PRINCIPIOS ACTIVOS EN ANTICONCEPCIÓN

MÓDULO 1: BIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA
DE LA ANTICONCEPCIÓN
PRINCIPIOS ACTIVOS EN
ANTICONCEPCIÓN
Todos los contenidos de este curso (diapositivas, material docente, página web, imágenes, textos, gráficos, etc.) están
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derechos reservados.
Queda terminantemente prohibida la reproducción, distribución, comunicación pública, transformación de cualquier
contenido del curso sin el consentimiento expreso de la Fundación Española de Contracepción. Asimismo queda
prohibida la utilización de cualquier método para revelar o duplicar la metodología didáctica o tecnológica para
cualquier propósito que no sea personal o privado.
José Vicente González Navarro
Prof. Asociado Ciencias de la Salud
Universidad de Zaragoza
La utilización no autorizada de la información contenida en este curso, así como la infracción de los derechos de
propiedad intelectual o industrial dará lugar a las responsabilidades legalmente establecidas.
Tras un largo camino de investigación que se había iniciado a
principios del siglo XX, Pincus y Chang observaron que con la
administración de una progesterona sintética, como es la
noretindrona, se inhibía la ovulación.
Las primeras
preparaciones contenían alrededor de un 1% de mestranol
(estrógeno), por lo que se intentó obtener un preparado libre
de estrógeno. De ello se obtuvo un gestágeno más purificado,
pero que propiciaba la aparición de sangrados
intermenstruales, por lo que se decidió mantener el estrógeno
para controlar el ciclo, dando origen al concepto de la
“combinación de estrógeno y gestágeno” con fines
anticonceptivos
Antecedentes
Noretindrona (gestágeno):
“Inhibición de la ovulación”
Eliminación de impurezas (estrógenos):
“Sangrados”
Asociación estrógeno-gestágeno:
“Buen control del ciclo”
Anticoncepción hormonal
Combinada
Estrógeno
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Gestágeno
Solo
gestageno
Gestágeno
En la actualidad disponemos de la posibilidad de utilizar tanto
preparados “hormonales combinados”, compuestos por la
asociación de un estrógeno y un gestágeno como preparados
con “sólo gestágenos”.
En un principio se intentó utilizar como estrógeno al estradiol,
al ser el más relevante de los producidos por el ovario, pero
esta sustancia sufre una rápida metabolización cuando se
administra por vía oral y por lo tanto tiene una baja
biodisponibilidad
Estradiol
Rápida metabolización
Baja
biodisponibilidad
En 1938 se descubrió que al añadir un grupo etinilo en la
posición 17 (etinilestradiol) se le dotaba de una gran potencia
que le permitía su uso por vía oral.
Por este motivo el etinilestradiol ha sido hasta hace muy poco
tiempo el componente estrogénico de todas las píldoras
anticonceptivas, además de ser utilizado para las vías vaginal
y transdérmica.
El desarrollo de nuevas presentaciones galénicas, como ha
sido la esterificación del estradiol (Valerato de estradiol) o su
micronización ha permitido que actualmente dispongamos de
estrógenos “naturales” como componentes de anticonceptivos
hormonales combinados.
Alternativas
Etinilestradiol
Estrógenos naturales
• Valerato estradiol
• Estradiol micronizado
grupo etinilo
Estradiol
Etinilestradiol
Valerato de estradiol
Estradiol micronizado
O
C H3
O
H
H
H
HO
C H
E1
O
3
H
H
E2
V
H
E2
H O
E2
E2
Ácido valérico
V
E1
O
V
HO
V
E1
Estrona
E1
E1
V
V
E2
E2
Estriol
E3
Tracto
Gastrointestinal
E2
E2
Higado
C H
E2
H
H
H O
Estradiol
Progesterona
Gestágenos
• Sustancias esteroideas semejantes a la progesterona,
capaces de unirse a sus receptores, y realizar sus
acciones
H
OH
3
VALERATO DE ESTRADIOL
Es el éster valerato de 17β-estradiol.
Después de su administración oral, el valerato de estradiol se
absorbe rápidamente y se hidroliza completamente a estradiol
y ácido valérico en la mucosa intestinal o en el transcurso del
primer paso hepático. El estradiol resultante queda libre para
ejercer sus acciones, siguiendo un comportamiento
farmacocinético y las mismas vías de biotransformación que
el estradiol endógeno.
ESTRADIOL MICRONIZADO
El proceso de micronización permite al reducir el tamaño de
las partículas del estradiol un aumento de la superficie del
fármaco y por lo tanto una mayor absorción y un mejor efecto
farmacológico.
El estradiol micronizado metabólicamente se comporta como
el valerato de estradiol
GESTAGENOS
Los gestágenos son sustancias esteroideas semejantes a la
progesterona, capaces de unirse a sus receptores, y de
realizar sus acciones. La progesterona, único gestágeno
natural, es rápidamente metabolizada tras su administración
oral, por lo que su biodisponibilidad es muy baja, hecho que la
inhabilita para su uso en anticoncepción, por lo que todos los
preparados anticonceptivos hormonales utilizan un gestágeno
artificial.
La relación de gestágenos utilizados en
anticoncepción se ha incrementado de forma importante
buscando sustancias con menos efectos secundarios y un
mejor perfil cardiovascular
Estructura
Hay cuatro tipos de gestágenos sintéticos activos por vía
oral:
Derivados de la 19-nortestoterona.
Derivados de la espirolatona.
Derivados de la progesterona.
Derivados de la 19-norprogesterona
19Norprogesterone
Estructura de los gestágenos
Progesterona
19-Nortestosterona
Espirolactona
Levonorgestrel
Gestodeno
Desogestrel
Norgestimato
Dienogest
Drospirenona
17-OH progesterona
Ciproterona
Clormadinona
19-Norprogesterona
Anticoncepción
hormonal
combinada
Ac. Nomegestrol
Progesterona
Actualmente se utilizan como componentes de
los
anticonceptivos hormonales gestágenos de las cuatro
familias.
En los anticonceptivos hormonales combinados podemos
encontrar:
Derivados de la 19-nortestosterona: Levonogestrel,
Gestodeno, Desogestrel, Norgestimato, Dienogest
Derivada de la espirolactona: Drospirenona.
Derivados de la 19-norprogesterona; Acetato de
norgestimato.
Derivados de la progesterona: Acetato de ciproterona,
Clormadinona
Menor es la relación de gestágenos que encontramos en los
métodos con “solo gestágenos”, utilizándose solo derivados
de la 19-nortestosterona (levonorgestrel y etonogestrel) y de
la progesterona (Acetato de medroxiprogesterona).
19-Nortestosterona
17-OH progesterona
Levonorgestrel
Desogestrel
Ac Medroxiprogesterona
Anticoncepción
hormonal
solo gestágeno
AE
EST
AND
AA
GLU
AM
Progesterona
+
-
-
(+)
+
+
Clormadinona
+
-
-
+
+
-
Ciproterona
+
-
-
+
+
-
Ac medroxiprogesterona
+
-
(+)
-
+
-
Levonorgestrel
+
-
+
-
-
-
Gestodeno
+
-
+
-
(+)
+
Desogestrel
+
-
+
-
(+)
-
Norgestimato
+
-
+
-
?
?
Dienogest
+
-
-
+
-
-
Drospirenona
+
-
-
+
-
+
Ac nomegestrol
+
-
-
+
-
-
AE: antiestrogénico; EST: estrogénico; AND: androgénico; AA: antiandrogénico; AM: antimineralcorticoide
+: efectivo; (+): debílmente efectivo;
-: no efectivo;
?: desconocido
Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161
Todas estas sustancias tienen una acción común, la
capacidad de unirse a los receptores de progesterona,
ejerciendo así las acciones propias de ella (actividad
progestacional), lo que permite su uso como anticonceptivo,
pero difieren en cuanto al resto de sus efectos hormonales.
En función de su estructura química, y por lo tanto de su
capacidad de unirse a los diferentes receptores hormonales
pueden tener diferentes acciones hormonales. La unión a
estos receptores puede tener un efecto agonista, antagonista
o neutro, en función de lo cual podemos encontrar una
diferente respuesta clínica, que motivará la elección de cada
uno de ellos para adaptarlo a las características de la usuaria.
Actividad hormonal de los gestagenos
Actividad progestacional
Actividad androgénica vs antiandrogenica
Actividad estrogénica vs antiestrogenica
En función de la capacidad de la capacidad de unión a los
receptores hormonales podemos hablar de:
Actividad progestacional
Actividad androgénica vs antiandrogenica
Actividad estrogénica vs antiestrogenica
Actividad glucocorticoide
Actividad antimineralcorticoide
Actividad glucocorticoide
Actividad antimineralcorticoide
Efecto progestacional
Central: Bloqueo pico LH
Endometrio: Transformación secretora
Cervix: Moco hostil
Potencia hormonal de los gestágenos
Progesterona
TDF
(mg/ciclo)
OID
(mg/día
4200
300
Ac medroxiprogesterona
50
Clormadinona
25
1.7
Ciproterona
20
1.0
Dienogest
6
1.0
Norgestimato
7
0.2
Levonorgestrel
5
0.06
Desogestrel
2
0.06
Gestodeno
3
0.04
Dropirenona
50
2.0
Ac nomegestrol
100
5.0
TDF: Dosis transformación endometrial; OID: Dosis inhibición ovulación
Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161
Todos los gestágenos sintéticos tienen en común actuar a
nivel de los receptores de progesterona (efecto
progestacional)) por el que se produce un efecto central de
inhibición de las gonadotropinas (LH) y la capacidad de
producir la transformación secretora del endometrio, al igual
que la progesterona natural.
Además de su efecto sobre el endometrio, los gestágenos
pueden actuar sobre el epitelio vaginal, a nivel del cérvix
modificando las características del moco cervical, alterando la
motilidad tubárica así como la composición de su secreción o
sobre la mama. La mayoría de los gestágenos influyen
también en las funciones del SNC y la psique, incrementan la
temperatura corporal y antagonizan algunos efectos centrales
de los estrógenos.
POTENCIA DE LOS GESTÁGENOS
La potencia hormonal de cada uno de los gestágenos va a
depender de la capacidad de unión al receptor específico y
de la concentración necesaria para ejercer su acción
(transformación endometrial, inhibición de la ovulación).
Desde el punto de vista anticonceptivo, la concentración
necesaria para inhibir la ovulación es el factor del que
dependerá la dosis diaria a administrar
Efecto antiandrogénico
AA activity (%)
Progesterona
Ac medroxiprogesterona
Clormadinona
30
Ciproterona
100
Dienogest
40
Norgestimato
Levonorgestrel
Desogestrel
Gestodeno
Dropirenona
30
Ac nomegestrol
90
AA: actividad antiandrogénica relativa
Wiegratz I. and Kuhl H. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2006;11(3):153-161
Efecto Antimineralcorticoide
Progesterona
Drospirenona
Administración de estrógeno
Estímulo sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA)
Retención hídrica
Efecto antiandrogénico
Como veíamos en la diapositiva 13, el efecto sobre los
receptores androgénicos de los gestagenos es diferente
según la molécula analizada, ejerciendo alguno de ellos un
efecto de agonismo (Levonorgestrel, Gestodeno, Desogestrel
o Norgestimato), o antiandrogénico (Ciproterona, Dienogest,
Drospirenona, Clormadinona o Nomegestrol). La potencia
antiandrogénica no es tampoco la misma para todos los
gestágenos.
Estas diferencias en la potencia de los gestágenos permite
establecer la recomendación del preparado anticonceptivo
hormonal a utilizar en función de la intensidad del estado de
hiperandrogenismo (acne, hirsutismo) que queramos tratar
Efecto antimineralcorticoide
La administración exógena de estrógenos produce el estímulo
del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) que
favorece la retención de líquidos y la aparición de los
síntomas correspondientes. La drospirenona al igual que la
progesterona natural tiene una acción antimineral corticoide,
que ayuda a evitar le estímulo del SRAA y prevenir son
síntomas asociados, así como a tratar el síndrome
premenstrual.
Síntomas asociados (edemas,
hipertensión, etc.
Metabolismo de los gestágenos
Diferente farmacodinamia
Diferente farmacocinética
Las diferencias estructurales de los gestágenos hace que no
podamos hablar de un metabolismo único y común a todos
ellos, ya que van a tener diferencias tanto en su
faramacocinética, como en su farmacodinamia.