FISIOLOGIA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
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FISIOLOGIA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA Plaquetas: - pequeñas células anucleadas (diámetro 2 m, volúmen 7-9 fl). - concentración promedio 150 - 400 x 109 / l . - derivan de la fragmentación de los megacariocitos de médula osea. Circulan en condiciones de reposo con apariencia de una lenteja. La integridad funcional del endotelio asegura el estado de reposo gracias a la producción de PGI2 y NO. FORMACION DE PLAQUETAS MK INMADURO 1-AMPLIFICACION 3-SINTESIS. PROT PLAQUETARIAS 9-PLAQUETAS 4-REORDENAMIENTO MICROTUBULOS 2-SINT. ORGANELAS 8-LIBERACION DE PRO-PLAQUETAS 10-APOPTOSIS MK 7-AMPLIFICACION FINAL 5-FORMACION DE PROPLAQUETAS 6-TRANSPORTE DE ORGANELAS FORMACION DE PLAQUETAS ESTRUCTURA A-Membrana Plaquetaria / intra y extra celular. B-Gránulos y organelas intracitoplasmáticas / secreción plaquetaria C-Cito esqueleto / proteínas motoras. ESTRUCTURA GP IIb-IIIa MP SCA mitocondrias STD GLICOG GP Ib-IX-V MICROTUBULOS L IIHEMA-ANM ESTRUCTURA CITOESQUELETO MALLA DE ACTINA Monomero Globulares (G-Actina) Filamentos (F-Actina) Filamina A (ABP-280), talina, K-actina, miosina I y II MICROTUBULOS TUBULINA Quinesina y Dineína CITOESQUELETO MEMBRANA PLASMATICA Rol fundamental: - mantenimiento de la integridad citoplasmática. - como mediador de las interacciones con proteínas vasculares y plasmáticas. - como mediador de las interacciones intracelulares con los elementos del citoesqueleto. Limita la superficie plaquetaria extendiendo hacia adentro múltiples canales que dan origen al sistema canalicular conectado a superficie. Fosfolípidos: distribución asimétrica, fosfolípidos neutros en la capa externa y los aniónicos en la interna. MEMBRANA PLASMATICA Glicoproteínas de membrana: -GP Ib-IX-V -GP IIb-IIIa (pool externo) -GP VI -GP Ia-IIa GP IIb IIIa (Fibrinógeno y vWF) Receptores de activación: - de ADP - deTrombina - deTromboxano A2 - de Adrenalina Colágeno GP Ia IIa Receptores de activación GP VI GP Ib-V-IX (vWF) Proteínas de 7 dominios de trans-membrana asociadas a proteína G GRANULOS PLAQUETARIOS Fg, FV, FP4, vWF, Fn, Tr, Alb, Tp, PDGF ADP, ATP, Serot, Ca2+ Enzimas Hidroliticas L GRANULOS ALFA VWF Fg, Alb Proteoglicanos F4 -Trombo GRANULOS DENSOS ADP, ATP SEROTONINA Ca 2+ P-Selctina GP IIbIIIa GRANULOS PLAQUETARIOS: centralización durante la activación 50 sec-1 Interacción plaquetas-matriz subendotelial La adherencia plaquetaria y la formación del trombo plaquetario se incrementan en función del aumento de la velocidad de shear de la pared del vaso sanguíneo, disminuyendo concomitantemente la formación de fibrina y acumulación de GR. 650 sec-1 2600 sec-1 Iniciación …SE FORMA UNA MONOCAPA Liberación de Agonistas • ADP y otros activadores son liberados •Generación de TXA2 ADP Thromboxane A2 Amplificación de la activación Plaquetaria Se acelera la activación … …y se incrementa la agregación. Formación del agregado plaquetario AGREGACIÒN - Iniciación: captura, adhesión, activación Interacción con matriz sub-endotelial Interacción entre vWF y IIb-IIIa permitirá unión estable al sub-endotelio - Iniciación: captura, adhesión, activación Interacción con matriz sub-endotelial -25000 copias por plaqueta -receptor del vWf -alta afinidad por el vWf en la plaqueta en estado de reposo -la unión a vWf induce activación plaquetaria -es endocitada cuando la plaqueta se activa - Extensión: cohesión y secreción Mecanismos de amplificación de activación inicial: agonistas solubles y receptores de siete dominios de transmembrana asociados a proteína G. Woulfe DS, 2005 Receptores de ADP Activación por trombina T PAR 1 G-PROTEINS Receptores de trombina: GP Ib-V-IX, PAR 1 y PAR 4 Mecanismo de amplificación de señal: síntesis de TROMBOXANO A2 CO PGG 2 PGH2 TXasa TROMBOXANO A2/B2 TP PLC IP3 Ca 2+ DAG PKC - Extensión: cohesión y secreción Interacción plaqueta-plaqueta. GP IIb-IIIa mediadora de estas interacciones. GP IIb-IIIa pasa de una conformación de baja a una de alta afinidad, como resultado de de los efecto de los agonistas sobre la plaqueta. Ligandos: fibrinógeno,vonWillebrand Fibronectina, vitronectina GP IIb-IIIa - pertenece a la familia de las integrinas - es la GP más abundante 40.000-80.000 copias - existe un pool intracelular en las membranas internas - en el estado activo tiene dos sitios de unión para fibrinógeno, también une vWF y fibronectina - la unión a estos ligandos genera una activación adicional de la plaqueta (activación outside-in) - Perpetuación: estabilización del trombo - Perpetuación: estabilización del trombo Oxido nítrico plaquetario: limita la activación AGONISTAS Ca Ca2+2+ Ca2+ Ca 2+ Ca2+ Ca2+ STD IP3 Ca2+ Ca2+ [Ca 2+]i Agregación NOS* L-Arg COX-1 NO GC GTP Ca cGMP 2+-ATPasa TxA2 [Ca 2+]i Agregación “MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS”. INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO *Inhibidores de la ciclooxigenasa *Inhibidores de la tromboxano-sintetasa INCREMENTO DEL AMP CICLICO *Activadores de la adenil-ciclasa *Inhibidores de la fosfodiesterasa INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP INHIBIDORES DE LA UNION GP-Fg INHIBIDORES DE LA ADHESION PLAQUETARIA INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO *Inhibidores de la ciclooxigenasa: aspirina ACIDO ARAQUIDONICO PROSTAGLANDINA G2/H2 Ciclo Oxigenasa 529 1 599 NH2Metionina Serina -NH-CH-COCH2 COOH O -COOH Leusina CH3 C O O(H) CH3 C=O IIHEMA-ANM INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP P2Y12 ADP ticlopidina y clopidogrel PGI2 ,NO AC Gz +GMPc +AMPc Gi2 cAMP g ATP VASP Ca 2+ Ca 2+ VASP- P IIHEMA-ANM INCREMENTO DEL NUCLEOTIDOS CICLICOS PGI2 NO AC ATP GC +AMPc GTP GMP AMPc 5`AMP +GMPc cGMP-PK P PD3 Dipiridamol Cilostazol IIHEMA-ANM ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa 7E3 monoclonal murino MONOCLONALES c7E3 monoclonal quimérico RGD Arg-Gly-Asp PEPTIDOS NATURALES KGD Lis-Gly-Asp SINTETICOS RGD / KGD miméticos Eptifibatide Tyrofiban Lamifiban Xemilofiban ANTAGONISTAS ORALES Orbofiban Sibrafiban IIHEMA-ANM ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa c7E3, Abciximab (ReoPro) 2 3 , v 3 , M 2 IIHEMA-ANM PEPTIDOS NATURALES DESINTEGRINAS RGD - Arg-Gly-Asp Trigramin, Bitistanin, Echistatin, Kistrin, Applaggin Barburin Lys Arg IIHEMA-ANM Terminamos la primera parte… Como vamos hasta aquí…? Verdad que es interesante la Hemostasia Primaria?
