lesiones provocadas por antiinflamatorios no
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LESIONES PROVOCADAS POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES EN CANINOS Y FELINOS Diego Díaz y Eduardo Picco1 Introducción: Los Antiinflamatorios No Esteroides (AINEs) son un grupo de fármacos heterogéneos desde el punto de vista químico, que comparten acciones terapéuticas y efectos secundarios, ya que poseen un mecanismo de acción que puede considerarse común a todos ellos. De acuerdo a su estructura química, los AINEs son, en su mayoría, ácidos orgánicos débiles, que pueden dividirse en 2 grandes grupos: el de los Acidos Carboxílicos y el de los Acidos Enólicos. A continuación se listan algunos de los principales compuestos pertenecientes a cada grupo: A) ACIDOS CARBOXÍLICOS a- Derivados del Acido Salicílico: Acido Acetilsalicílico Salicilato sódico Salicilamida b-Derivados del Acido Propiónico: Ibuprofeno Naproxeno Carprofeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Vedaprofeno c-Derivados del Acido Amino-nicotínico: Flunixín Clonixín d-Derivados del Acido N-Aril-Antranílico : Acido Fenámico Acido Mefenámico Acido Tolfenámico Acido Meclofenámico. B) ACIDOS ENÓLICOS a- Derivados del Para-Amino Fenol: Paracetamol Fenacetina b- Derivados de la Fenilpirazolona: Dipirona Antipirina Fenilbutazona Suxibuzona c- Oxicams : Piroxicam Meloxicam (Lees, 1999) Mecanismo de acción de los AINEs: En 1982, John Vane recibió el Premio Nobel en Fisiología y Medicina por su descubrimiento sobre la acción antiinflamatoria del Acido Acetil Salicílico (AAS) como bloqueante o inhibidor de la conversión enzimática del Acido Araquidónico en Prostaglandinas, importantes mediadores de la inflamación en los tejidos. Posteriormente se observó que tanto el AAS como otros AINEs 1 1 Dpto de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral. Argentina impedían la producción de prostanoides mediante el bloqueo de la enzima Ciclooxigenasa (COX), y por tanto inhibían la formación de todas aque llas sustancias que se encuentran por debajo de ese paso dentro de la vía metabólica del Acido Araquidónico, es decir Prostaglandinas y Tromboxano. Los Antiinflamatorios Esteroides (AIEs) en cambio, actúan inhibiendo la acción de la Fosfolipasa A2 , e impid en, además de los mencionados, la formación de Leucotrienos (Landoni, 1996) (Ver Figura 1). CICLOOXIGENASA FOSFOLIPASA A 2 5-LIPOOXIGENASA En la actualidad se conoce que el mecanismo de interferencia con la COX no es co mún para todos los AINEs y se puede dividir en tres tipos principales: A ) Inhibición irreversible: El Acido Acetilsalicílico (Aspirina) es el único AINE que consigue una modificación covalente de la enzima y bloquea de esta forma la unión del Acido Araquidónico al sitio de acción enzimática. 2 La recuperación de la actividad de la COX en un tejido tras la acción del fármaco requiere de una síntesis de novo de la enzima. B ) Inhibición reversible competitiva con el Acido Araquidónico: Es el mecanismo por el cual actúan la mayoría de los AINEs. El factor determinante de la duración de sus efectos es la velocidad con que son eliminados del organismo. C ) Inhibición reversible no competitiva: Este mecanismo conlleva propiedades antioxidantes y de atrapamiento de radicales libres que consiguen reducir los hidroperóxidos, los cuales tienen un papel importante en modular la actividad de la COX (por ej. Paracetamol). (Barragry, 1996). Los diferentes AINEs presentan una gran disparidad en cuanto a potencia de acción, lo cual debe ser entendido tanto por la diversidad de distribución y penetración que cada uno de ellos tenga en un tejido en función de sus características farmacocinéticas como por la posibilidad de desarrollar todo un conjunto de acciones farmacológicas complementarias a la inhibición de la COX. Entre estas últimas se destacan: 1) Su capacidad de inhibir la concentración y migración de leucocitos en el tejido inflamado. 2) La inhibición de enzimas del metabolismo hidrocarbonado. 3) La neutralizació n y depuración directa de radicales libres. 4) La inhibición de la liberación de otros mediadores. 5) La modificación del metabolismo del tejido conjuntivo. 6) La inhibición de la enzima Lipooxigenasa (Ej.: Ketoprofeno). La caracterización de dos isoformas de Ciclooxigenasa (COX1 y COX2 ) permite profundizar en la explicación de la diferente potencia antiinflamatoria de los AINEs, y en particular del distinto perfil de efectos adversos (disturbios gastrointestinales, toxicidad renal, alteraciones hematológicas) mostrado por este grupo farmacológico. COX1 es una enzima constitutiva, capaz de expresarse en la mayoría de los tejidos y plaquetas sanguíneas. Está involucrada en las funciones de regulación de la actividad celular, como coordinación de la acción de las hormonas circulantes y de la homeostasia vascular. COX2 es una enzima de tipo inducible, que comparte el 62 % de identidad aminoacídica con COX1 . La hipótesis de que es la responsable de la síntesis de prostanoides involucrados en los procesos inflamatorios se basa en las observaciones de que su expresión es inducida por mitógenos y mediadores de la inflamación, siendo inhibida por los Glucocorticoides (Ver Figuras 2 y 3) (Lees, P. 1999). 3 Por lo tanto, la inhibición de la COX2 justificaría la actividad antiinflamatoria, mientras que la inhibición de la COX1 explicaría los efectos adversos, al suprimirse la síntesis de eicosanoides necesarios para las funciones fisio lógicas del organismo. La mayor o menor actividad frente a cada una de estas isoenzimas sería entonces la determinante de la incidencia de efectos adversos que aparecen tras la administración de distintos AINEs a dosis terapéuticas. A diferencia de los Antiinflamatorios Esteroides, los AINEs en general, no producen efectos importantes sobre la línea de células blancas sanguíneas pero existe controversia entre diferentes autores con respecto a este punto. Algunos consideran que los AINEs no producen inhibición de la quimiotaxis de células blancas, e incluso que la inducen (Lees, P., 1999). Por otro lado, en estudios de laboratorio que testearon AINEs como Flunixin meglumine, Fenilbutazona e Indometacina se demostró que son capaces de inhibir la quimiotaxis de polimorfonucleares neutrófilos de caninos, que es inducida por el Leucotrieno B4. La primera de estas drogas es la que presentó dicho efecto por más tiempo y con mayor intensidad. (Strom et al., 1990). En otro ensayo que midió el efecto de Fenilbutazona y Flunixin meglumine sobre la actividad de células “Natural Killer” de bovinos in vitro, se encontró que ambas drogas son capaces de reducirla. Sin embargo, se concluyó que únicamente el Flunixin meglumine podría llegar , a las dosis terapéuticas comúnmente utilizadas, a alcanzar in vivo concentraciones sanguíneas suficientes como para afectar la actividad de los linfocitos T. Características farmacocinéticas de los AINEs : a) Absorción y vías de administración: Existen formulaciones farmacéuticas de AINEs para administración parenteral (usualmente intravenosa, aunque hay productos para administración intramuscular y subcutánea), así como para administración oral. Las formulaciones parenterales son soluciones, mientras que las orales son polvos, bolos, gránulos y pastas de base acuosa u oleosa. Los AINEs en la mayoría de las especies son en general bien absorbidos tanto tras su administración oral como parenteral, pudiendo la biodisponibilidad alcanzar valores del 100 %. 4 Dado que los AINEs son ácidos débiles con valores de pKa de entre 3 y 5, su ionización se suprime en estómago, facilitándose su absorción. Aunque el pH del intestino delgado es menos ácido que el del estómago, la superficie de absorción es muy grande, por lo que la absorción continúa a este nivel en forma eficiente. La absorción de estas drogas puede ser retrasada cuando el tracto gastrointestinal contiene alimento al momento de la administración. Se ha propuesto que la fracción de droga que se une al alimento representa una especie de reserva de droga que se libera tras la digestión fermentativa del componente fibroso, siendo la droga luego absorbida (Lees, P., 1999). b- Distribución Dado que la mayoría de los AINEs posee un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (95 – 99,8 %), su pasaje desde el plasma al fluido intersticial es limitado. Como consecuencia, el volumen de distribución es bajo, siendo comunes valores de 0,3 l/kg o menores. Sin embargo, existen excepciones, tal es el caso del Ácido Tolfenámico en perros, terneros y cerdos, y del Flunixín en vacas. La causa de este hallazgo aparentemente paradójico no está del todo clara, aunque podría deberse a la presencia de recirculación enterohepática, lo que ha sido establecido para Indometacina en perros. Una ventaja terapéutica de l alto grado de unión a proteínas es la tendencia de los AINEs de acumularse en el exudado inflamatorio. Debido a que este es rico en proteínas plasmáticas, que acceden desde la circulación, la unión de los AINEs a las mismas les permite un pasaje rápido y una persistencia importante en el sitio de inflamación aguda. La persistencia de estos fármacos en exudado es un importante factor que determina la prolongada afectividad de los AINEs, aún cuando los niveles plasmáticos de droga están por debajo de niveles detectables. Esto explica, al menos parcialmente, por qué los AINEs con cortas semi vidas biológicas en la mayoría de las especies (por ej.: Flunixín, Ketoprofeno, Fenilbutazona), son efectivos con una dosis diaria. Los AINEs de tipo 2-Arilpropiónicos (Carprofen, Vedaprofen, Ketoprofen) muestran una farmacocinética enantioselectiva. En consecuencia, el comportamiento cinético de cada tipo de enantiómero debe estudiarse en forma separada (Lees, P., 1999). c- Excreción y metabolismo (eliminación) La mayoría de los AINEs son ácidos orgánicos débiles, en consecuencia su eliminación renal varía según el pH de la orina. El atrapamiento iónico de las moléculas ionizadas (poco liposolubles) en orinas alcalinas facilita la excreción en los herbívoros, observándose lo opuesto en carnívoros y omnívoros. En estas últimas especies la orina es generalmente ácida, por lo que la ionizació n está suprimida, la molécula es más liposoluble y por lo tanto fácilmente reabsorbida. Sin embargo, el factor más importante que limita el pasaje de los AINEs al filtrado glomerular es el alto grado de unión a proteínas plasmáticas. Por lo tanto, solo pequeñas fracciones de la dosis administrada de la mayoría de los AINEs son eliminadas sin cambio en orina, independientemente de la especie. Se asume que la mayoría de los AINEs son inicialmente biotransformados a nivel hepático a metabolitos activos o inactivos. Sin embargo algunas drogas, como Aspirina y Fenilbutazona son convertidas a metabolitos activos, Salicilato y Oxifenbutazona, respectivamente. La semi vida de eliminación varía entre las distintas drogas y en las diferentes especies. Por ejemplo, Salicilato tiene una semi vida muy larga en gatos, pero no en otras especies, similar a lo observado con Fenilbutazona y Carprofeno en vacas y Naproxeno en perros (Lees, P.,1999). 5 PRINCIPALES USOS DE LOS AINEs EN LA CLÍNICA DE PEQUEÑOS ANIMALES Los AINEs ocupan un lugar importante en la terapéutica de animales pequeños. En el mercado de productos veterinarios nacional, encontramos formas farmacéuticas para caninos y felinos que poseen como principio activo Flunixin meglumina, Ketoprofeno, Meloxicam, Fenilbutazona, Dipirona, Dimetilsulfóxido, Salicilato de metilo, Carprofeno y Ketorolaco. La gama de situaciones y patologías en las cuales se utilizan este tipo de drogas es amplia, pero consideramos como las más importantes a las siguientes (Bergman et al., 1998): - Dolor quirúrgico. - Osteoartritis. - Osteodistrifia hipertrófica. - Tumores óseos. - Biopsias de hueso. - Dolor dental. - Septicemias. - Panosteítis. Sin embargo, todavía los glucocorticoides ocupan el lugar preferencial a la hora de tratar procesos inflamatorios (sobre todo de tipo agudo), ello debido en parte a la mayor potencia que presentan en esta acción, y en parte a la posibilidad de efectos secundarios que sigue a la aplicación de AINEs. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS AINEs EN CANINOS Y FELINOS: El fácil acceso a los AINEs que poseen los propietarios, sumado a la toxicidad mucho menor que presentan en el ser humano, hace que ellos mediquen comúnmente a sus mascotas sin indicaciones del Veterinario, desconociendo los efectos indeseables que pueden tener estos fármacos en perros y gatos (Isaacs, 1996). Como se ha visto, los AINEs se caracterizan por tener distinto comportamiento cinético según la droga particular y según la especie, entre otros factores. Por lo tanto, la extrapolación de posologías de una especie a otra ha sido motivo importante de aparición de estas alteraciones. (Isaacs, 1996) Es difícil conocer con certeza la incidencia real de efectos adversos provocados por este grupo de drogas (Agrawal, 1995) por dos motivos principales: Primero, el proceso de farmacovigilancia en medicina veterinaria es aún pobre y sobre todo en animales de compañía que son “automedicados“ por los propietarios. A pesar de los informes a este respecto, que están obligados por ley a mandar los laboratorios responsables, en general no se conoce la incidencia verdadera de efectos adversos; y segundo, la mayoría de los Veterinarios no reportan estos casos por desconocimiento de a quien o donde se deben dirigir, o por un cierto temor a que de alguna forma ellos hayan tenido alguna responsabilidad en el desarrollo del proceso. A-) Sobre tracto gastrointestinal Son los efectos secundarios que aparecen más frecuentemente en la clínica de pequeños animales. Los caninos son particularmente predispuestos a su aparición. De acuerdo a su capacidad ulcogénica podemos clasificar a los Antiinflamatorios No Esteroides como sigue: 6 BAJA MEDIA ALTA Azapropazona Sulindac Fenclofenac Nimesulide Meloxicam Acido Niflúmico Ibuprofeno Acido Salicílico Naproxeno Fenilbutazona Flurbiprofeno Acido Acetilsalicílico Diclofenac Indometacina Ketoprofeno (Modificado de Mazué et al.; 1981) Tabla 1: Clasificación de AINEs de acuerdo a su capacidad ulcogénica (determinada en ratas). Las acciones que ejercen los AINEs para provocar estas lesiones pueden dividirse en locales y generales. La acción local es de tipo irritante, debido principalmente a la característica de ácidos débiles que posee este tipo de drogas. Se considera a la Aspirina como uno de los principales productores de este efecto (Davenport, 1964, Isaacs, 1996; Papich, 1998). Muchos AINEs, como Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina, Piroxicam y Acido Tolfenámico, sufren intensa recirculación enterohepática en el perro, lo cual hace que la exposición de la mucosa gastrointestinal a la droga sea prolongada (Isaacs, 1996). El pH gástrico (2–3,5) mantiene a los AINEs en estado químico no disociado, por lo que atraviesan las barreras liposolubles (moco gástrico y membrana celular) y alcanzan el citoplasma celular, donde el pH más elevado permite su disociación química. Como consecuencia de esta disociación, se altera el potencial transmucoso con lo que aumenta la retrodifusión de hidrogeniones y la osmolaridad intracelular. Estos hechos, por sí solos, ya son capaces de provocar graves daños a la mucosa gastroduodenal: edematización, ruptura de uniones intercelulares, alteración de la permeabilidad celular, etc. Pero además, la potenciación de estos efectos mediante la inhibición de la síntesis de Prostaglandinas protectoras, hace de estos fármacos agentes gastrolesivos de consideración (Ynaraja, 1997). El efecto local de los AINEs puede minimizarse con formas farmacéuticas de administración parenteral o rectal, o bien mediante el uso de formas encapsuladas de absorción intestinal y liberación lenta, pero sin embargo en la mayoría de los casos que aparecen efectos secundarios se deben a las acciones sistémicas (Ynaraja, 1997). Estas son determinadas principalmente por la inhibición de las Prostaglandinas protectoras, que normalmente ejercen los siguientes efectos: - Aumento de la secreción de moco protector de la mucosa: El moco gástrico es una barrera física hidrófoba que evita la acción de la Pepsina, del ácido clorhídrico, de los productos irritantes químicos y de daños mecánicos o físicos sobre la mucosa gástrica, y favorece la difusión de hidrogeniones hacia la luz gástrica y limita su retrodifusión (Ynaraja, 1997). - Mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa. - Inhibición de la secreción ácida del estómago. - Incremento de la salida de bicarbonato: El bicarbonato secretado por las células epiteliales neutraliza los hidrogeniones próximos a ellas y crea y mantiene un pH neutro en la superficie celular, por debajo del moco gástrico, estimulando así la reparación celular al formar una capa alcalina que protege la mucosa dañada (Ynaraja, 1997). - Control de la permeabilidad de la mucosa a los hidrogenio nes. 7 - Estimulación (junto con la gastrina y el factor epidérmico de crecimiento) de la proliferación, diferenciación y migración de las células del epitelio mucoso (Ynaraja, 1997). Otras teorías que intentan explicar los efectos secundarios a nivel gastrointestinal son: - Que la habilidad de los AINEs para dañar la mucosa gastrointestinal, estaría dada por su capacidad de unión a fosfolípidos con acción surfactante sobre la mucosa. Esta unión química transforma la mucosa gástrica en permeable al agua y más predispuesta a la acción del ácido clorhídrico. (Lichtenberger, 1995). - Que los neutrófilos sanguíneos juegan un rol importante en el desarrollo de las lesiones: Esto se basa en que la administración de AINEs incrementa el número de neutrófilos adheridos al endotelio de la vasculatura de la mucosa gástrica. Además, el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean la adhesión leucocitaria reduce la severidad de los efectos tóxicos causados por estos fármacos a nivel gástrico. Lo mismo ocurre en animales neutropénicos. Se ha propuesto que los AINEs incrementan la adherencia de los leucocitos al endotelio vascular contribuyendo a la injuria de la mucosa a través de la liberación de radicales libres de oxígeno y proteasas a partir de los neutrófilos activados. Además, los neutrófilos adheridos podrían causar obstrucción capilar, lo que resultaría en una reducción del flujo sanguíneo en la mucosa, desarrollándose hipoxia. Sin embargo, existen controversias con esta teoría (Lees, 1999). - Que la gastropatía inducida por AINEs implica una reducción en la síntesis del radical libre gaseoso, Oxido Nítrico (NO). Se ha postulado que la utilización de dadores de NO como Nitroxibutil-(nitroso) Ester, suprimen el daño inducido por los AINEs. Curiosamente, cuando los AINEs se asocian con derivados nitrosos no se observa incremento en la adhesión leucocitaria. Adicionalmente, la liberación de NO podría, por su acción vasodilatadora, incrementar el flujo sanguíneo a nivel de la mucosa gástrica e intestinal, inhibiendo de esta forma la hipoxia e isquemia inducida por los AINEs. Las asociaciones AINEs y donantes de NO, son una promesa como agentes terapéuticos, sin embargo se necesita más información que confirme los datos existentes, que son limitados, especialmente en lo relacionado con su eficacia y seguridad relativa (Lees, 1999) Las principales lesiones que se producen en sistema digestivo son: - Inflamación de mucosa y submucosa gastrointestinal. - Erosiones superficiales. - Ulceras de profundidad variable. - Perforaciones. Por lo común, se asientan en estómago y duodeno, pero también pueden ocurrir en el tracto gastrointestinal bajo (por ejemplo a nivel de colon) (Mazué, 1981 ; Isaacs, 1996 ). Los signos clínicos que aparecen son anorexia, vómitos, dolor abdominal, diarrea y melena entre otros. Es necesario considerar que no siempre la sintomatología se correlaciona con el grado de lesión. De hecho, en pacientes humanos, la ulceración grave asintomática provocada por AINEs se ha observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes (Isaacs, 1996). B-) Sobre tejido renal: Los riñones son particularmente susceptibles al daño tóxico debido a los siguientes rasgos anatomofisiológicos originales: ? Tanto en caninos como en felinos, ambos riñones representan menos del 1 % del peso total corporal, sin embargo tienen un enorme flujo sanguíneo, que corresponde al 20 % del gasto 8 cardíaco por minuto, esto produce una alta proporción de flujo sanguíneo por cantidad de tejido renal. ? La corteza renal recibe el 90 % del flujo sanguíneo renal, por lo tanto le puede llegar una alta concentración de toxinas circulantes. ? La reabsorción del filtrado puede aumentar las concentraciones de los tóxicos en la luz tubular, exponiéndolos a las células epiteliales tubulares. ? Las células epiteliales tubulares son más vulnerables a la nefrotoxicidad que cualquier otra célula renal, debido a que son metabólicamente activas y tienen una tasa de renovación relativamente alta. ? El sistema de multiplicación de contracorriente que posee la médula renal puede concentrar los tóxicos en el tejido intersticial medular. ? Las Prostaglandinas renales juegan un rol fundamental en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. Las Prostaglandinas a nivel de riñón ejercen la regulación del flujo sanguíneo, de la filtración glomerular, de la excreción de sodio y agua, y secreción de renina. La PGE2 , a nivel glomerular y la PGI2 , a nivel medular, son los principales agentes vasodilatadores, que actúan principalmente cuando hay elevados niveles de agentes vasoconstrictores. Esto se explica de la siguiente forma: en los períodos de insuficiencia hemodinámica son liberados agentes vasoconstrictores para mantener la resistencia periférica y la tensión arterial central a expensas de las perfusiones orgánicas. Entre esos agentes se encuentran noradrenalina, angiotensina II y hormona antidiurética, que producen vasoconstricción renal y aumento de la síntesis de prostaglandinas. Bajo tales circunstancias, el riñón exhibe una creciente dependencia hacia estas últimas, para mantener tanto la perfusión renal como la filtración glomerular (Piella y del Amo, 1997). Los AINEs, al inhibir la producción de prostaglandinas en el tejido renal, permiten el efecto exclusivo del mecanismo vasoconstrictor, con lo cual disminuye el flujo sanguíneo glomerular y pueden causar falla renal aguda y necrosis papilar (Ynaraja, 1997). También se describe nefritis intersticial, luego de administrar altas dosis de estas drogas (Mazue, 1981) o bien por fenómenos de hipersensibilidad (Ynaraja, 1997). Sin embargo, todos estos efectos secundarios no son comunes en animales sanos, sino que aparecen principalmente en aquellos que presentan algún grado de alteración en la función circulatoria renal, como por ejemplo deshidratación, hipovolemia, shock, septicemia, enfermedad cardíaca, insuficiencia renal previa, administración concomitante de otras drogas potencialmente nefrotóxicas (Ej.: Aminoglucósidos, Cefalosporinas), enfermedad hepática o anestesia profunda (Isaacs, 1996). El ácido acetilsalicílico posee la capacidad de desdoblar la fosforilación oxidativa, y agudizar toda hipoxia renal preexistente, o la crea en caso de que no existiera (Ynaraja, 1997). Se considera que los animales viejos corren mayor riesgo de presentar esta complicación, debido a que en mayor o menor medida tienen reducida su función renal, incluso aquellos animales que no presentan alteraciones en la bioquímica sanguínea o urinaria que así lo indiquen. En el caso de que se suspenda inmediatamente la administración del AINE luego de la aparición de los primeros signos de falla renal y se instaure rápidamente el tratamiento correspondiente, es común que el cuadro se revierta en uno o dos días (Ynaraja, 1997). C-) Efectos hematológicos adversos: 9 Uno de los principales es la inhib ición de la agregación plaquetaria El tromboxano A2 es uno de los principales factores envueltos en este mecanismo, por lo tanto, los AINEs al reducir su síntesis pueden provocar aumento en el tiempo de sangrado. Este efecto tiene una particularidad en el uso del ácido acetilsalicílico, el cual como se ha visto , inhibe en forma rireversible la actividad de la ciclooxigenasa. Este efecto en las plaquetas es determinante, ya que al carecer estas de núcleo, son incapaces de elaborar nueva enzima, y la única forma de que recuperen su capacidad agregante es reemplazándolas, ya sea por creación de plaquetas por el propio organismo, o bien por transfusión de sangre. La dosis ne cesaria de AAS para lograr este efecto con fines terapéuticos es más baja que la necesaria para lograr reducción de la fiebre, debido a que las plaquetas son hipersensibles a la mencionada droga (Mc Donald y Langston, 1995). Las discrasias sanguíneas son raramente provocadas por AINEs, pero se han reportado casos de anemia aplásica provocada por la administración de fenilbutazona (Watson et al., 1980 ; Mc Donald y Langston, 1995 ; Lees, 1999) . D-) Otros efectos secundarios : - Cartílago articular: Existe interés en la controversia sobre si la administración crónica de AINEs empeora o no la degeneración del cartílago en animales artríticos. Estudios experimentales en perros aplicando modelos de artritis han demostrado que las lesiones articulares son mayores en las articulaciones artríticas provenientes de animales tratados con AINEs comparadas con articulaciones de animales no tratados (Palmoski y Brandt, 1983). En articulaciones inestables, AAS, ibuprofeno y naproxeno incrementaron la degeneración del cartílago a través de la depresión de la síntesis de glucosaminoglicanos. No está claro si la administración de AINEs a la dosis recomendada en pacientes clínicos se asocia con una mayor degradación del cartílago articular. Aunque se ha sugerido que algunos AINEs poseen efectos condroprotectores a través de la preservación de la síntesis de glucosaminoglicanos, esto no ha sido probado en pacientes clínicos, si bien la utilización conjunta de AINEs y glucosaminoglicanos y/o condroitin sulfato mejora notablemente la sintomatología artrítica. - Efectos secundarios de tipo nervioso: Efectos sobre el Sistema Nervioso Central son poco comunes, excepto por los producidos por los salicilatos en felinos. Estos son deficientes en las enzimas hepáticas encargadas de la glucuronoconjugación, y por lo tanto presentan semi vidas muy prolongadas ( aprox.: 37 hs) para los salicilatos cuando se los compara con el hombre o el perro (9 hs aprox.). Los principales signos son vómitos, depresión de la respiración, convulsiones y coma (1). - Reacciones de Hipersensibilidad: Se producen en baja frecuencia. - Hepatotoxicidad: Carece de importancia clínica, únicamente evidenciable en ocasiones por un leve aumento de enzimas hepáticas séricas (1). PREVENCIÓN DE LA APARICIÓN DE EFECTOS SECUNDARIOS : El factor más importante para evitar la aparición de estos efectos consiste en la selección adecuada de los pacientes. En la terapia con AINEs se deberían descartar (excepto que no exista otra opción) todo animal con los siguientes factores de riesgo: - Edad avanzada: Como hemos visto, en estos animales la función renal siempre está reducida, incluso en aquellos pacientes clínicamente normales. 10 - Edad prematura: En animales muy jóvenes pueden existir mecanismos metabólicos que son aún inmaduros para eliminar drogas de este tipo. - Enfermedad renal previa: Puede haber alteración en la circulación renal y/o en su capacidad para eliminar las drogas. - Enfermedad cardíaca previa: Puede comprometer la irrigación renal. - Enfermedad gastrointestinal previa: Ya sea gastritis, diarreas, úlceras, etc. - Enfermedad hepática previa: Puede prolongar la vida media por falla en la metabolización. - Hipoproteinemia: Se debe recordar la elevada afinidad proteica que tienen los AINEs (alrededor del 97 % en promedio), por lo cual una pequeña reducción en el nivel de proteínas séricas puede significar un aumento considerable en la cantidad de droga libre disponible. - Deshidratación: Puede desarrollarse hipovolemia, con función renal deprimida. - Cirugía mayor con pérdida considerable de sangre, aumenta el riesgo de hemorragia + idem al punto anterior. - Estado de shock: En este caso el tejido renal se encuentra hipoperfundido. - Anestesia profunda: Depende del protocolo anestésico utilizado, pero en general se debería evitar el uso de AINEs en animales anestesiados profundamente porque existe riesgo de irrigación renal disminuida. - Stress: Los altos niveles de corticoides endógenos que tiene un animal estresado puede producir interacción y facilitar la aparición de efectos secundarios. Se debe recordar que estas moléculas también tienen potencial de producir lesiones gastrointestinales, además de otros efectos nocivos. - Terapia previa con otras drogas potencialmente nefrotóxicas (Ej.: Cefalosporinas, Aminoglucósidos). Se deben evitar por completo las extrapolaciones de posologías entre especies y drogas. Existe marcada diferencia en las características farmacocinéticas de cada AINE en particular y de cada especie, incluso entre caninos y felinos. (Ver Tabla 2). AINE Ketoprofeno (IV) Flunixin (IV) Aspirina (IV) Carprofeno (IV) CANINOS 4.07 3.67 4.49 8.0 FELINOS 1.13 1.5 37.6 10.7 Tabla 2: Semi vida de eliminación (t 1/2? ) en horas de algunos AINEs de uso común en perros y gatos. Tampoco se deberían realizar tratamientos prolongados, excepto para algunos casos especiales, como pueden ser osteoartritis crónicas. Cada laboratorio recomienda sus productos para ser administrados por un determinado tiempo, luego del cual deben suspenderse, ya sea definitivamente, o bien por un lapso preestablecido. Estas recomendaciones deben ser siempre tenidas en cuenta por el veterinario, ya que surgen de ensayos controlados llevados a cabo por los mismos laboratorios productores. La aparición de efectos indeseables en un paciente tratado con un AINE por un período mayor al indicado corre por cuenta exclusiva de l profesional actuante. 11 Una buena medida para reducir tanto los efectos locales como sistémicos de los AINES dados per os consiste en su administración conjunta con la comida. Esto permite que la droga se mezcle con el bolo alimenticio y vaya tomando contacto con la mucosa gastrointestinal en forma paulatina, a la vez que se retarda la absorción de la droga. Es decir que la comida actúa como un reservorio que va liberando lentamente el fármaco para que llegue a la sangre y ejerza sus efectos farmacológicos. En la actualidad existe gran auge en la utilización conjunta de AINEs y prostaglandinas sintéticas que evitarían principalmente la aparición de lesiones a nivel de tracto gastrointestinal, aunque también podría evitar las lesiones renales y poseer efectos condroprotectivos ( Isaac, 1996). Dentro de ellas, la más estudiada ha sido el Misoprostol, derivado sintético de la Prostaglandina E1 , la cual tiene la capacidad de mejorar la defensa natural de la mucosa y previene la aparición de úlceras gastrointestinales (Mathews,1997). Hasta el día de hoy no existen aún preparados para uso veterinario que contengan Misoprostol (Lees, 1999). La utilización profiláctica de drogas citoprotectoras tales como sucralfato, o bien inhibidoras de la secreción ácida del estómago, tales como cimetidina, ranitidina u omeprazol, se consideran efectivas, si bien algunos autores las conciben solamente como agentes terapéuticos una vez establecida la lesión. BIBLIOGRAFÍA - Agrawal, N.M. 1995. Epidemiology and prevention of no n-steroidal anti- inflammatory drugs effects in the gastrointestinal tract. Br.J. Rheum. 34 (Suppl. 1): 5. - Barragry, t. 1996. Desarrollo de AINEs más selectivos: COX 1 y COX 2. Continuing education. 49(9): 221-224. - Bergman, J. , van Laar, P. and Wood, G.N. 1998. A clinical study to compare the efficacy of Vedaprofen and Meloxicam in providing pain relief to dogs with cronic musculoskeletal disorders : 61-62. In: 9th Annual European Society of Veterinary Orthopaedics and Traumatology. Munich, Germany. Apr il 16 th-19th . Proceedings of 9 th Annual European Society of Veterinary Orthopaedics and Traumatology. 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