. Fenómenos de hipersensibilidad – La respuesta inmune que es más perjudicial que el hecho de una respuesta contra el antígeno. – Tipo1: siempre mediada por inmunoglobulina E. Recubre mastocitos o basófilos y al volverse a encontrar con el alergeno liberan sustancias que produce reacciones. – De tipo 2 y tipo 3: actúan los mismos elementos, pero el tipo 2 está en superficie de una célula (órgano específico). El tipo 3 está soluble (no órgano específico). Están mediadas por inmunoglobulina G. (fija complemento). – Tipo4: mediada por linfocitos T y sus citoquinas. TIPO1 Alergia =atopia= anafilaxia. – En los alergia ecos los linfocitos B al serles presentados el alergeno por linfocitos T, producen inmoral inmunoglobulina G.. Los mastocitos ¿¿¿???. – La segunda vez que se producen en contacto con el alergeno, en los mastocitos liberan los gránulos de su interior produciendo los síntomas. – Alergenos – Proteínas. – Bajas dosis. – Moléculas pequeñas, solubles en medios polares, estables y complicadas. – Un existe sustancias quimiotácticas de granulocitos (IL-5, IL-8). – Existen otras sustancias activadoras de complemento. – Espasmógenos: aumentan la secreción de moco. Tratamiento de hiposensibilización – Interesa que no respondemos ante el antígeno. Para ello damos periódicamente alergeno a un individuo haciendo que la respuesta cambie de ser mediada con inmunoglobulina E a inmunoglobulina G.. – No se sabe por qué pasa esto. – La inmunoglobulina E media respuestas contra helmintos. Hipersensibilidad de tipo 2 y 3 La de tipo 2, los antígenos están en la superficie de las células, se produce un daño sistémico. En las de tipo 3 Los antígenos están solubles y diseminados. Produce en un daño general. Hipersensibilidad de tipo 2 – Si los antígenos se unen a anticuerpos y son antígenos propios, se activa el complemento y se activan mucho los granulocitos. Cuando se activa un fagocito : – Se activa el complejo oxidasa que produce radicales de oxígeno y nitrógeno. Estos radicales se liberan en forma de gránulos. También se liberan agua oxigenada. 34 Inmunología – Otra es la fosforilación de la proteína. – Se activa fosfo lipasas. Que con el cogen lípidos de la membrana y producen deriva: – Si un neutrófilo detecta el complemento en una célula, fagocita a la célula con todo esto. – Si no pueden fagocitar, expulsan gránulos digiriendo externamente. – Enfermedad hemolítica de la madre y el niño.(ver otro tema) Hipersensibilidad de tipo 3 – El antígeno está soluble y ampliamente distribuido – Daños: – Auto inmunidad. – Antígenos inhalados: en mucosas respiratorias. – Infección permanente. – 2 etapas.: – Se preparan los vasos. Se activa al el complemento por vía clásica por los complejos antígeno-anticuerpo. Se recluta basófilos, eosinófilos y se secretan sustancias que favorecen la inflamación. Se activan las plaquetas. Reacción de Arthus – Es un caso experimental. – Se inmuniza a un ratón contra el antígeno X. – Se inquieta mucha cantidad del antígeno X. – Se forman inmunocomplejos en los sitios donde se han inyectado, se activa el complemento... – Finalmente, se produce una permeabilización. – Se permite la entrada en vasos de inmunocomplejos y salida de anticuerpos. ENFERMEDAD EN SUERO – Antes de existir los antibióticos, inyectaban suero de caballo. Este suero, además lleva otros antígenos extraños por lo que se producían inmunocomplejos... – Los eritrocitos captan los inmunocomplejos y son eliminados en el hígado. Los inmunocomplejos son depositados en las paredes si el régimen de flujo es turbulento. Si es laminar no pasa nada por que los eritrocitos están en el centro de la corriente rodeados por los leucocitos. – Casos de régimen turbulento: – Glomérulo renal – Plexo coroideo – Cuerpo ciliar – Bifurcación de arterias. – Muchos pacientes deficientes en complemento sufren enfermedades de inmunocomplejos y también gente que sufre enfermedades de inmunocomplejos tiene deficiencias de complemento. Esto es porque el explotan su complemento. – Se induce la formación de inmunocomplejos en un ratón y vemos cómo va disminuyendo. En cuirculación En eritrocitos Sano Sano Déficit de complemento Déficit de complemento 35 Inmunología Hipersensibilidad de tipo 4 o retardada – El daño está llevado por macrófagos pero los linfocitos T desencadenan estas reacciones. – Aparecen a los 2 o tres días. – Por contacto: dos días. Entrada a través de la piel. Enrojecimiento. – Tuberculina : no pasan nunca. Casi igual que la de por contacto. Los daños ocurren en la dermis. Es una prueba biológica que sirve para detectar si se ha tenido tuberculosis. – Granulomatosa: un mes. Lepra, tuberculosis. Conducen a la fabricación de granulomas o fibromas. Está mediado por antígenos persistentes (micobacterias que no podemos eliminar) Haptenos – Moléculas reconocidas por linfocitos B pero que no pueden mediar una respuesta a través de anticuerpo. Si se combina con proteínas transportadores reconocidas por linfocitos T (el linfocito T no puede reconocer los haptenos) y así lo pude reconocer el linfocito B. PROCESO – Los linfocitos T producen citocinas que reclutan y activan linfocitos T y macrófagos. – Los macrófagos pueden activarse y convertirse en células epitelioides (más grandes) y se forma unas células gigantes multinucleares – Cuando los macrófagos estan infectados, producen citocinas que reclutan otras. Se forman cúmulos de macrófagos y linfocitos T. – Se forman células epitelioides y multinucleares. Este conjunto se llama granuloma. Si se sigue, se acumulan fibras, formando un todo el conjunto y produciendo un fibroma. – Como está aislado se mueren y se vacían las células al detener el aporte de oxígeno. – Enfermedad: Equistosomiasis. Se encapsula al tremátodo en un fibroma o granuloma. 36
