Monocitos, macrófagos y células dendríticas

Capítulo 122 Monocitos, macrófagos y células dendríticas & e122-1
DESARROLLO
Los monocitos, los precursores circulantes de los macrófagos tisulares, se desarrollan con más rapidez en la médula ósea y permanecen más en la circulación que los neutrófilos (v. tabla 121-1).
El primer precursor reconocible de monocitos es el monoblasto, seguido del promonocito, con gránulos citoplasmáticos y un
núcleo mellado, y finalmente el monocito desarrollado por completo. Un monocito maduro es más grande que un neutrófilo, y tiene
un citoplasma lleno de gránulos que contienen enzimas hidrolíticas.
La transición del monoblasto al monocito circulante maduro
requiere unos 6 días. Los monocitos conservan una capacidad limitada de dividirse, y sufren una diferenciación considerable adicional
tras entrar en los tejidos, donde viven desde semanas hasta muchos
meses.
Entre los múltiples subtipos de monocitos sanguíneos, los 2
principales pueden identificarse en función de los antígenos de
superficie: CD14++ CD16, denominados originalmente «monocitos clásicos» porque constituyen el 90-95% de todos los monocitos,
y los monocitos «proinflamatorios» CD14+ CD16+ más maduros,
que producen más factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y menos
interleucina 10 (IL-10) inmunosupresora en respuesta a la inflamación localizada o, aparentemente, de forma aleatoria sin inflamación.
Una vez en los tejidos se transforman en macrófagos tisulares con
propiedades morfológicas y funcionales que son características del
tejido en el cual residen (v. tabla 122-1).
Factores específicos de órgano influyen en la diferenciación del
monocito y dotan a cada macrófago tisular con sus manifestaciones
características. Los monocitos hepáticos se convierten en células de
Kupffer, que tienden puentes entre los sinusoides que separan las
placas adyacentes de hepatocitos. Los que están en la superficie
aérea del pulmón se convierten en grandes macrófagos alveolares
elipsoidales, y los que están en el hueso se convierten en osteoclastos. Todos los macrófagos tienen, al menos, 3 funciones principales
en común: fagocitosis, presentación de antígenos a los linfocitos,
y refuerzo o supresión de la respuesta inmunitaria mediante la
liberación de diferentes factores similares a hormonas que se denominan citocinas. En la zona de inflamación los monocitos y
macrófagos pueden fusionarse para formar células gigantes multinucleadas; estas células mantienen las funciones antimicrobianas de
los macrófagos.
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ACTIVACIÓN
El paso más importante en la maduración del macrófago tisular es la
conversión desde una célula en reposo a otra con mayor actividad
funcional, sobre todo por ciertas citocinas y productos microbianos. Activación del macrófago es un término genérico, ya que las
características funcionales de una población de macrófagos activados varían con los estímulos citocínicos o de otro tipo (microbianos,
químicos) a los que la población se ha expuesto. La activación
clásica se refiere a una respuesta a la infección que está dirigida
específicamente por linfocitos T cooperadores del tipo 1 (Th1)
activados y linfocitos citolíticos espontáneos mediante la liberación de interferón g (IFN-g). El TNF-a secretado por los macrófagos activados amplifica su activación, como hace la proteína de la
Tabla 122-1 PRINCIPALES LOCALIZACIONES DE LOS MACRÓFAGOS
EN LOS TEJIDOS
Hígado (células de Kupffer)
Pulmón (macrófagos intersticiales y alveolares)
Tejido conjuntivo e intersticio de órganos importantes y piel
Cavidades serosas (macrófagos pleurales y peritoneales)
Membrana sinovial (sinoviocitos del tipo A)
Hueso (osteoclastos)
Encéfalo y retina (células microgliales)
Bazo, ganglios linfáticos, médula ósea
Pared intestinal
Leche materna
Placenta
Granulomas (células gigantes multinucleadas)
pared bacteriana o la endotoxina. La activación alternativa está
dirigida por los linfocitos T cooperadores del tipo 2 (Th2) mediante
la liberación de IL-4 e IL-13, citocinas que regulan las respuestas
de anticuerpos, la alergia y la resistencia a los parásitos. Los
macrófagos activados de esta forma alternativa pueden contar
con ventajas funcionales particulares, como la curación de heridas
y la regulación inmunitaria. En el contexto tradicional de la defensa
del anfitrión, el término macrófago activado indica que la célula
«activada de la forma clásica» tiene una mayor capacidad de matar
microorganismos o células tumorales. Estos macrófagos son más
grandes, tienen más seudópodos y un plegado más pronunciado de
la membrana plasmática, y muestran una actividad más acelerada
de muchas funciones (tabla 122-2). Considerando la variedad de
actividades del macrófago esenciales para el mantenimiento de la
homeostasis, parece probable que los macrófagos activados de
forma clásica o alternativa son ejemplos de un espectro continuo
de funciones fisiológicas expresadas por estas células de vida larga
en respuesta a la tarea específica que tenga entre manos.
La activación clásica del macrófago se consigue durante la
infección por microorganismos patógenos intracelulares (p. ej.,
micobacterias, Listeria) mediante la comunicación entre los linfocitos Th1 y los macrófagos presentadores del antígeno por medio de
la unión de una serie de ligandos y receptores de los 2 tipos celulares,
incluido el CD40 del macrófago y el ligando del CD40 de los
linfocitos T cooperadores, y a través de la secreción de citocinas.
Los macrófagos que se encuentran con microorganismos liberan IL12, que estimula a los linfocitos T para que liberen IFN-g. Estas
interacciones constituyen la base de la inmunidad celular. El IFN-g
es una citocina activadora de macrófagos especialmente importante
que en la actualidad se utiliza como sustancia terapéutica.
ACTIVIDADES FUNCIONALES
Cuando el macrófago se activa en respuesta a la infección se
potencian numerosas funciones (v. tabla 122-2). Obviamente, son
importantes la ingestión y muerte de microorganismos patógenos
intracelulares, como micobacterias, Listeria, Leishmania, Toxoplasma y algunos hongos; pero los macrófagos esplénicos y
hepáticos también eliminan microorganismos patógenos extracelulares, como los neumococos, del torrente sanguíneo. La muerte de
los microorganismos ingeridos depende mucho de los productos del
metabolismo oxidativo (p. ej., peróxido de hidrógeno) y del óxido
nítrico, y la liberación de estos metabolismos está aumentada en
estos macrófagos activados.
La actividad de los fagocitos mononucleares contra el cáncer en
los seres humanos se conoce menos. Es posible que en esta actividad
no participe el proceso fagocitario. En cambio, los macrófagos
pueden matar células tumorales mediante productos secretados,
Tabla 122-2 FUNCIONES REFORZADAS EN LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS
EN RESPUESTA A LA INFECCIÓN
Actividad microbicida y tumoricida
Fagocitosis (de la mayoría de las partículas) y pinocitosis
Estallido respiratorio asociado a la fagocitosis (O2, H2O2)
Generación de óxido nítrico
Quimiotaxis
Transporte y metabolismo de la glucosa
Expresión en la membrana del MHC, el CD40 y el receptor para el TNF
Presentación del antígeno
Secreción
Componentes del complemento
Lisozima, hidrolasas ácidas y proteinasas citolíticas
Colagenasa
Activador del plasminógeno
Interleucinas, incluidas IL-1, IL-12 e IL-15
TNF-a
Interferones, incluidos IFN-a e IFN-b
Péptidos antimicrobianos (catelicidina, defensinas)
Factores angiógenos
H2O2, peróxido de hidrógeno; IFN, interferón; IL, interleucina; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; O2, anión superóxido; TNF, factor de necrosis tumoral.
e122-2 & Parte XIV Inmunología
como enzimas lisosómicas, óxido nítrico, metabolitos del oxígeno,
proteinasas citolíticas y TNF-a. Las enzimas proteolíticas y los
factores citolíticos presentes en la membrana de superficie del
monocito pueden intervenir en el rechazo de tumores. Por el contrario, los macrófagos asociados a los tumores también parecen estimular el crecimiento de ciertos tumores mediante la secreción de
factores de crecimiento y angiógenos.
La capacidad de sufrir diapédesis a través de la pared endotelial
de los vasos sanguíneos y de migrar a las zonas de invasión microbiana es esencial para la función del monocito. Los factores
quimiotácticos para los fagocitos son los productos del complemento y las sustancias quimiocinas derivadas de los neutrófilos,
los linfocitos y otros tipos de células. La fagocitosis de microorganismos invasores puede ocurrir, entonces, influida por la presencia
de opsoninas en el invasor (anticuerpos, complemento, proteínas
ligadoras de manosa y surfactantes), las propiedades especiales
inherentes del microorganismo y el estado de activación del
macrófago.
Los monocitos que emigran a la mucosa intestinal son modificados por los factores estromales de forma que pierden sus receptores innatos para los productos microbianos, como la endotoxina,
y no producen de forma eficaz citocinas proinflamatorias. Pero
pueden retener su capacidad para ingerir y matar microorganismos.
Han sido modificados para permitir la falta de inflamación que
existe en la mucosa intestinal normal a pesar de su exposición
constante a enormes cantidades de microorganismos y sus productos inflamatorios.
Los macrófagos desempeñan una función esencial en la retirada
de células lesionadas o muertas, lo que ayuda a resolver la respuesta
inmunitaria y la cicatrización de las heridas. La microglía del
encéfalo muestra estas funciones de un modo particularmente eficiente. En condiciones como un accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o una invasión tumoral, estas células
se activan, rodean a las que están lesionadas o muertas y eliminan
los restos celulares. El recubrimiento macrofágico de los sinusoides
del bazo resulta especialmente importante para ingerir hematíes o
plaquetas viejos o cubiertos de anticuerpos. Los macrófagos en las
zonas de inflamación pueden reconocer cambios en la fosfatidilserina de la membrana de los neutrófilos que están sufriendo apoptosis y los pueden eliminar antes de que se necrosen y derramen su
contenido tóxico en el tejido. Los macrófagos son células primitivas
desde el punto de vista filogenético y se identifican pronto en el
desarrollo fetal, donde actúan eliminando restos a medida que el
tejido embrionario maduro sustituye a otro. También son importantes para eliminar inmunocomplejos, fragmentos proteínicos y
partículas inorgánicas, como elementos del humo del tabaco, que
penetran en los alveolos.
Los macrófagos forman una parte integral de la inducción y
expresión de respuestas inmunitarias adoptivas, incluidas la formación de anticuerpos y la inmunidad celular. Esta participación
depende de su capacidad para romper material extraño en vesículas fagocíticas y pinocíticas y para presentar luego antígenos
individuales en la superficie en forma de péptidos polisacáridos
unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) de la clase II. Los linfocitos B, y especialmente las células
dendríticas, pueden presentar antígenos a los linfocitos T para la
respuesta inmunitaria específica. La expresión de la clase II del
MHC está aumentada en los macrófagos activados y la presentación del antígeno es más eficaz.
La capacidad reforzada de los macrófagos activados de sintetizar y liberar diferentes enzimas hidrolíticas y materiales potencialmente microbicidas (v. tabla 122-2) forma parte con probabilidad
de su mayor capacidad microbicida, aunque no todos los productos
del macrófago se secretan en mayor cantidad cuando están activados. El macrófago es una célula secretora extraordinariamente
activa. Se ha demostrado que secretan más de 100 sustancias diferentes, incluidos citocinas, factores de crecimiento y hormonas
esteroles, lo que los coloca en una clase conjunta a la del hepatocito.
Debido al profundo efecto de alguno de estos productos secretores
sobre otras células y el gran número y la amplia distribución de los
macrófagos, el sistema fagocítico mononuclear puede verse como
un importante órgano endocrino. La IL-1 ilustra bien este punto.
Los microorganismos y sus productos, las quemaduras, la isquemia-reperfusión, así como otras causas de inflamación o lesión
tisular, estimulan la liberación de IL-1, sobre todo por los monocitos y macrófagos. A su vez, la IL-1 desencadena fiebre, sueño y
liberación de IL-6, que induce la producción de proteínas de fase
aguda.
Cuando la lesión traumática o la infección disminuyen, la
población de macrófagos se desplaza hacia la interpretación de
una función esencial en la reparación tisular y la curación mediante
la eliminación de células apoptósicas y la secreción de IL-10, factor
de crecimiento transformador b, lipoxinas y resolvinas, protectinas
y maresinas derivadas de los ácidos grasos omega 3 (mediadores
macrofágicos que resuelven la inflamación).
CÉLULAS DENDRÍTICAS (DC)
Las DC son células inmunitarias derivadas de la médula ósea
que están especializadas en la captura, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T con el fin de inducir la inmunidad adaptativa o la tolerancia frente a los antígenos propios.
Expresan extensiones dendríticas (ramificadas) retráctiles y una
capacidad de endocitosis potente, pero son una población heterogénea desde el punto de vista de la localización, los marcadores
de superficie, el nivel de actividad presentadora de antígenos y
la función. Los subgrupos designados son las DC esplénicas
«clásicas», las células de Langerhans de las superficies epiteliales
de la piel y las mucosas, las DC dérmicas o intersticiales de la piel
subepitelial y del intersticio de los órganos sólidos, las DC derivadas
del monocito, que pueden abandonar la circulación y entrar en una
zona de invasión por microorganismos; y las DC plasmocitoides,
que se consideran una fuente importante de IFN-a e IFN-b en
respuesta a las infecciones víricas.
Las DC que emigran desde la sangre entran en la piel, las
superficies epiteliales y los órganos linfáticos donde, como células
inmaduras, interiorizan antígenos propios y extraños. Los productos microbianos, las citocinas o las moléculas expuestas en el
tejido dañado («señales de peligro» o «alarminas») inducen la
maduración de la DC, con un aumento de la expresión de receptores
de citocinas, MHC de la clase II y moléculas coestimuladoras. Las
DC estimuladas en la periferia migran a los órganos linfáticos
donde continúan madurando. Allí actúan como las más potentes
células presentadoras de antígenos a los linfocitos T e inducen su
proliferación, actividades que son centrales para la respuesta inmunitaria específica frente al antígeno. La IL-10 del macrófago actúa
suprimiendo la maduración de las DC durante la resolución de la
inflamación.
Algunos ensayos clínicos han usado DC procedentes de pacientes con cáncer con el fin de intentar controlarlo. Las DC del paciente
se amplifican y maduran a partir de los monocitos sanguíneos o
células progenitoras medulares con citocinas, se exponen a antígenos procedentes del tumor del paciente y se le inyectan como
una «vacuna» contra el cáncer.
ANOMALÍAS DE LA FUNCIÓN DEL MONOCITO-MACRÓFAGO
O CÉLULA DENDRÍTICA
Los fagocitos mononucleares, así como los neutrófilos, de pacientes
con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) muestran un defecto
profundo en su actividad microbicida fagocitaria (cap. 124). La
incapacidad de los macrófagos afectados de matar microorganismos ingeridos provoca la formación de abscesos y granulomas
característicos en las zonas de acumulación de macrófagos por
debajo de la piel y en el hígado, los pulmones, el bazo y los ganglios
linfáticos. El IFN-g se utiliza en la actualidad para evitar la infección
en los pacientes con EGC y para tratar la resorción ósea reducida de
la osteopetrosis congénita, que se debe a una función reducida de los
osteoclastos. El déficit genético del complejo CD11/CD18 de
glucoproteínas de adherencia de membrana (defecto de adhesión
Capítulo 122 Monocitos, macrófagos y células dendríticas & e122-3
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del leucocito 1), que comprende un receptor para el componente
opsónico del complemento 3, provoca un fallo en la fagocitosis por
los monocitos (cap. 124).
El sistema monocito-macrófago participa decisivamente en
enfermedades por depósito de lípidos llamadas esfingolipidosis
(cap. 80.3). En estas enfermedades, la expresión en los macrófagos de un defecto enzimático sistémico permite que se acumulen
restos celulares que normalmente se eliminan. Se puede afectar la
resistencia a la infección, al menos en parte, por una alteración de la
función del macrófago. La enfermedad de Gaucher es el prototipo
de estas enfermedades. En ella, la enzima glucocerebrosidasa actúa
de manera anormal, lo que permite que se acumule glucocerebrósido a partir de las membranas celulares de las células de
Gaucher por todo el cuerpo. En todas las localizaciones la célula
de Gaucher es un macrófago alterado. Estos pacientes pueden tratarse con infusiones de la enzima normal modificada para exponer
residuos manosa, que se une a receptores de manosa en los
macrófagos.
La citocina IL-12 es un potente inductor de la producción de
IFN-g por los linfocitos T y las células citolíticas naturales. Los
sujetos con un defecto heredado en los receptores macrofágicos
para el IFN-g o los receptores linfocitarios para la IL-12 o en la
propia IL-12, sufren una susceptibilidad grave, profunda y selectiva
a la infección por micobacterias no tuberculosas, como Mycobacterium avium o el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (cap. 120).
Aproximadamente la mitad de estos pacientes han sufrido infecciones diseminadas por Salmonella. Estas alteraciones se agrupan ahora como defectos micobactericidas del leucocito en el eje
IFN-g-IL-12.
Se ha visto que la función del monocito-macrófago es parcialmente anómala en varios trastornos. Los fagocitos mononucleares
cultivados de recién nacidos se infectan con más facilidad que los del
adulto por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y el
virus del sarampión. Los macrófagos de los recién nacidos liberan
menos factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) e IL6 en el cultivo, y esta deficiencia se ve acentuada en las células de los
niños prematuros. Esta observación apoya el hecho de que las
concentraciones de G-CSF estén significativamente reducidas en
la sangre de los recién nacidos, y de que la reserva de granulocitos
en la médula se vea disminuida en los lactantes, sobre todo en los
prematuros. Las células mononucleares de los recién nacidos producen menos IFN-g e IL-12 que las células adultas, y los macrófagos
cultivados de la sangre de cordón no se activan normalmente con
el IFN-g. Sería de esperar que esta combinación de defectos dis-
minuyera la respuesta del recién nacido a la infección por virus,
hongos y ciertas bacterias, como Listeria.
Existen dos trastornos en los que la activación del macrófago es
excesiva y tiene consecuencias patológicas. La linfohistiocitosis
hemofagocítica familiar y adquirida se caracteriza por una activación incontrolada de los linfocitos T y los macrófagos, con fiebre,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, pancitopenia, elevación
acentuada de citocinas proinflamatorias en el suero y hemofagocitosis macrofágica resultantes (cap. 501). Hasta el 5% de los niños
con una artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico presenta una
complicación aguda grave denominada síndrome de la activación
del macrófago, con fiebre persistente (en lugar de la fiebre típica
en picos), hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hemofagocitosis
macrofágica y coagulopatía, que puede progresar a una coagulación intravascular diseminada y la muerte si no se diagnostica
(cap. 149). Dos enfermedades autoinflamatorias génicas se deben
a una alteración en la regulación de la citocina proinflamatoria IL-1
producida por el fagocito mononuclear. En el trastorno inflamatorio multisistémico de comienzo neonatal (NOMID) los monocitos
producen un exceso de IL-1. En el déficit del antagonista del receptor para la IL-1 (DIRA) el grado de actividad normal de la IL-1
carece de oposición. En ambos trastornos los pacientes debutan en
los primeros días o semana de vida con un exantema pustuloso o
urticarial, crecimiento óseo acentuado, velocidad de sedimentación
elevada y otros signos de inflamación sistémica.
El término histiocito se usó originalmente para describir las
células que se consideraban macrófagos en preparados tisulares
fijados. La histiocitosis X es un crecimiento de tipo maligno de
células dendríticas del tipo célula de Langerhans (cap. 501). Por
ello, el término histiocitosis de células de Langerhans describe mejor
este trastorno dado que histiocito es un término histológico y no es
específico de ninguna célula.
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