asociacion hormonal estrogeno-progestageno , su procedimiento

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61K 31/57
11 Número de publicación:
2 184 880
7
51
ESPAÑA
//(A61K 31/57
A61K 31:565
A61P 43:00)
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 96923018.4
kFecha de presentación: 29.07.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 783 310
kFecha de publicación de la solicitud: 16.07.1997
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Asociación hormonal estrógeno-progestágeno, su procedimiento de preparación y su utili-
zación en medicamentos.
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73 Titular/es: LABORATOIRE THERAMEX S.A.
k
72 Inventor/es: Lanquetin, Michel;
30 Prioridad: 01.08.1995 FR 95.09364
6, Avenue du Prince Hereditaire Albert, B.P. 59
98000 Monaco, MC
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.04.2003
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 184 880 T3
16.04.2003
Aviso:
k
k
Paris, Jacques y
Thomas, Jean-Louis
k
74 Agente: Gil Vega, Vı́ctor
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 184 880 T3
DESCRIPCION
Asociación hormonal estrógeno-progestágeno, su procedimiento de preparación y su utilización en
medicamentos.
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La presente invención se refiere al ámbito de la quı́mica terapéutica.
10
La misma tiene más precisamente por objeto nuevas composiciones farmacéuticas formadas por una
asociación estrógeno-progestágeno con miras a la corrección de las carencias estrogénicas en las menopausias naturales o artificiales.
15
La invención tiene en particular por objeto una asociación hormonal, estrógeno-progestágeno, trisecuencial, caracterizada porque está constituida por unidades de dosificado que solo incluyen un estrógeno,
unidades de dosificado que incluyen una combinación de un estrógeno y de un progestágeno y unidades
de dosificado que solo contienen un excipiente.
Esta asociación está destinada para ser administrada por vı́a oral y ha sido posible, utilizando una
formulación particular, de poder utilizar por esta vı́a el estradiol. Es posible igualmente utilizar un éster
de estradiol o un producto de conjugación de los estrógenos equinos, es decir un estrógeno natural.
20
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30
Como progestágeno se ha utilizado un progestágeno puro como el acetato de nomegestrol. Por este
hecho, se ha podido observar que en una asociación de este tipo el acetato de nomegestrol no elimina los
efectos propios del estradiol permitiendo la obtención de un ciclo artificial, en la mujer con menopausia,
de muy buena calidad.
La invención tiene especı́ficamente por objeto un nuevo medicamento estrógeno-progestágeno para
la corrección de las carencias estrogénicas, caracterizado porque está formado por tres tipos diferentes
de unidades de dosificado de las cuales se prevé la utilización según secuencias sucesivas, a saber comprimidos de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación, comprimidos que contienen a la vez
17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación y acetato de nomegestrol y comprimidos placebo
que solo contienen el excipiente.
Estas unidades de administración están destinadas para ser administradas según las secuencias siguientes:
35
• las unidades de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación durante diez dı́as consecutivos
• las unidades de asociación 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación, acetato de nomegestrol durante catorce dı́as consecutivos
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• las unidades de placebo durante seis dı́as.
Consecuentemente, los comprimidos de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación se administrarán del dı́a D1 al dı́a D10, los comprimidos de la asociación de 17β-estradiol, un éster o un producto
de conjugación, acetato de nomegestrol se administrarán del dı́a D11 al D24 y los comprimidos placebo
del dı́a D25 al dı́a D30.
Según un modo de realización particular, las unidades de dosificado de estradiol contienen una cantidad de principio activo que oscila entre 1 y 3 mg, las unidades de dosificado que contienen la asociación
de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación y acetato de nomegestrol incluyen una cantidad
de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación que oscila entre 1 y 3 mg y una cantidad de
acetato de nomegestrol que oscila entre 1,5 y 6 mg. De preferencia, las unidades de dosificado de estradiol
contienen de 1 a 2 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación y las unidades de dosificado
de la asociación estrógeno-progestágeno contienen de 1 a 2 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto
de conjugación y de 2,5 a 5 mg de acetato de nomegestrol. Especı́ficamente las formulaciones óptimas
contienen 1,5 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación o una asociación de 1,5 mg de
17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación y de 3,75 mg de acetato de nomegestrol.
Este modo de administración secuencial está destinado para compensar los trastornos funcionales
producidos por una hipoestrogenia unida a la menopausia o a la premenopausia. En particular, trata de
restablecer un ciclo endometrial en mujeres con menopausia, en particular las tratadas con 1 ó 2 mg de
17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación.
2
ES 2 184 880 T3
Primer estudio clı́nico
5
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35 pacientes con menopausia fueron estudiados con el fin de precisar la mejor dosis de acetato de
nomegestrol (N), a añadir al estradiol, para obtener ciclos menstruales de calidad con una buena impregnación lútea del endometrio.
Estos pacientes fueron seguidos en 6 centros diferentes y han recibido: primeramente en un ensayo
abierto, durante 2 meses 17β-estradiol solo, un éster o un producto de conjugación (a razón de 1 ó 2
mg/dı́a, debiendo el ginecólogo adaptar las posologı́as en función de la respuesta clı́nica); seguidamente,
a ciegas, durante 4 meses, una de las asociaciones siguientes (estradiol 10 dı́as, asociación los 14 dı́as
siguientes, descanso de 7 dı́as).
• grupo A: E2 2 mg - N 5 mg (n=6)
15
• grupo B; E2 2 mg - N 2,5 mg (n=8)
• grupo C: E2 1 mg - N 5 mg (n=9)
• grupo D: E2 1 mg - N 2,5 mg (n=7)
20
• grupo E: E2 1 mg - N 1,25 mg (n=5)
(E2: 17β-estradiol; N: acetato de nomegestrol)
En 6 casos, la posologı́a del estradiol se adaptó y diferı́a entre las dos fases de tratamiento.
25
30
Dos tentativas histológicas fueron realizadas: una tradicional, que consistió en diferenciar de forma
semi-cuantitativa los parámetros de la estrogenización y de la luteinización endometrial; la otra consistió en evaluar los mismos parámetros de forma cuantitativa con la ayuda de un sistema informatizado
de análisis de imagen. En el momento del estudio, las mujeres de los diferentes grupos no diferı́an en
parámetro alguno importante (edad, tamaño, peso, presión arterial y antigüedad de la menopausia).
Los resultados obtenidos después de 4 meses de tratamiento secuencial de 17β-estradiol/acetato de
nomegestrol no han mostrado diferencia estadı́sticamente significativa, de un modo general, entre los
grupos:
35
• lo más a menudo, sin reaparición de sofocos de calor
• aparición de una mastalgia más frecuente en los dos grupos con 2 mg de estradiol que en los tres
grupos con 1 mg (respectivamente, 4 casos de 13 y 2 casos de 18, estos dos últimos en el grupo E).
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50
• ningún dolor en la palpación de los senos, no se observó ningún nódulo durante los seis meses de
seguimiento
• presentación de una hemorragia de privación como consecuencia de todos los ciclos terapéuticos,
excepto en 1 caso del grupo A y en 2 casos del grupo C, grupos que tienen en su composición 5
mg de acetato de nomegestrol. El tiempo de aparición de las hemorragias después del descanso del
tratamiento, su duración y su abundancia, fueron anotados.
En el plano histológico, no existe diferencia significativa entre dos asociaciones estrógeno-progestágenos
pero las mismas difieren del placebo por la existencia de un número superior de endometrios con aspecto
secretorio mientras que existe una mayorı́a de endometrios proliferativos con placebo.
En lo que respecta a la presentación de signos clı́nicos de hiperestrogenia (mastalgias, dolores y tensión
en la palpación de los senos, hinchazones abdominales pelvianas), no existe diferencia significativa entre
los tres grupos.
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60
La tolerancia general es equivalente en los tres grupos. No existe variación de peso ni de la presión
arterial sistólica y diastólica después de tres meses de tratamiento.
En el grupo placebo, 5 pacientes presentan uno o varios efectos indeseables, 6 en el grupo 1 mg E2 /
2,5 mg NOM y 3 en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM.
En lo que respecta a los parámetros lipı́dicos, las dos asociaciones progestativas han producido una
baja significativa del colesterol total, del colesterol LDL y de la Lipoproteı́na a (Lpa). En el grupo 1,5
3
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mg E2 / 3,75 mg NOM, se observó un aumento significativo de la apolipoproteı́na A1 y próximo al
significado estadı́stico del colesterol HDL. No existe diferencia entre las dos asociaciones. La glucemia y
la insulinemia no varı́an de modo significativo.
5
10
En lo que se refiere a los factores de la coagulación, a los factores de coagulación, no se ha observado
modificación significativa de la antitrombina III, del fibrinógeno, del fragmento 1 + 2 de la protrombina y
de la proteı́na S total y libre. La proteı́na C ha dominado ligeramente en el grupo 1 mg E2 / 2,5 mg NOM
pero no ha variado de forma significativa en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM. El plasminógeno ha aumentado de forma significativa en los pacientes tratados por las dos asociaciones estrógeno-progestágeno.
Ası́, aunque ninguna diferencia estadı́sticamente significativa pueda descubrirse entre las diferentes asociaciones, sea cual fuere el parámetro estudiado, clı́nico o histológico, los resultados obtenidos hacen pesar
que el grupo D proporciona los mejores resultados.
Segundo estudio clı́nico
15
En otro ensayo, al azar sobre 57 pacientes repartidos en tres grupos, se administró en paralelo, en tres
grupos de 19 pacientes a razón de un comprimido por dı́a:
20
• comprimidos de 1 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación durante 24 dı́as
asociados con 2,5 mg de acetato de nomegestrol durante los 14 últimos dı́as
• comprimidos de 1,5 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación durante 24 dı́as
asociados con 3,75 mg de acetato de nomegestrol durante los 14 últimos dı́as.
25
• un placebo
En la inclusión, no se observó ninguna diferencia significativa entre los 3 grupos en lo que respecta
a la edad, la antigüedad de la menopausia, la antigüedad de los sofocos de calor, las concentraciones
plasmáticas de FSH y de estradiol.
30
35
Los 3 tratamientos son eficaces sobre los sofocos de calor pero los dos tratamientos activos son diferentes del placebo en lo que respecta a su efecto sobre la intensidad tanto en el 1er mes, como en el 3er
mes. Por el contrario, no se ha descubierto diferencia alguna significativa entre las dos asociaciones. En
lo que respecta la frecuencia de los sofocos de calor que se presentan por la noche, existe en el 1er mes,
una diferencia estadı́sticamente significativa entre el grupo 1,5 mg E2/3,75 mg NOM y los otros dos.
El marcador global de la sintomatologı́a del climaterio disminuye de forma significativa, ya sea al 1
o al 3 mes. Existe una diferencia estadı́sticamente significativa entre cada una de las dos asociaciones
estrógeno-progestágeno y el placebo en el 1◦ y en 3er mes.
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45
50
A nivel de la calidad de los ciclos, no existe diferencia en lo que respecta a la frecuencia de presentación
de la hemorragia de privación, manchas o metrorragias entre los dos grupos tratados. Sucede lo mismo
para el retraso de aparición de las reglas, su duración y su abundancia.
En el plano histológico, no existe diferencia significativa entre dos asociaciones estrógeno-progestágeno
sino que las mismas difieren las dos del placebo por la existencia de un número superior de endometrios
con aspecto secretorio mientras que existe una mayorı́a de endometrios proliferativos con placebo. En lo
que respecta a la presentación de signos clı́nicos de hiperestrogenia (mastalgias, dolores y tensión en la
palpación de los senos, hinchazones abdomino-pelvianas) no existe diferencia significativa entre los tres
grupos. La tolerancia general es equivalente en los tres grupos. No existe variación del peso ni de la
presión arterial sistólica y diastólica después de tres meses de tratamiento;
En el grupo placebo, 5 pacientes presentan uno o varios efectos indeseables; 6 en el grupo 1 mg E2 /
2,5 mg NOM y 3 en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM.
55
60
En lo que respecta a los parámetros lipı́dicos, las dos asociaciones progestativas han producido una
baja significativa del colesterol total, del colesterol LDL y de la Lpa. En el grupo 1,5 mg E2 / 3,75
mg/NOM, se observó un aumento significativo de la apolipoproteı́na A1 y próximo al significado estadı́stico del colesterol HDL. No existe diferencia entre las dos asociaciones. La glucemia y la insulinemia
no varı́a de modo significativo.
En lo que respecta a los factores de la coagulación, no se ha observado modificación significativa de
la antitrombina III, del fibrinógeno, del fragmento 1 + 2 de la protrombina y de la proteı́na S total y
4
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libre. La proteı́na C ha dominado ligeramente en el grupo 1 mg E2 / 2,5 mg NOM pero no ha variado
de forma significativa en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM. El plasminógeno ha aumentado de forma
significativa en los pacientes tratados por las dos asociaciones estrógeno-progestágeno.
5
Las concentraciones plasmáticas de estradiol son más bajas con 1 mg de E2 (35,5± 6,67 pg/ml) que
con 1,5 mg de E2 (72,5 ± 6,74 pg/ml). Existe una diferencia significativa (p < 0,05) en el grupo 1,5
mg E2 / 3,75 mg NOM con relación al grupo placebo y con relación al grupo 1 mg E2 / 2,5 mg NOM;
en lo que respecta a la Sex Hormon Binding Protein: el aumento es más importante en el grupo más
fuertemente dosificado.
10
En conclusión
15
Las dos formulaciones son eficaces desde el primer mes sobre la sintomatologı́a del climaterio y su
eficacia es diferente del placebo. Sin embargo, en lo que respecta a la frecuencia de los sofocos de calor
por la noche, existe en el 1er mes una diferencia significativa entre el grupo “fuerte dosis” y los otros dos
grupos.
Ninguna diferencia entre los tres grupos ha sido observada en lo que respecta a la tolerancia ginecológica (mastalgia, calidad de los ciclos y de las reglas) y en general (peso y presión arterial).
20
Tercera serie de estudios
25
En una tercera serie de ensayos clı́nicos, se realizó un estudio comparativo de la eficacia terapéutica
de dos asociaciones estrógeno-progestágeno que contienen dosis diferentes de 17β-estradiol y de acetato
de nomegestrol en comparación con el placebo, en el tratamiento de los sofocos de calor en mujeres con
menopausia.
Se trata de un ensayo multicéntrico por duplicado a ciegas, al azar en tres grupos paralelos:
30
83 pacientes se incluyeron en el estudio de los que 24 al azar en el grupo placebo, 29 en el grupo 1 mg
E2 / 2,5 mg NOM y 30 en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM que se refiere a mujeres con menopausia
que tienen una amenorrea de más de 3 meses acompañadas de sofocos de calor.
Los productos sometidos a ensayo fueron:
35
• comprimidos de 1 mg de 17β-estradiol durante 24 dı́as con 2,5 mg de acetato de nomegestrol en los
14 últimos comprimidos
40
• comprimidos de 1,5 mg de 17β-estradiol durante 24 dı́as con 3,75 mg de acetato de nomegestrol en
los 14 últimos comprimidos
en comparación con un comprimido placebo administrado durante el mismo tiempo.
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55
En la inclusión, el análisis no ha mostrado diferencia entre los tres grupos en lo que respecta a la edad
de los pacientes, la antigüedad de la menopausia, el porcentaje de FSH y de estradiol.
Los resultados de este ensayo confirman los datos clı́nicos observados en ensayos precedentes demostrando la eficacia de las dos asociaciones estrógeno-progestágeno sobre la sintomatologı́a climatérica y
sobre los sofocos de calor diurnos y nocturnos en particular. No existe diferencia entre ellos pero se
muestran superiores al placebo en la mayorı́a de los criterios clı́nicos estudiados. En los dos grupos en
tratamiento hormonal, no se observó diferencia en lo que respecta a la frecuencia de presentación de las
hemorragias de privación, su cantidad (d), su duración y su abundancia ni para las frecuencias de presentación de las hemorragias intercorrientes (menorragias y manchas). La tolerancia ha sido equivalente
en los tres grupos estudiados.
Cuarto estudio clı́nico
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Estudio comparativo de la eficacia terapéutica de un placebo y de dos asociaciones estrógenoprogestágeno que contienen dosis diferentes de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación
y de acetato de nomegestrol en los marcadores biológicos del remodelado óseo en mujeres con menopausia. La metodologı́a es la de un ensayo multicéntrico por duplicado a ciegas al azar en 3 grupos paralelos.
5
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El número de sujetos es de 117 (38 en el grupo placebo, 39 en el grupo 1 mg E2 / 2,5 mg NOM y 40
en el grupo 1,5 mg E2 / 3,75 mg NOM). Se trata de mujeres con menopausia que tienen una amenorrea
de más de 6 meses.
5
Producto, dosis y modo de administración
• comprimidos de 1 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación durante 24 dı́as con
2,5 mg de acetato de nomegestrol en los 14 últimos comprimidos.
10
• comprimidos de 1,5 mg de 17β-estradiol, un éster o un producto de conjugación durante 24 dı́as
con 3,75 mg de acetato de nomegestrol en los 14 últimos comprimidos
• comprimidos placebo
Resultados
15
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30
Los datos clı́nicos recogidos en este ensayo confirman los resultados de los ensayos precedentes mostrando que las dos asociaciones disminuyen la frecuencia de los sofocos de calor y permiten el restablecimiento de un ciclo artificial.
Ninguna diferencia significativa se ha encontrado entre los tres grupos en lo que respecta a la tolerancia clı́nica y biológica.
Las dos asociaciones estrógeno-progestágeno sometidas a ensayo se diferencian del placebo por su
comportamiento en hacer bajar de forma significativa las fosfatasas alcalinas sanguı́neas y las relaciones
piridinolina / creatinina y desoxipiridina / creatinina en las orinas mientras que estos parámetros aumentan en el grupo placebo.
Estos resultados obtenidos a corto plazo indican por consiguiente que las asociaciones hormonales
sometidas a ensayo frenan de igual modo el remodelado óseo aumentado después de la menopausia. Esto
deja presagiar un efecto beneficioso en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
El análisis intragrupo de los marcadores plasmáticos del remodelado óseo muestra una disminución
significativa de la osteocalcina (p < 0,02) y próxima a la significatividad de las fosfatasas alcalinas en el
grupo 1 mg E2 / 2,5 mg NOM.
35
40
La comparación del grupo placebo y de los dos grupos tratados evidencia una diferencia significativa
(p < 0,05) en lo que se refiere a las fosfatasas alcalinas y próxima a la significatividad (p=0,065) en lo
que respecta a sus isoenzimas óseos. No existe diferencia entre los dos grupos tratados.
Por lo que respecta a los marcadores urinarios, no existe diferencia entre los 3 grupos a nivel de las
relaciones calcio / creatinina e hidroxi-prolina / creatinina. A nivel de la relación piridinolina / creatinina, existe una diferencia significativa entre el grupo 1 mg E2/2,5 mg NOM y el grupo placebo cuando
se compara el porcentaje de variación con relación al valor de inclusión.
45
El marcador global de la sintomatologı́a del climaterio disminuye significativamente en los tres grupos
sin diferencia entre ellos.
50
No existe diferencia entre los dos grupos tratados en lo que respecta a la frecuencia de presentación
de las hemorragias de privación, manchados y metrorragias. Sin embargo, dos pacientes ha detenido
el tratamiento para metrorragias en el grupo con 1,5 mg E2/ 3,75 mg NOM, ninguno en los otros dos
grupos. En lo que respecta a la duración de las reglas, no existe diferencia entre los dos grupos tratados
mientras que el retraso de aparición es más corto en el grupo con 1 mg E2/2,5 mg NOM que en el grupo
con dosis fuerte (p <0,05).
55
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En lo que respecta a las mastalgias, las hinchazones abdomino-pelvianas, los dolores y la tensión en
la palpación de los senos, aunque su presentación tenga tendencia a ser más frecuente en el grupo 1,5 mg
E2/3,75 mg NOM, la diferencia con los otros dos grupos no es significativa. La tolerancia es equivalente
en los tres grupos al igual que la incidencia del número de detenciones de tratamiento. Uno o varios
efectos secundarios han sido encontrados en 5 pacientes del grupo placebo, 13 del grupo 1 mg E2/ 2,5
mg NOM, 12 del grupo 1,5 mg E2/ 3,75 mg NOM.
Las presiones arteriales sistólicas y diastólicas no se modificaron, sea cual fuere el tratamiento. Existe
un aumento significativo del peso (p < 0,01) en el grupo 1,5 mg E2/ 3,75 mg NOM en el transcurso del
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ensayo; sin embargo, no existe diferencia significativa entre los tres grupos tanto a nivel del peso como
de la presión arterial.
5
10
Respecto a los parámetros biológicos, existe un aumento próximo a la significatividad de la glucemia
en el grupo 1 mg E2/2,5 mg NOM y una disminución próxima a la significatividad del colesterol en
el grupo placebo. La comparación de los parámetros biológicos metabólicos no ha mostrado diferencia
significativa entre los tres grupos.
Las concentraciones plasmáticas de estradiol son más bajas con 1 mg de E2 (49,6 ± 8,09 pg/ml) que
con 1,5 mg de E2 (60,8 ± 10,24 pg/ml).
En conclusión
15
En lo que respecta a la mayorı́a de los marcadores de remodelado óseo, no existe diferencia entre los
dos grupos tratados y el grupo placebo, a excepción del porcentaje de variación de la relación piridinolina / creatinina con relación a la inclusión; existe una diferencia entre el grupo placebo y el grupo “dosis
bajas”.
Ejemplo de composición farmacéutica según la invención
20
A.- Comprimidos de estradiol
25
30
Estradiol
Polivinil-pirrolidona (Kollidon 25 de la Sociedad BASF)
Lactosa
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
Palmitoestearato de glicerilo (Precirol)
Sı́lice coloidal anhidra (Aerosil 200)
Crospovidona (Polyplasdone XL)
Agente de coloración
1,500 g
13,500 g
135,795 g
26,250 g
2,775 g
1,000 g
4,000 g
0,180 g
para 1.000 comprimidos terminados con 0,185 g.
35
La producción se realiza en dos tiempos:
a) Preparación de una premezcla
40
45
Estradiol hemihidrato (con una hidratación media del 3,2 %)
Polivinil-pirrolidona
Alcohol isopropı́lico
Agua purificada
Lactosa
Celulosa microcristalina
Total después de la granulación y secado
50
55
0,4644 kg.
4,050 kg.
3,532 kg.
2,025 kg.
18,000 kg.
2,250 kg.
# 24,764 kg
b) Preparación de la mezcla final
Premezcla granulada y secada
Palmito-estearato de glicerilo
Sı́lice coloidal anhidra
Polivinil-pirrolidona reticulada
Celulosa microcristalina
Lactosa
Agente colorante
# 24,7640 kg
0,8325 kg
0,300 kg
1,200 kg
5,6250 kg
22,7385 kg
0,0540 kg
60
55,5000 kg
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B.- Comprimidos de Estradiol y de acetato de Nomegestrol (1,5 mg Estradiol y 3,75 mg de acetato de
nomegestrol por comprimido)
5
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Acetato de nomegestrol
Premezcla según A)
Lactosa
Avicel PH 101
Precirol ATO 5
Plyplasdone XL
Agente colorante
Aerosil 200
0,3750 kg
8,9285 kg
6,4000 kg
1,8010 kg
0,2775 kg
0,6000 kg
0,0180 kg
0,1000 kg
para 100.000 comprimidos terminados con peso medio de 0,185 g.
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REIVINDICACIONES
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1. Asociación hormonal estrógeno-progestágeno trisecuencial, caracterizada porque está constituida
por 10 unidades diarias de dosificado que solo incluyen un estrógeno, por 14 unidades diarias de dosificado que incluyen una combinación de un estrógeno y de un progestágeno y por 6 unidades diarias de
dosificado que solo contienen un excipiente.
2. Asociación hormonal según la reivindicación 1, en la cual el estrógeno es el 17β-estradiol, un éster
de 17β-estradiol o un producto de conjugación del estradiol.
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20
25
30
35
3. Asociación hormonal según la reivindicación 1 en la cual el progestágeno es el acetato de nomegestrol.
4. Asociación hormonal según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual el estrógeno solo se administra en forma de comprimidos de 17β-estradiol, de un éster de 17β-estradiol o de un producto de
conjugación del estradiol.
5. Asociación hormonal estrógeno-progestágeno para el tratamiento de las carencias estrogénicas y el
restablecimiento de un ciclo artificial en la mujer con menopausia, por vı́a oral, según la reivindicación 2,
en la cual el 17β-estradiol, el éster de 17β-estradiol o el producto de conjugación del estradiol se toman
en una dosis que oscila entre 1 y 3 mg por toma unitaria.
6. Asociación hormonal estrógeno-progestágeno según la reivindicación 5, en la cual el 17β-estradiol, el
éster de 17β-estradiol o el producto de conjugación del estradiol está presente en la composición estrógena
a una dosis que oscila entre 1 y 2 mg y de preferencia a una dosis de 1,5 mg.
7. Asociación hormonal estrógeno-progestágeno utilizada para el tratamiento de las carencias estrogénicas y el restablecimiento de un ciclo artificial en la mujer menopausia por vı́a oral, según la
reivindicación 1, caracterizada porque en la unidad de dosificado que incluye la combinación de un
estrógeno y de un progestágeno, el estrógeno está presente a una dosis que oscila entre 1 y 3 mg, y el
acetato de nomegestrol está presente a una dosis que oscila entre 1,5 y 6 mg por toma unitaria.
8. Asociación hormonal estrógeno-progestágeno según la reivindicación 7 en la cual el 17β-estradiol,
el éster o el producto de conjugación del estradiol está presente a una dosis que oscila entre 1 y 2 mg y
el acetato de nomegestrol a una dosis que oscila entre 2,5 y 5 mg.
9. Procedimiento de preparación de una asociación estrógeno-progestágeno según la reivindicación 5,
caracterizado porque:
40
45
50
55
60
a) la composición estrogénica se prepara por un método que consiste en preparar primeramente una
premezcla compuesta por estradiol hemihidrato, polivinil-pirrolidona, alcohol isopropı́lico, agua
purificada, lactosa y celulosa microcristalina, luego, después de la granulación y secado, en preparar
la mezcla final compuesta por la premezcla granulada y secada, palmito-estearato de glicerilo, sı́lice
coloidal anhidra, polivinil pirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, lactosa y agente colorante,
y
b) la composición estrógeno-progestágeno se prepara por un método que consiste en adicionar la premezcla definida en el punto a) de acetato de Nomegestrol, de excipientes clásicos farmacéuticos, un
agente colorante y sı́lice coloidal para formar comprimidos que contienen 17β-estradiol y acetato de
Nomegestrol.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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