farmacocinética/ farmacodinámica (pk/pd)

FARMACOCINÉTICA/
FARMACODINÁMICA (PK/PD)
COMO OBJETIVO
TERAPÉUTICO: ¿FINAL O
INTERMEDIO?
Javier Cobo
Servicio de Enfermedades infecciosas
Hospital Ramón y Cajal
1
§ 
la compañía de la que eres responsable -global
physician for antiinfectives- y accionista,
dispone de un nuevo antibiótico muy activo
frente a P.aeruginosa multirresistente. Todas las
cepas son sensibles y la mayor parte de ellas
muestran una CMI= 0,5 ug/ml
§ 
El fármaco es muy seguro en los estudios de
toxicología
§ 
Los farmacólogos están a tiempo de manipular
la molécula para determinar su
farmacocinética…y debe decidirse la
dosificación a ensayar…
2
¿en qué dirección…?
¿Debe estar la concentración de antibiótico por encima de la
CMI siempre o basta con una proporción del tiempo?
¿Debe sobrepasar la CMI en “mucho” o basta con “poco”?
(¿cuánto es mucho y cuánto poco?)
¿Qué efectos tiene la dosificación para la resistencia?
CMI
Etc.
3
“We know everything about an3bio3cs except how much to give” —  (Maxwell Finland, 1902-87)
4
Objetivos
Ø Comprender el concepto PK/PD
Ø Distinguir os diferentes parámetros PK/PD
Ø Comprender las implicaciones terapéuticas
Ø Discutir las limitaciones
5
Antibiótico
Bacteria
CMI
Inóculo estandarizado
Crecimiento logarítmico
Concentraciones estables de ABCo
pH, Tª, medio...
Distinción entre la población “sensible” y “resistente”
Presencia de mecanismos concretos de resistencia
6
PUNTO DE CORTE
“sensibles”
“resistentes”
ß-lact
-
ß-lact +
7
Farmacocinética-Farmacodinámica
(PK/PD)
Ø  Estudio de las relaciones entre las
concentraciones del fármaco en el tiempo y su
actividad biológica (antimicrobiana y tóxica)
Ø  Su estudio ayudaría a
§  Establecer dosificación óptima
§  Predecir éxito o fracaso (puntos de corte)
§  Predicción/evitación de la resistencia
8
Craig WA. Scand J Infect Dis (Suppl) 1991;74 J
TOBRAMICINA
CIPROFLOXACINO
TICARCILINA
9
Tiempo sobre la CMI y β-lactámicos
T > CMI y mortalidad. Modelos
animales-S.pneumoniae y tto. con
penicilinas () o cefalosporinas
()
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25
T > CMI y recuento bacteriano.
Modelo de ratón neutropénico-K.
pneumoniae tratado con
cefotaxima
10
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22
Cmáx/CMI = 10/0,5 = 20 ABC/CMI = 100/0,5 = 200 T > CMI = 24 h (100%) 10
mg/L
Cmáx
Vida-media
ABC= 100 mg•h/L
0,5
Tiempo sobre CMI
12
Tiempo (horas)
CMI
24
11
Parámetos PK / PD: predicción de la eficacia clínica
Cmax
Aminoglicósidos
Cmax > CMI
Fluoroquinolonas
Tetraciclinas
Glicopéptidos
Daptomicina
Fluoroquinolonas
Concentración
AUC > CMI
t1/2
CMI
Texposición
tmax
Beta-lactámicos
Macrólidos
Linezolid
Tiempo
Cortesía Dr. Cantón
12
Optimización de
Meropenem para
suprimir la aparición
de resistencias en
P.aeruginosa
Tam AACh 2005
13
14
Relación entre la Cmáx/CMI y respuesta
clínica en 236 pacientes con infección por
Gram-negativos tratados con AMG
15
PK/PD de las fluoroquinolonas
Ø  Ensayos
clínicos fase III. Ciprofloxacino (200mg/12h a 400 mg/8 h)
Ø  Monitorización microbiológica y de niveles plasmáticos.
Ø  La mayor parte infecciones respiratorias.
Ø  25/74 casos fueron por Pseudomonas spp
Forrest. Antimicrob Agents Chemother 1993
16
Treatment of P.aeruginosa bacteremia: an antibiotic
pharmacodynamic analysis.
Zelenitsky. J Antimicrob Chemother 2003;52:668-674
Relaciones entre Cmáx>/
CMI y AUC24/CMI (para
AMG y ciprofloxacino) y
probabilidad de curación
Cmáx/CMI<2,9: curación 0%
Cmáx/CMI>4,8: curación 87%
Mediante análisis multivariante, el
único factor asociado fue la
relación Cmáx/CMI: (p=0,017)
17
Bacteriemias por
enterobacterias tratadas
con ciprofloxacino
Zelenitsky. JAC 2010
18
D.carga= C.deseada x Vd x Kg
D.Carga = (10 x CMI) x Vd x Kg
D.Carga = 5 ug/ml x 1,5 x 70
D.Carga ~ 500 mg (al menos la misma que sin IR!!)
T1/2 ~ 4 h (8 h en IR)
U. Prot ~30%
Vd ~ 1,3- 2L x Kg
%T>MIC
Vd (L)
21,7
t1/2
6
Dose (mg)
1000
MIC
1
DI
24
%T>MIC
138
AUC/MIC
Vd (L)
100
t1/2
4
Dose (mg)
200
MIC
0,5
DI
8
% Protein Bound
30%
FREE AUC/MIC
48
Pharmacokinetic parameters in critically ill patients
Vd (L/kg)
Cefepime
0.31 (0.1)
Piperacillin/Tazobactam*
0.31 (0.1)
Imipenem/Cilastatin**
0.4 (0.23)
Meropenem
0.27 (0.1)
Ciprofloxacin
1.3 (0.5)
ke (hr-1)
t1/2 (hrs)
Reference
0.28 (0.58)
0.46 (0.33)
0.46 (0.36)
0.28 (0.58)
0.21(0.35)
2.5 (1.2)
1.5 (2.1)
1.5 (1.9)
2.5 (1.2)
3.3 (2)
(Lipman et al. , 1999)
(Shikuma et al. , 1990)
(McKindley et al. , 1996)
(Kitzes-Cohen et al. , 2002)
(Lipman et al. , 1998)
19
Simulación de Montecarlo
AUC/CMI >157
previene de la
aparición de
mutantes resistentes
Para cipro 200/12h y
cipro 400 mg/8 h sólo
el 25% y el 62%
alcanzaría el valor de
157 crítico para la
selección de mutantes
resistentes
Calculado para 750 mg/día de levofloxacino
20
N.Jumbe. J Clin Invest 2003;112:275-285
A. Van Zanten. J Crit
Care, 2008
21
Incrementar la dosis es
menos eficiente desde
el punto de vista
farmacodinámico que
realizar una infusión
más lenta, en el caso
de los β-lactámicos
DP. Nicolau.
Crit Care 2008
22
—  Farmacodinámica (PD): relación entre la
exposición al fármaco y el efecto antibiótico
—  B-lactámicos: f T>CMI
—  P.aeruginosa: CMIs más elevadas a ß-lactámicos
—  Simulación de Monte-Carlo
—  Variabilidad PK inter-pacientes
—  Variabilidad en las CMIs
Probabilidad de
alcanzar parámetros
PD óptimos
23
ANÁLISIS MEDIANTE CART
24
Emergencia in vivo de aislados no-sensibles* de P. aeruginosa
Estudio Dori-10. NAV, perfusión de doripenem en 4h vs imipenen
70
Doripenem
64
Imipenem
60
53
† † % de resistancia 50
40
30
24
18
20
18
10
0
0
6/25 No-sensibles al inicio
5/28 10/19 Emergencia de nosensibles
5/28 16/25 Total de no-sensibles
*No sensibles (doripenem e imipenem)= CMI ≥8 mg/L
Total no-sensibles (NS) = NS al inicio + emergencia de NS
†P < 0.05, mMITT* population.
mMITT = población con intención de tratamiento modificado microbiológicamente 25
Data on file. Dori-10. Janssen-Cilag
Glicopéptidos y Staphylococcus aureus
§  Aumento de CMI de vancomicina y su relación con fracaso
clínico
vancomycin
Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004;
38:1700-5
26
La mortalidad asociada
a la bacteriemia por
SARM es
significativamente mayor
al administrar un
tratamiento empírico
inadecuado o en los
aislamientos con CMI de
vancomicina >1 µg/ml
Soriano et al. Clin Infect Dis 2008;
46:193-200
27
AUC24/CMI de Vancomicina en la neumonía por S.aureus
Ø 108 pacientes con LRTI por S.aureus (63 tratados con vancomicina)
Ø Seguimiento prospectivo
Ø Éxito: Vanco-AUIC/CMI>350 (OR:7,2); MSSA (OR:3,9); Unilobar (OR:6,3)
28
V.Launary-Vacher. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42
Doble ciego
29
Desarrollo de nuevos fármacos
(el ejemplo de daptomicina)
—  Lipopéptido cíclico. Pared celular
—  Bactericida, concentración
dependiente
—  VRE, MRSA y GISA y PRSP
control
control
0,5 xCMI
0,5 xCMI
CMI
CMI
—  Bajo potencial mutantes resistentes
—  E.Lilly, 80s. Interrupción de EC (bid)
—  Toxicidad: músculo esquelético y
nervio periférico
8x
32xCMI
8 xCMI
32xCMI
—  Cubist Pharm. reinicia EC en 1998
—  Nuevos regímenes (od) basados en
Daptomicina
Vancomicina
aspectos farmacodinámicos
30
Limitaciones
Logísticas (infusión contínua),
legales (ficha técnica)…
31
¿PKPD o mecanismos de resistencia?
KPC
P.aeruginosa
32
The Study
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Fracasos en la bacteriemia
por S.aureus: ”¿es la CMI
estúpido?”
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,0' 1%),"0)(' 2,)-' -,3-' #%04/564,0' 789' ,(/&%)"(' <NS]Nd'
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HS'1%),"0)(')$"%)"+',0,),%&&6'2,)-'E;&%4)%5(B'<L]S'ebI^f'#(@'
<5"+?.&?#:&1"$).%(,#O.,"*,",#P#333=$'$=?%/D".'#P#Q%6=#BLI#R%=#KI#S(&"#HTBB#
BT22
CMI <1,5mg/L (76)
CMI ≥ 1,5 mg/L (23)
Edad
63,6
62,9
Catéter central
55,3
61,1
Retirada catéter <48h
81,3
76,9
Tratamiento inicial b-lact.
26,3
21,7
2,8
3,4
Bacteriemia complicada
13,2
78,3*
Mortalidad (30 d)
10,5
26,1
Charlson
* p<0,05
33
Fig 1-Relativeriskofclinicalfailureoftreatmentwithsingledailydosesofaminoglycosides
compared with multiple daily doses
Risk ratio (log scale)
0.2 I I0.5
2
1
IIII'L
efficacy with multiple d
reduced the heterogene
(variance among studies
NEPHROTOXICITY
Table 2 shows that t
Metaanálisis sobre uso de AMG en dosis única diaria
varied among the trials,
cD.05 0.1
Study:
''"I0 'I '
~~~~~~~~
5
IO
20
Estimate (95% confidence interval):
1.00 (0.22 to 4.49)
0.15 (0.01 to 2.82)
0.50 (0.10 to 2.38)
1.00 (0.02 to 48.0)
- -4
0.97 (0.02 to 47.9)
1.01 (0.15 to 7.02)
3.00 (0.13 to 71.3)
1.25 (0.51 to 3.09)
0.52 (0.14to 1.95)
0.86 (0.46 to 1.61)
3.00 (0.33 to 27.2)
0.23 (0.03 to 2.07)
0.33 (0.04 to 3.03)
0.95 (0.14to 6.53)
1.25 (0.38 to 4.16)
0.76 (0.32 to 1.78)
0.20 (0.05 to 0.85)
0.76 (0.18 to 3.28)
0.35 (0.02 to 8.10)
similar criteria (an incre
of
50% or 25-45 p,mol/l
i~
With these criteria, th
I
varied from zero to 23-6
rate of nephrotoxicity
5*5% for the single daily
dose regimens.
multiple
4-.The
estimate
pooled
e1
with multiple doses, s
nephrotoxicity. The ris
to 1 00) with the fixed e
0
e
_
1 07) with random ef
random effects model e
the 0-05 level of signifi
was marginally significa
studies seemed homo
.
studies=0, P=0 90),
from the fixed and ran
I ~
~~~*
similar. Thus, there is
daily dosing is less ne
All trials:
Mantel-Haenszel fixed effects model
0.74 (0.54 to 1.00) dosing.
Sensitivity analyses w
DerSimonian and Laird random effects model
0.78 (0.57 to 1.07)
nephrotoxicity showed
Fig 2-Relative risk ofnephrotoxicity with single daily doses ofaminoglycosides compared not change (fixed effec
with multiple daily doses
to 0-76, P=0 04 to 0 0
Klastersky et al 5
Hansen et al 14
Muijsken et at Is
Tulkens et al 16
Hollender et al 17
Mauracher et at 18
Sturm et at 19
De Vries et al 20
Nordstrom et al 7
Ter Braak et al 21
Giamarellou et al 22
Marik et al 23
Van der Auwera et at 24
Vigano et al 25
Gonzlez et at 27
Mailer et al 28
Prins et at 29
Rozdzinski et at 30
Vanhaeverbeek et al 31
BMJ VOLUME 312
_
10 FEBRUARY 1996
Barza BMJ 1996
34
Revisión de 14 estudios aleatorizados
Crit Care Med 2009
35
Dosificación de β-lactámicos
Cefepime 1 g /12 horas
36
37
Resumen
—  Los estudios sobre PK/PD proporcionan bases
racionales para dosificar mejor los antibióticos
—  De los estudios PK/PD y las simulaciones de
Montecarlo se derivan importantes consecuencias para
la elección de los esquemas de dosificación y el
desarrollo de nuevos antibióticos
—  Sin duda, no todo puede reducirse a los modelos PK/PD
para intentar explicar el éxito o el fracaso de los
antibióticos
—  No es sencillo demostrar beneficios clínicos dado el
gran número de factores implicados en la respuesta
clínica y las dificultades (técnicas, éticas, logísticas)
para diseñar ensayos clínicos
38