características farmacocinéticas de los nniti

Farmacocinética y farmacodinámica de los principales antirretrovirales
Javier Martínez Lacasa
Hospital Mutua de Terrassa, Terrassa, Barcelona
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Introducción
Conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los antirretrovirales
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los análogos de
nucleósido
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos de nucleósido
Farmacocinética y farmacodinámica de los inhibidores de la proteasa
Farmacocinética de los inhibidores de la fusión
Farmacocinética de los inhibidores de la integrasa
Farmacocinética de los inhibidores de la entrada. Inhibidores del correceptor CCR5
Conclusión
Bibliografía
Introducción
La aplicación de los principios farmacológicos al tratamiento de la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha experimentado un considerable avance en
los últimos años. La aplicación de las bases farmacocinéticas, farmacodinámicas y,
más recientemente, farmacogenómicas al tratamiento antirretroviral ha permitido, en
primer lugar, desarrollar el capítulo de las interacciones de fármacos con el objetivo de
mejorar sus concentraciones y dosificación. Por otra parte, la correlación entre la
vulnerabilidad vírica y la posología de los fármacos ha creado la necesidad de conocer
las concentraciones precisas de antirretrovirales para inhibir la replicación del VIH.
Finalmente, un mayor entendimiento de la concentración de los antirretrovirales en el
compartimiento intracelular, así como de los transportadores en el caso de cada
fármaco, ha facilitado aún más la simplificación de los tratamientos (1, 2). Antes de
abordar de forma particular las características de cada familia de antirretrovirales
parece necesario establecer las bases de cada concepto farmacológico.
Conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los antirretrovirales
Farmacocinética
La farmacocinética describe los aspectos cuantitativos de la disposición del fármaco
después de su administración. Tras la toma oral, el fármaco llega al tracto
gastrointestinal, se disuelve y se absorbe a través de la pared intestinal. Después de
pasar por la vena porta y el hígado, entra en la circulación general y es en este
momento cuando puede ser detectado y cuantificado en el plasma. Este proceso de
absorción puede llevar un cierto tiempo, de forma que después de la administración
del antirretroviral existe un lapso de tiempo hasta que comienza a detectarse en
plasma. Posteriormente, el fenómeno de la absorción es el más importante que
determina la concentración del antirretroviral, si bien ya se han puesto en marcha
mecanismos que intentan eliminarlo del plasma. Estos mecanismos pueden ser bien la
distribución a los tejidos u otras partes del organismo, o bien la eliminación, ya sea
como principio activo no metabolizado a través del hígado, riñón o intestino, o a través
de diferentes vías de metabolización (generalmente, está implicado el hígado) (1-4).
Mientras
predomina
la
absorción,
la
curva
de
concentración
asciende
progresivamente, pero llega un momento en que el coeficiente de absorción se
equipara al coeficiente de desaparición del fármaco en plasma (sea por distribución o
eliminación), llegando en este momento al punto conocido como concentración
máxima (Cmáx.). El tiempo que cada fármaco necesita para llegar a este punto se
conoce como tiempo máximo (tmáx.). A partir de este momento, el coeficiente de
distribución/eliminación del fármaco excede la absorción y se produce un descenso de
las concentraciones plasmáticas. Si el coeficiente de distribución del fármaco es
mucho más rápido que el de eliminación, generalmente se obtiene una curva bifásica
de descenso de la concentración. La primera parte de la curva de descenso (y la más
rápida) corresponde a la distribución del medicamento desde el plasma hacia otros
compartimientos. El descenso posterior, más lento, se debe a la fase de eliminación.
El tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya hasta un 50% se
conoce como vida media (t1/2). Existen dos fases de vida media: la denominada t1/2
alfa, que corresponde a la fase de distribución, y la denominada t1/2 beta, que
corresponde a la fase terminal de eliminación del fármaco (5). Todos estos detalles
pueden apreciarse en la Figura 1. Al final del intervalo de dosificación propia de cada
fármaco, justo antes de la dosis siguiente, la concentración plasmática corresponde a
la denominada concentración mínima (Cmín.) o valle.
Figura 1. Parámetros farmacocinéticos más importantes.
El área bajo la curva (AUC) es un parámetro farmacocinético que indica la exposición
al fármaco durante todas las dosis del fármaco. En la mayoría de las enfermedades
infecciosas, el AUC es el indicador más importante de respuesta a un fármaco. En el
caso de la infección por el VIH, los parámetros farmacocinéticos más utilizados son la
Cmáx, la Cmín. y el AUC. De formas diferentes, cada una de ellas indica el grado de
exposición al fármaco, ya sea en un momento particular (Cmáx, Cmín) o bien a lo largo
de un período completo (AUC) (6).
Las propiedades farmacocinéticas de un fármaco pueden variar de forma notable
dependiendo de si se administra en una dosis única diaria o en varias dosis. El
denominado steady state (fase de equilibrio) se produce cuando la administración de
una dosis posterior no varía de forma significativa las propiedades farmacocinéticas
del fármaco y, por lo tanto, éste mantiene sus propiedades a lo largo de largos
períodos de administración. El tiempo que cada fármaco tarda en alcanzar esta fase
depende de muchas variables. En el caso de los antirretrovirales, cabe afirmar que
aquellos que tienen la capacidad de inducir el sistema de enzimas del citocromo P450
precisan, en general, al menos 14 días para alcanzar esta fase de equilibrio; por ello,
la determinación de las concentraciones farmacológicas debería esperar hasta ese
momento (7).
La mayoría de los antirretrovirales se unen de manera muy significativa a las proteínas
del plasma. Teniendo en cuenta que el fármaco libre (es decir, no unido a proteínas)
es el único activo, los factores que alteren su unión a proteínas pueden influir en su
actividad. La proteína plasmática que interviene con más frecuencia en el transporte
de fármacos es la albúmina, seguida de la glucoproteína ácida α1 (AAG). La AAG
transporta de forma preferente los inhibidores de la proteasa (IP) y puede variar según
las razas (la raza negra presenta cifras más altas), según el índice de masa corporal
(más proteína cuanto mayor es el índice) y, finalmente, también depende del estadio
de la infección por el VIH, con una clara correlación entre las concentraciones
plasmáticas de ARN viral y las de AAG (8).
Farmacodinámica
La farmacodinámica de un antimicrobiano hace referencia, especialmente desde un
punto de vista cuantitativo, a cómo el fármaco afecta al organismo. Esto puede hacer
referencia a diferentes variables, como la eficacia (descenso de la carga viral), la
toxicidad (alteración de las transaminasas, elevación de la glicemia o el colesterol, o
bien la aparición de lipodistrofia o polineuropatía), o bien ambas a la vez.
Las bases de la monitorización de los fármacos antirretrovirales se esfuerzan en
demostrar cómo determinados parámetros farmacocinéticos pueden correlacionarse
con determinadas propiedades farmacodinámicas. En caso de encontrar esta relación,
podrían diseñarse determinadas estrategias encaminadas a mejorar la eficacia
mediante una mejor administración (ya sea en su dosificación o asociación con otros
fármacos) o bien a disminuir la toxicidad por un mecanismo justamente inverso. Hasta
el momento, parece existir una clara relación entre las propiedades farmacocinéticas
de los antirretrovirales y su eficacia clínica. Sin embargo, esta relación no se ha
demostrado claramente entre la farmacocinética y la toxicidad (aunque la lógica
permita suponer esta asociación) (9).
Respecto a la farmacodinámica de los antirretrovirales, es preciso diferenciar las tres
familias de fármacos de que disponemos en la actualidad. En el caso de los análogos
de nucleósido (ITIAN), se trata de profármacos que precisan la activación intracelular
para convertirse en sus derivados trifosfato, que son los que tienen actividad antiviral.
La medida de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos no parece
establecer
una
correcta
relación
entre
farmacocinética
y
farmacodinámica,
probablemente debido a la falta de correlación entre las concentraciones en plasma
del ITIAN y la concentración intracelular del ITIAN-trifosfato. La medida de la
concentración del metabolito activo trifosfato sí que daría una correcta relación entre
ambos tipos de propiedades, si bien este análisis no se realiza en la mayoría de los
centros donde se controlan pacientes por la complejidad de la técnica. Esto hace que
los ITIAN no se consideren buenos candidatos para la monitorización de las
concentraciones plasmáticas (10).
En cambio, los inhibidores de la proteasa son excelentes fármacos para llevar a cabo
la monitorización (11). Junto al hecho de poseer actividad inhibitoria intrínseca frente a
las enzimas de la proteasa y, por lo tanto, no precisar activación, registran una buena
correlación entre farmacocinética y farmacodinámica, que ha podido establecerse en
diversos parámetros, como los especificados en la Tabla 1.
Los parámetros farmacocinéticos más utilizados por su mejor correlación son la Cmáx,
la Cmín. y la AUC, así como el denominado “coeficiente de concentración”, que hace
referencia al coeficiente de la concentración plasmática en un momento determinado
después de la toma del fármaco y la media de la concentración en ese mismo
momento observada en la población tratada con ese fármaco. La Cmín. parece
relacionarse más con el descenso de la carga viral, aunque la Cmáx. y la AUC también
se relacionan con dicho descenso. Existe una corriente de opinión, no bien
consensuada, que defiende que la Cmín. es el mejor factor de predicción de respuesta
en términos de eficacia, mientras que la Cmáx. se relaciona más directamente con la
frecuencia y gravedad de los efectos secundarios, así como con las alteraciones
analíticas.
Las reacciones de hipersensibilidad asociadas a diversos antirretrovirales son tal vez
los únicos signos de toxicidad que parecen no relacionarse con las propiedades
farmacocinéticas de los mismos, en particular debido a que éstas parecen producirse
por mecanismos que son independientes de las concentraciones.
Recientemente,
se
ha
postulado
una
buena
correlación
farmacocinética-
farmacodinámica con respecto a los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósido (ITIANN). Como en el caso de los IP, estos fármacos poseen
actividad intrínseca contra el VIH y no requieren activación previa (12).
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los análogos de
nucleósido
Zidovudina
La zidovudina se fosforila a nivel intracelular, convirtiéndose en su metabolito 5’trifosfato, la denominada zidovudina trifosfato (AZT-TP), que se produce tanto en las
células infectadas por el VIH como en las no infectadas, ya que este proceso depende
esencialmente de enzimas celulares y no víricas. Después de la fosforilación, el
principio activo inhibe in vitro la replicación del VIH-1, al interferir directamente en la
transcriptasa inversa. Ni la zidovudina propiamente dicha ni su metabolito monofosfato
intermedio tienen actividad contra la transcriptasa inversa, siendo para ello precisa su
forma trifosfato. El mecanismo exacto parece competitivo con la base timidina trifosfato
que se une al ADN viral por la acción de la transcriptasa inversa. Después de esta
unión competitiva por la que parece que AZT-TP tiene más afinidad, la síntesis de
ADN se acaba prematuramente, ya que el grupo 3’-azido de la zidovudina no permite
posteriores uniones 5-3’-fosfodiéster (13). El metabolito más importante de la
zidovudina es el 3’-azido-3’-deoxi-5’O-beta-D-glucopiranuronosiltimidina (GZDV), que
no tiene actividad antivírica.
En diferentes estudios se ha demostrado que la zidovudina (AZT) ejerce un efecto
aditivo o sinérgico con otros antirretrovirales, como es el caso de zalcitabina,
lamivudina, saquinavir, indinavir, ritonavir, nevirapina, delavirdina o interferón alfa en
células de cultivo (14).
AZT se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal. Se observa un pico
sérico transcurridas entre 0,4 y 1,5 horas de la administración, si bien dicha absorción
está sometida a una gran variabilidad personal, según cada individuo. La comida
puede disminuir las concentraciones, si bien no de forma importante. Tanto en adultos
como en niños, hasta el 65% de la dosis (oral o intravenosa) llega a la circulación
general en su forma no metabolizada. La unión a proteínas es baja y no suele
sobrepasar el 38%.
A pesar de carecerse de datos sobre la distribución a lo largo de los tejidos, parece
que ésta es correcta. Así, AZT se distribuye en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con un
coeficiente LCR/plasma de 0,6 (0,04 mg/dl-2,62 mg/dl), aunque los datos obtenidos en
animales sobre la penetración en el tejido cerebral muestran una concentración baja.
Tanto AZT como su metabolito atraviesan la barrera placentaria y se distribuyen tanto
en la sangre del cordón como en el líquido amniótico, así como en el tejido hepático
fetal y muscular, si bien la penetración en el sistema nervioso central fetal es muy
reducida. Finalmente, AZT se distribuye bien en tejido mamario y en la leche materna.
La vida media de AZT en los adultos es de aproximadamente una hora de media
después de la administración oral y de 1 hora y 10 minutos si se administra por vía
intravenosa. La eliminación se realiza esencialmente por vía renal después de la etapa
de metabolización renal. Hasta un 14%-18% de AZT se elimina en la forma no
metabolizada, mientras que un 72%-74% se elimina en la forma de metabolito; en
ambos casos se elimina por vía urinaria y siempre dentro de las seis horas posteriores.
A pesar de que la eliminación de AZT disminuye en los pacientes con alteración de la
función renal, parece que un aclaramiento renal superior a 15 ml/min. es suficiente
para no cambiar las dosis normales. En pacientes con un aclaramiento inferior o en
aquellos sometidos a diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal), la reducción de la
dosis es necesaria (100 mg/8 h si el filtrado glomerular oscila entre 10 mg-50 mg, y
100 mg/12 h si es inferior a 10 mg). Respecto a la insuficiencia hepática moderada o
grave, no se dispone de datos que permitan recomendar un ajuste de dosis, pero
parece que en pacientes con una alteración grave de la función hepática las
concentraciones plasmáticas de AZT aumentan debido a la disminución de la
metabolización, lo cual podría favorecer la toxicidad hematológica propia del fármaco
(15, 16).
Las cepas del VIH con sensibilidad disminuida a AZT, ya sea in vitro o in vivo, suelen
mostrar hasta cinco sustituciones aminoácidas a nivel de la transcriptasa inversa. La
existencia de un alto grado de resistencia se asocia a un mayor número de
mutaciones.
El tratamiento durante doce semanas con lamivudina y AZT restablece la sensibilidad
a AZT en algunos pacientes que tenían cepas resistentes a esta última. La asociación
de lamivudina y AZT retrasa, además, la aparición de mutaciones que confieren
resistencia a AZT, lo cual no se ha demostrado en las asociaciones de AZT más
zalcitabina o didanosina (17).
Didanosina
La didanosina (ddI) se convierte mediante enzimas celulares en su principio activo, la
didesoxiadenosina 5’-trifosfato (ddl-TP). La falta de un grupo libre 3’-hidroxil en la ddlTP es la causa que impide la formación de enlaces fosfodiéster necesarios para la
síntesis del ADN viral. Por lo tanto, la ddl-TP inhibe la transcriptasa inversa del VIH por
un mecanismo competitivo con el sustrato natural, la desoxiadenosina 5’-trifosfato,
siendo el mecanismo exacto la finalización de la cadena de ADN que está en proceso
de síntesis (18).
La didanosina se absorbe rápidamente, con una C máx. que se observa generalmente
entre 0,25 y 1,50 horas después de la dosis oral en la presentación actual de cápsula
entérica. La absorción se ve influida por diversos factores, como la formulación
utilizada, el pH gástrico y sobre todo la presencia de comida en el tracto digestivo,
existiendo una notable variación interindividual en la concentración plasmática y en la
AUC después de la toma por vía oral. Estas diferencias en la biodisponibilidad del
fármaco parecen deberse sobre todo a la variación en el pH gástrico y a la existencia
de determinadas enfermedades que alteran la motilidad gastrointestinal y el tránsito
digestivo especialmente en pacientes con sida. La Cmáx. y la AUC de la didanosina se
redujeron aproximadamente un 55% cuando se administró la formulación normal con
comida, mientras que si la administración se realizaba 30 minutos antes de la comida,
no existió ningún cambio apreciable en la biodisponibilidad. En la formulación de
cápsulas entéricas revestidas, la reducción fue del 46% y 19% respecto a la Cmáx. y de
la AUC en presencia de comida.
Dado que ddl se ve inactivada rápidamente por los ácidos gástricos y el pH ácido, la
formulación en comprimidos dispersables o en solución oral contiene determinados
agentes protectores o bien debe asociarse a antiácidos para favorecer la absorción. La
forma de presentación de liberación lenta contiene un recubrimiento protector de la
didanosina a nivel gástrico, si bien en el intestino delgado este recubrimiento se
disuelve, permitiendo una mejor absorción del medicamento.
La unión a proteínas de ddI es baja in vitro, llegando a lo sumo al 5%. La distribución
en el LCR después de la administración intravenosa es moderada, con una
concentración media del 21% de la plasmática en muestras obtenidas una hora
después de la administración. Sin embargo, en un estudio realizado en niños que
tomaban ddl por vía intravenosa u oral, la concentración en LCR llegó al 46% (12%85%) de la plasmática, lo cual mejora sensiblemente el resultado anterior.
Didanosina atraviesa bien la placenta y se distribuye en la sangre del cordón y en el
líquido amniótico. Si bien no se han demostrado efectos en el curso del embarazo o
daños en el feto, el uso de ddI en el embarazo está desaconsejado, excepto en caso
de ser estrictamente necesario.
La vida media plasmática de ddI en pacientes infectados por el VIH oscila entre 0,97 y
1,6 horas, mientras que en los niños la vida media ronda 0,8 horas. El aclaramiento
plasmático de ddl es de 800 ml/min. en adultos y de entre 490 ml/min. y 530 ml/min. en
niños infectados por el VIH (19, 20).
La didanosina se elimina a través de la orina mediante filtrado glomerular y secreción
tubular activa. Después de la toma oral, el aclaramiento renal es de aproximadamente
400 ml/min. (un 50% del aclaramiento plasmático) y algunos autores lo han
cuantificado en 5,5 ml/min./kg en adultos y en 240 ml/min./kg y 240 ml/min./m2 en
niños (21).
Los pacientes en diálisis presentan una vida media plasmática de 4,1 horas; en este
caso, la didanosina se elimina por la diálisis. Se recomienda una reducción de la dosis
del fármaco en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento <15%-20%) y
en aquéllos en hemodiálisis (22). Sin embargo, carecemos de estudios suficientes en
el caso de pacientes con insuficiencia hepática que permitan establecer una
recomendación, aunque parece razonable disminuir la dosis si la insuficiencia es
grave.
Lamivudina
La lamivudina (3TC) es un antirretroviral sintético que actúa como inhibidor competitivo
de la didesoxinucleósido transcriptasa inversa. No obstante, en realidad es un
enantiómero del didesoxianálogo de la citidina con una estructura similar a la
zalcitabina, de la cual difiere tan sólo por un cambio en la posición 3’ de la ribosa,
donde un grupo carbono se cambia por un sulfuro.
La lamivudina se fosforila por vía intracelular para transformarse en su forma activa 5’trifosfato, convirtiéndose en la forma activa denominada lamivudinatrifosfato. Esta
forma activa es un análogo estructural de la desoxicitidina trifosfato (dCTP), que es a
su vez sustrato natural de la transcriptasa inversa. Al actuar de forma competitiva en la
incorporación a la cadena de ADN viral en formación, provoca una paralización de la
misma. Además, 3TC actúa como inhibidor de la ADN polimerasa mitocondrial y de las
polimerasas alfa y beta (23).
En pacientes infectados por el VIH asintomáticos se ha estudiado la farmacocinética
de 3TC después de la administración de una dosis intravenosa de entre 0,25 mg/kg y
8 mg/kg, así como de dosis múltiples de 0,25 mg/kg-10 mg/kg; en todos los casos se
observó que la absorción del fármaco es muy rápida. La biodisponibilidad absoluta en
adultos es del 86% en el preparado en comprimidos y del 87% en la forma oral. La
Cmáx. después de la administración de una dosis oral de 2 mg/kg fue de 1,5 μg/ml, sin
que pareciera verse influida por la comida o el ayuno, por lo que puede administrarse
tanto con comida como sin ella. El volumen de distribución después de la
administración intravenosa fue de 1,3 l/kg, lo cual sugirió que 3TC se distribuye sobre
todo en el espacio extravascular. Dicho volumen de distribución es independiente de la
dosis y no se correlaciona tampoco con el peso. La unión a proteínas es baja (inferior
al 36%).
La vía metabólica de eliminación es poco significativa, y sólo alrededor del 5% se
elimina en la orina en la forma denominada trans-sulfoxida, mientras que la mayoría se
elimina por la misma vía en su forma activa no metabolizada. El aclaramiento renal
después de una dosis intravenosa de 3TC fue de 280,4  75,2 ml/min., representando
un total del 71%  16% del total del aclaramiento del fármaco. El tiempo medio de
eliminación (t1/2 beta) oscila entre 5 y 7 horas en los estudios que se han realizado
después de administrar una dosis oral (24).
En caso de insuficiencia renal, a medida que el aclaramiento de creatinina disminuye,
la aclaración plasmática del fármaco también disminuye. Por todo ello, se recomienda
ajustar la dosis de 3TC a 150 mg/día cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a
50 ml/min. En pacientes en hemodiálisis, se admite una dosis de 25 mg/día. No parece
que la insuficiencia hepática altere la farmacocinética de 3TC, si bien no se dispone de
estudios en pacientes con cirrosis hepática descompensada (25).
En el estudio genotípico, las cepas de VIH con sensibilidad disminuida a 3TC
muestran una mutación-sustitución en el codón 184 de la transcriptasa inversa. La
combinación de lamivudina y zidovudina es sinérgica y, como se ha comentado antes,
tiene la capacidad de revertir la resistencia a zidovudina después de doce semanas de
su instauración, retrasando además la aparición de mutaciones que confieran
resistencia a zidovudina (17). Se ha registrado resistencia cruzada con otros análogos
de nucleósido como zalcitabina o didanosina, pero no así con zidovudina.
Estavudina
La estavudina (d4T) es la 2’-3’-didehidro-3’-desoxitimidina que muestra actividad frente
al VIH-1 y VIH-2 mediante la inhibición de la transcriptasa inversa. Como el resto de
análogos de nucleósido, el d4T penetra de forma pasiva en la célula, donde tras ser
fosforilado por las cinasas intracelulares, se convierte en su forma metabolizada activa
(estavudina 5’-trifosfato). Éste actúa compitiendo con la timidina en su incorporación a
la cadena de ADN viral en formación, provocando su finalización (26).
La dosis habitual de d4T es de 40 mg/12 h si el paciente pesa más de 60 kg y de 30
mg/12 h si el peso es inferior a 60 kg. La biodisponibilidad del fármaco es excelente y
llega hasta el 100%. No parece verse afectado por la acidez gástrica, ni existe
problema para administrarlo tanto acompañado de comida como solo. La vida media
plasmática oscila entre 1 y 1,6 horas, aunque si consideramos la vida media de su
metabolito en el medio intracelular, éste llega hasta las 3,6 horas.
La distribución en el organismo es buena y atraviesa relativamente bien la barrera
hematoencefálica y la placenta. La eliminación se realiza por vía renal, y hasta un 40%
del fármaco se elimina en su forma no metabolizada. El aclaramiento de d4T
disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, por lo que es aconsejable reducir la
dosis en presencia de insuficiencia renal. Si el aclaramiento es superior a 50 ml/h, no
deben efectuarse cambios, mientras que la dosis debe reducirse a la mitad cuando el
aclaramiento oscila entre 30 ml/h y 50 ml/h; entre 10 ml/h y 30 ml/h, la dosis será de
20 mg/día cuando el peso sea superior a 60 kg o de 15 mg al día si el peso es inferior
a 60 kg. Actualmente, se trabaja en la formulación de una presentación retardada que
permitirá en breve una única dosis al día (27).
Estudios tanto in vitro como in vivo han mostrado un efecto antagónico entre la
estavudina y la zidovudina debido a una disminución en la forma activa del primer
fármaco producida por la competición por las cinasas celulares que producen la
fosforilación y que son las mismas para ambos fármacos. Por lo tanto, se desaconseja
su uso conjunto. La asociación de estavudina y zalcitabina ha mostrado un incremento
de la neuropatía, de forma que tampoco parece recomendable. El resto de
antirretrovirales parecen seguros.
Abacavir
El abacavir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la guanina de
estructura carbociclíca y desarrollado con la idea de mejorar la potencia de los
análogos de nucleósido, así como la biodisponibilidad y la entrada en el sistema
nervioso central. Presenta una potente actividad frente al VIH y una mayor estabilidad
que los 2’-3’-didesoxinucleósidos (28).
El abacavir es fosforilado por la enzima adenosina fosfotransferasa, pasando a
abacavir monofosfato, el cual a su vez se convierte en carbovir monofosfato mediante
una enzima citosólica y, finalmente, en carbovir trifosfato (mediante cinasas
intracelulares), el fármaco activo. El tiempo que tarda en alcanzar la concentración
máxima (tmáx.) después de la dosis oral es de 1,5 horas en el caso de la pastilla y de
una hora en el caso de la solución oral, mientras que la Cmáx. es aproximadamente de
3 μM/l. El carbovir trifosfato tiene una vida media intracelular de 3,3 horas, lo cual
explica su potencia intrínseca. Además, su grupo ciclopropilo favorece su absorción,
con una biodisponibilidad de entre el 75% y 100% y una correcta penetración en el
sistema nervioso central. Esta actividad cerebral se ha demostrado en el modelo
animal de encefalitis por VIH en ratones, donde se observó una reducción vírica
importante en el tejido encefálico. En los pacientes infectados por el VIH se ha
estudiado su actividad en el LCR, formando parte de una triple terapia; en estos
estudios se observó también esta reducción de la carga viral. El índice LCR/plasma
fue del 30%-44%. Además, se ha demostrado una Cmáx. en LCR que excede en al
menos nueve veces la IC50 del abacavir, que es de 0,26 μmol/l cuando el fármaco se
administra a la dosis habitual de 600 mg/día en dos dosis diarias (29).
En los pacientes infectados por el VIH, la AUC y la Cmáx. en ayunas son dependientes
de las dosis. La administración conjunta con comida reduce la Cmáx. un 35% y la AUC
un 5%, por lo que hoy se admite la toma del fármaco tanto acompañado de comida
como solo.
El
metabolismo
del
abacavir
es
hepático,
mediante
las
enzimas
alcohol
deshidrogenasa y glucuroniltransferasa, produciendo dos metabolitos mayores,
especialmente el derivado 5’-ácido carboxílico y otros metabolitos. Parece que en este
proceso no intervienen directamente las enzimas del citocromo P450. La vida media
del abacavir es de 1,5 horas. La eliminación se realiza fundamentalmente por vía
renal, tanto del metabolito activo como del 11%-13% de fármaco que se elimina en la
forma no metabolizada. Hasta un 85% de ambos se elimina en la orina y el resto, a
través de las heces (30).
Tenofovir
El tenofovir disoproxil fumarato es el primer antirretroviral de la familia de los
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótido (ITIAN). Se administra
en combinación con otros antirretrovirales, como en el caso de los ensayos llevados a
cabo con lopinavir/ritonavir, lamivudina y efavirenz para estudiar la capacidad de esta
pauta para suprimir completamente la carga viral. Se ha utilizado tanto en el
tratamiento de pacientes con fracaso terapéutico a pautas anteriores como también en
pacientes naïve. Inhibe el VIH-1 (ID50= 0,5 mg/l), el VIH-2 y también el virus de la
hepatitis B (31).
El tenofovir es un análogo acíclico de nucleótido, concretamente de la adenosina 5’monofosfato. In vivo, tenofovir disoproxil fumarato se hidroliza en tenofovir y
experimenta una fosforilación dentro de las células a través de enzimas que lo
convierten en tenofovir difosfato. Este último inhibe la actividad de la transcriptasa
inversa del VIH por competición con su sustrato natural, la desoxiadenosina 5’trifosfato.
El tenofovir disoproxil fumarato es, en realidad, el profármaco del tenofovir.
Corresponde a la forma de presentación biodisponible que precisa de su metabolismo
dentro de las células hasta llegar a su forma activa, que es el tenofovir difosfonato;
este último se incorpora al ADN viral, provocando la terminación de la cadena e
inhibiendo la replicación vírica (32).
El tenofovir se excreta en hasta un 80% por vía urinaria mediante filtración glomerular
y secreción tubular activa, con lo cual la existencia de insuficiencia renal podría afectar
en principio a su concentración plasmática. Se han publicado diversos casos de
aparición de insuficiencia renal en pacientes que recibieron tenofovir y parece que,
posiblemente, las interacciones con determinados fármacos podrían ser la causa de
este efecto secundario, especialmente de la mano del aumento de la AUC y de la tmáx.
de tenofovir que se observa en estos pacientes. Si bien hay que decir que tenofovir es
un fármaco seguro y que la incidencia de insuficiencia renal es baja, el mejor consejo
en estos momentos es que se extremen las precauciones en la monitorización de la
función renal (no sólo mediante la determinación de creatinina sino también del
aclaramiento de creatinina). En aquellos pacientes que ya presenten datos de
insuficiencia renal previos al inicio de tenofovir, tal vez debería valorase escoger otro
fármaco, y si no existen otras posibilidades, extremar los controles. No existen datos
actuales sobre el uso de tenofovir en pacientes con insuficiencia renal o diálisis, por lo
cual su uso podría ser controvertido. Por el contrario, dado que no hay metabolización
hepática, la insuficiencia hepática debería influir poco en las concentraciones
plasmáticas de tenofovir, si bien no se han publicado datos al respecto. Tampoco se
sabe si el tenofovir podría colaborar en el desarrollo de acidosis láctica o esteatosis
hepática en los pacientes con insuficiencia hepática previa (33).
Parecen existir resistencias cruzadas entre el tenofovir y ciertas mutaciones a la
zidovudina, dependiendo en último término del número de ellas. Cuando se expresan
tres o más mutaciones a la zidovudina, incluyendo M41L o L210W, se detecta una
sensibilidad disminuida al tenofovir. Lo mismo sucede en ausencia de mutaciones a la
zidovudina cuando se expresan mutaciones como K65R o L74V y, sin embargo, no
hay resistencia cruzada en el caso de expresar la mutación M184V propia de
lamivudina/abacavir. Finalmente, las mutaciones asociadas a zidovudina D67N, K70R,
T215Y/F o K219Q/E/N no influyen en la sensibilidad del tenofovir.
Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos de nucleósido
Los no análogos presentan una buena disponibilidad oral, y todos pueden
administrarse con o sin alimentos. A diferencia de los no análogos, tanto nevirapina
como efavirenz tienen una semivida plasmática muy larga, siendo inferior en el caso
de delavirdina. Se recomienda no asociar antiácidos al tratamiento con delavirdina, ya
que la molécula necesita un medio ácido para actuar correctamente. Finalmente,
respecto a la penetración en LCR, tanto nevirapina como efavirenz muestran una
buena penetración, lo cual no se observa con delavirdina.
El metabolismo de los no análogos de nucleósidos es hepático, a través del CYP3A4,
una enzima que pertenece al citocromo P450 y que, por lo tanto, puede alterar el
metabolismo de otros fármacos que utilizan también esta vía metabólica.
La nevirapina produce su propio metabolismo en primer lugar, razón por la cual es
preciso incrementar la dosis a partir del día 14 de tratamiento, multiplicando por dos la
dosis inicial (200 mg/12 h), además de utilizar la dosis baja inicialmente para prevenir
la aparición de erupción cutánea. El efavirenz se comporta, generalmente, como
inductor, pero en otras ocasiones puede actuar como inhibidor. Delavirdina inhibe el
metabolismo del citocromo P450 (34). Respecto a etravirina, que veremos más
adelante, es sustrato e inductor del CYP3A4.
Nevirapina
La nevirapina fue el primer inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de
nucleósido comercializado en España. Proviene de sucesivas modificaciones de la
dipiridodiazepinona hasta llegar al compuesto 11-ciclopropil-5’, 11-dihidro-4-metil-6Hdipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-ona.
Actúa inhibiendo de forma no competitiva la transcriptasa inversa. A diferencia de los
análogos de nucleósido, no precisa de ninguna modificación por parte de enzimas
celulares y, por consiguiente, se trata de un principio activo de forma primaria. Se une
a la transcriptasa inversa en el aminoácido 181 y 188, donde existe una hendidura en
la morfología de la transcriptasa. Los cambios que se producen en esta estructura al
unirse la nevirapina son suficientes para inhibir la enzima a través del enlentecimiento
de la actividad de esta enzima. Por lo tanto, se diferencia del mecanismo de los
análogos de nucleósido que actúan bloqueando la adicción de nucleótidos naturales y
finalizando la elongación de la cadena. Nevirapina no parece ejercer actividad en la
ADN polimerasa de las células humanas, lo cual se traduce en un bajo perfil de
toxicidad a largo plazo. Tampoco afecta de forma importante a la transcriptasa inversa
del VIH-2, lo cual puede ser un inconveniente para tratar dicho virus (35).
La biodisponibilidad es muy buena, llegando al 90% tras la dosis oral. Presenta una
elevada vida media que puede llegar a las 30 horas (oscila entre 12 y 24 horas), lo que
permite su administración cada 12 horas independientemente de la toma concomitante
o no de alimentos. La Cmáx. se alcanza alrededor de dos horas después de la toma del
fármaco, y aproximadamente dos semanas después de la dosificación en dosis
múltiples se alcanza una concentración plasmática en estado de equilibrio. La Cmín. fue
de 4,5  1,9 μg/ml al utilizarse la pauta de 400 mg/día, muy superior a la IC50 de la
mayoría de las cepas de los aislados clínicos (0,0026 mg/l-0,026 mg/l). Presenta una
baja unión a proteínas plasmáticas que no supera el 50%-60%, con lo que existe una
buena distribución a los tejidos y, lo que es más importante, una buena penetración en
el LCR que se sitúa en alrededor del 45% de las concentraciones plasmáticas;
asimismo, es buena la penetración placentaria. La Cmín. llega a estar más de 55 veces
por encima de la IC95 en las cepas salvajes del VIH, si bien esta situación cambia
cuando la cepa tiene mutaciones de resistencia, donde la IC95 puede incluso llegar a
igualar a la Cmín. Cuando se selecciona la mutación Y181C, la pérdida de sensibilidad
es sumamente significativa, mientras que si seleccionan otras como la K103N o
Y188C, que también son frecuentes, la Cmín. suele seguir siendo superior a la IC95.
El metabolismo de la nevirapina se produce especialmente a través de las isoenzimas
del citocromo P430 3A4 y P2B6, que dan lugar a metabolitos hidroxilados que
finalmente se glucuronizan. La eliminación se realiza fundamentalmente por vía renal,
si bien hasta un 10% se elimina a través de las heces.
Respecto a la dosificación, en adultos se recomienda la administración de 200 mg/día
durante dos semanas, seguido de la administración de 400 mg/día repartidos en dos
dosis (esta recomendación inicial debe seguirse de forma estricta para prevenir la
aparición de erupción cutánea). En niños de edades comprendidas entre los 2 meses y
8 años, la dosis inicial debe ser de 4 mg/kg/día en dosis única, pasando luego a la
administración de 7 mg/kg/día en dos dosis, sin pasar en ningún caso de 400 mg/día.
En los niños mayores de 8 años, la dosis después de la pauta inicial será de 4
mg/kg/día dos veces al día (36).
Si aparece una reacción de hipersensibilidad importante caracterizada por exantema
grave o bien hepatitis (también si la hepatitis es leve, pero se asocia con exantema
importante) se aconseja interrumpir el tratamiento con el fármaco y, en principio, no
reiniciarlo. En casos de reacciones leves (hepatitis leve sin erupción cutánea o bien
con erupción leve) puede reiniciarse la administración de nevirapina, pero siguiendo la
misma pauta terapéutica, especialmente si se reinicia después de más de una semana
de parar el fármaco.
Su farmacocinética permite su administración una vez al día, lo cual ha servido de
base para utilizarla en las pautas denominadas de monodosis diaria. No parece
precisar cambios en su dosificación en el caso de insuficiencia renal o hepática.
Efavirenz
El efavirenz actúa a través de la inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa
del VIH-1, sin ejercer ningún efecto en la transcriptasa del VIH-2 o las polimerasas
alfa, beta o delta de la células humanas. La Cmáx. de efavirenz oscila entre 1,6 μM/l y 9
μM/l, con un tmáx. de entre 3 y 5 horas después de la dosis (considerando la toma de
100 mg-1600 mg del fármaco) y llegando a la fase de equilibrio de la concentración
plasmática alrededor del día 6-10. Se puede administrar con o sin alimentos, pero es
importante destacar que la comida rica en grasas puede aumentar la biodisponibilidad
del fármaco, que en estas condiciones llega a ser del 50%. Su vida media, que llega
hasta las 50 horas de media, es la base de que pueda administrarse una vez al día.
Aunque el efavirenz se une en una alta proporción (cercana al 100%) a las proteínas
plasmáticas, sobre todo a la albúmina, a pesar de esto conserva suficiente difusión en
el LCR. En los pacientes que toman una dosis de 200 mg-600 mg una vez al día, la
concentración en LCR oscila entre el 0,26% y 1,19% de la concentración plasmática
después de un mes del inicio del tratamiento. Efavirenz atraviesa la barrera
placentaria, y las concentraciones en sangre del cordón y en sangre fetal son similares
a la plasmática materna. En primates de experimentación se ha demostrado
teratogenicidad, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) ha clasificado al
fármaco dentro de la categoría C (37, 38).
La metabolización se lleva a cabo a través del citocromo P450 (CYP 3A4 y 2B6),
formándose 8-hidroxi-efavirenz, que posteriormente se glucuroniza, siendo estos
metabolitos inactivos. Respecto a su eliminación, un 15%-30% se elimina a través de
la orina y casi en forma de metabolito; sin embargo, parece ser que la mayor parte
(16%-61%) lo hace a través de las heces en forma de fármaco no metabolizado.
No existen datos adecuados sobre la administración de efavirenz en los pacientes con
insuficiencia hepática, pero en cualquier caso debe utilizarse con precaución,
monitorizándose adecuadamente las transaminasas. Menos del 1% del fármaco no
metabolizado se elimina por la orina, con lo que la insuficiencia renal no debería
requerir ajustes de dosis. Sin embargo, los datos obtenidos de un paciente con
insuficiencia renal grave mostraron una disminución del aclaramiento plasmático de
efavirenz, por lo que es recomendable monitorizar las concentraciones en estos casos
(39).
El mecanismo de resistencia se pone de manifiesto por la aparición de mutaciones a
nivel de la transcriptasa inversa que incluye los aminoácidos en posición 98-108 y 179190, aunque también se han descrito en la posición 225. Efavirenz ha demostrado
actividad sinérgica contra el VIH al asociarse a zidovudina, didanosina o indinavir.
Delavirdina
La delavirdina fue aprobada por la FDA en 1997. El estudio ACTG-359, en que se
asociaba a dos IP como pauta de rescate, demostró su eficacia al reducir la carga viral
hasta en un 40% de los pacientes. Se trata de un derivado bis[heteroaril]piperazina
(BHAP) con una actividad antirretroviral in vitro comparable al resto de los inhibidores
de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos.
La delavirdina rodea directamente la transcriptasa inversa del VIH y bloquea la
actividad de la ARN y ADN polimerasa del virus, con la ventaja de no afectar a la ADN
polimerasa de las células humanas. Existe un grupo de virus VIH, el grupo 0, contra el
cual la delavirdina no tendría efecto, si bien este grupo es muy poco frecuente en
Europa y Estados Unidos.
La delavirdina se distribuye en primer lugar en el plasma sanguíneo para pasar a
metabolizarse en diferentes metabolitos inactivos a través del citocromo P450 3A y
mediante un proceso de N-desalquilación y piridina hidroxilación. El tiempo medio de
eliminación (t1/2) es de 5,8 horas. La eliminación se realiza a través de las heces en un
44% de los casos y a través de la orina en un 51% en forma de metabolitos, siendo la
eliminación por la orina en forma activa inferior al 5%. La resistencia es cruzada con el
resto de los no análogos de nucleósidos, especialmente por las mutaciones en el
codón 103 (40).
Etravirina (nuevo no análogos de nucleósido)
La importancia de la etravirina es que puede actuar contra el VIH que se ha vuelto
resistente a los antiguos NNRTI. Cuando el VIH desarrolla resistencia a un
medicamento, a veces puede volverse resistente a los medicamentos de la misma
clase. A esto se le llama resistencia cruzada. Los tres NNRTI aprobados actualmente
tienen una gran resistencia cruzada. Esto quiere decir que la mayoría de las personas
tiene una sola oportunidad con estos importantes medicamentos, ya que si el VIH es
resistente a uno, es muy probable que lo sea a los otros dos. La etravirina es diferente.
Fue diseñada para superar la resistencia a los demás NNRTI.
La etravirina tiene mejor biodisponibilidad oral con la nueva formulación en
comprimidos de 100 mg con respecto a la formulación previa en cápsulas (aumento de
la AUC y la Cmáx. y reducción del número de pastillas. El metabolismo hepático se
realiza a través del citocromo P450. Etravirina es sustrato e inductor del CYP3A4. La
dosis seleccionada en pretratados es de 200 mg dos veces al día. Etravirina no se
debe
coadministrar
con
los
siguientes
antirretrovirales:
tipranavir/ritonavir,
fosamprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ritonavir en dosis completa (600 mg dos
veces al día), inhibidores de la proteasa administrados sin ritonavir y otros NNRTI.
Etravirina no debe ser coadministrado con carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
rifampina, rifapentina, rifabutina (cuando forma parte de un régimen que contiene
inhibidor de la proteasa/ritonavir) o productos que contengan hipérico o hierba de San
Juan
(Hypericum
perforatum).
Etravirina
y
lopinavir/ritonavir
pueden
ser
coadministrados, pero debe hacerse con precaución (41, 42). En las Tablas 2 y 3 se
analizan
las
interacciones farmacocinéticas
de
etravirina
con
el
resto
de
antirretrovirales y otros fármacos.
Farmacocinética y farmacodinámica de los inhibidores de la proteasa
Ritonavir
Ritonavir ofrece dos características importantes, ya que a su potencia intrínseca como
inhibidor de la proteasa se asocia su capacidad de inhibir el metabolismo de otros IP,
por lo que se ha utilizado en los últimos años como booster (potenciador) para
mantener
concentraciones
correctas de
otros
IP,
reduciendo
la
dosis
de
administración. A dosis elevadas (1200 mg/día) ritonavir tiene una gran potencia
antirretroviral, mientras que a dosis bajas (100 mg/12 h) actúa como potenciador del
metabolismo de otros IP como indinavir, saquinavir, lopinavir y nelfinavir, aumentando
la concentración de los mismos y alargando a la vez su tiempo medio de eliminación.
Este tema se tratará en más detalle al final del capítulo (43).
Ritonavir es un competidor selectivo y reversible de la proteasa del VIH. Es activo
frente al VIH-1 y, aunque en menor medida, también frente al VIH-2. Durante la
replicación, la proteasa del VIH se ocupa de fragmentar los productos polipeptídicos
virales para formar proteínas estructurales del core y también enzimas virales
esenciales. Al interferir con la formación de estas proteínas, ritonavir, como
consecuencia de la inhibición del metabolismo de la proteasa, impide la correcta
maduración de los viriones, provocando la aparición de virus inmaduros o no
infecciosos.
A diferencia de los análogos de nucleósidos, la actividad de ritonavir no depende de la
conversión intracelular a un metabolito activo, ya que la molécula es activa de por sí,
actuando en diferentes momentos del ciclo de replicación del VIH. Ritonavir se
absorbe bien tras la administración oral; la Cmáx. llega a las 2-4 horas desde la toma del
fármaco, permaneciendo como fármaco activo. La comida puede afectar la absorción
de ritonavir dependiendo de la formulación de ritonavir. Así, en el caso de la solución
oral, la presencia de comida reduce la concentración y, sin embargo, en el caso de las
cápsulas parece que incluso puede aumentar la absorción (44).
El volumen de distribución después de la administración de 600 mg de ritonavir es de
0,41 l/kg de media. La concentración en LCR en un estudio realizado en pacientes
tratados con ritonavir y saquinavir fue variable, entre 1,9 ng/ml y 23 ng/ml, lo cual está
por encima de la ID95 de la población natural del virus. La unión a proteínas es muy
elevada, llegando hasta el 99%. La vida media es de 3-5 horas, si bien se sabe que en
el caso de los niños de entre 2 y 14 años el aclaramiento de ritonavir es 1,5 veces
superior que en los adultos.
El ritonavir se metaboliza por vía hepática, produciéndose hasta cinco metabolitos que
se eliminan a través de la orina y de las heces. Un 86% del fármaco, tanto en su forma
activa (34%) como en forma de metabolitos (52%), se elimina por vía urinaria, mientras
que el 12% se elimina en heces (3,5% en forma activa). No parece ser necesario
cambiar la dosificación en caso de insuficiencia renal, si bien por el contrario, se
desaconseja su uso en caso de insuficiencia hepática grave (44, 45).
Indinavir
El indinavir inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2, bloqueando la escisión de las
proteínas gag y pol, por lo que altera la maduración del virus y da lugar a viriones que
no son infecciosos. El fármaco se absorbe rápidamente en situaciones de ayuno con
un tiempo hasta la concentración máxima (tmáx.) de 0,8  0,3 horas. Con el régimen
habitual de 800 mg cada 8 horas, la fase de meseta del AUC es de 30,6  11,4 nM/h
con una Cmáx. de 12.617  4037 nM, mientras que la Cmín. correspondiente a las 8
horas sería de 251  178 nM (la IC95 de las cepas sensibles es de 100 nM). La comida
rica en grasas y proteínas disminuye hasta un 77% el AUC y hasta un 84% la Cmáx.,
mientras que la administración con comidas ligeras sin grasas parece influir muy poco
en estos parámetros. Por ello, se recomienda administrar indinavir en ayunas o al
menos una hora antes de la comida. Puede tomarse agua, zumos, café o té, o incluso
algún alimento suave como tostadas con mermelada o cereales (46).
En su distribución, el indinavir se une a proteínas hasta en un 60%, sobre todo con la
albúmina y menos con la glucoproteína ácida α1. Esta última ha demostrado estar
aumentada en los pacientes infectados por el VIH, de forma que el incremento de su
afinidad podría incluso aumentar el fármaco unido a proteínas y, por lo tanto, influir en
su actividad, si bien parece que, en general, no tendría un efecto valorable en la IC95.
En animales de experimentación, el indinavir penetró en el tejido cerebral en una
proporción cerebro/plasma de 0,18. En LCR existen datos en humanos con una
concentración más bien pobre que podría llegar a ser el 2%-6% de la concentración
plasmática a las dos horas de la toma oral de una dosis convencional (47).
El metabolismo del indinavir es hepático. En el hígado, se metaboliza de forma
predominante (90%) a nivel del citocromo P450 3A, produciendo varios derivados que
son inactivos a través de fenómenos de glucuronización y de oxidación. La eliminación
se realiza por vía fecal en un 83% y a través de la orina en un 19%. Menos del 20%
del indinavir se libera en la orina en forma de fármaco no metabolizado. La vida media
es de 1,8 horas. En casos de insuficiencia renal, incluso en aquellos pacientes que
están en diálisis, parece que la dosis no debe variarse, a diferencia de los casos en
que existe una insuficiencia hepática, en los que se recomienda reducir la dosis
aproximadamente a la mitad (debido al aumento de la concentración, sobre todo en el
caso de cirrosis, de hasta un 60% y una vida media que aumenta hasta 2,8 horas)
(48).
Saquinavir
Actualmente, hay dos presentaciones del saquinavir, una en forma de gel duro y otra
en preparados de gel blando. Esta última presentación permite incrementar las
concentraciones plasmáticas de saquinavir, así como mejorar su actividad antivírica. El
modo de acción del saquinavir se basa en un mecanismo de inhibición competitiva y
selectiva de la proteasa del VIH necesaria para la formación de los viriones. La
proteasa fragmenta determinadas proteínas polipeptídicas de gag y pol, que
posteriormente pasan a formar parte del core viral y de algunas enzimas virales
esenciales. Dado que saquinavir es un análogo estructural de los residuos fenilalaninaprolina o tirosina-prolina, impide que la proteasa pueda producir la fragmentación
específica a este nivel y, por lo tanto, los viriones no pueden madurar. Es activo tanto
para cepas del VIH-1 como del VIH-2 (49).
La IC90 de saquinavir frente al VIH-1 es generalmente <0,01 mg/l. Algunos estudios
han demostrado que el saquinavir ejerce un efecto citotóxico en las células humanas
en concentraciones mil veces superiores a las que se necesitan para mostrar actividad
antirretroviral. La biodisponibilidad del saquinavir mesilato en el preparado de gel
blando es 3-4 veces mejor que en el caso del gel duro. La Cmáx. varió de 301 μg/l a
2181 μg/l en pacientes infectados por el VIH después de diferentes dosis de 400 mg,
800 mg y 1200 mg tres veces al día. El AUC de las concentraciones plasmáticas de
saquinavir en gel blando fue ocho veces más alta cuando se utilizó la dosis de 1200
mg tres veces al día, en comparación con la dosis de 600 mg. La Cmáx. en el caso del
gel duro y después de dosis repetidas de 600 mg tres veces al día es de unos 90 μg/l,
con una Cmín. que siempre está por encima de 12 μg/l, la cual está siempre por encima
de la IC50 de las cepas sensibles. La Cmáx. en el caso del gel duro es alrededor de dos
veces más elevada en los pacientes infectados por el VIH que la determinada en
voluntarios sanos.
Aunque la distribución del fármaco en tejidos y líquidos no se conoce con exactitud,
parece ser buena. El aclaramiento plasmático de saquinavir es de 80 l/h y la unión a
proteínas ronda el 97% cuando la concentración en plasma es de 30 μg/ml.
El saquinavir se metaboliza en el hígado, convirtiéndose en diversos metabolitos
monohidroxilados y dihidroxilados que son inactivos. El metabolismo está mediado por
el citocromo P450, especialmente por la enzima CYP4A (50). El fármaco se excreta
fundamentalmente por vía no renal, siendo la dosis detectada en heces cercana al
90%. El tratamiento con saquinavir no precisa ajustes en caso de insuficiencia renal, y
no se dispone de datos claros en el caso de insuficiencia hepática.
Nelfinavir
El mesilato de nelfinavir inhibe la proteasa del VIH con una diana similar a otros IP
descritos previamente. Su acción consiste el impedir la escisión de la poliproteína
precursora gag-pol; de esta forma, los viriones que se producen son inmaduros y no
infecciosos. Por lo tanto, es un inhibidor selectivo y competitivo de la proteasa viral,
una aspártico endopeptidasa necesaria para la formación de proteínas del core y
algunas enzimas virales. La actividad del nelfinavir se ha demostrado tanto en la
infección por VIH aguda como en la fase crónica, y es activo tanto en el caso del VIH-1
como del VIH-2. La ID95 es de 0,0046-0,13 mg/l (51). La actividad antiviral de nelfinavir
no depende de su conversión en metabolito activo, ya que posee actividad intrínseca a
través de la inhibición específica de la proteasa del VIH, sin que interfiera en otras
enzimas similares de las células humanas.
La absorción del nelfinavir es buena tras la administración oral, con una
biodisponibilidad cercana al 80%. La Cmáx. se alcanza a las 2-4 horas de la toma de
dosis repetidas de 500-800 mg junto a las comidas, ya que la ingesta del fármaco en
ayunas parece disminuir de forma significativa la absorción. El nelfinavir se une en
más del 98% a las proteínas plasmáticas. No se conoce con exactitud de qué manera
atraviesa la barrera placentaria, pero los estudios realizados en animales de
experimentación indican que se alcanzan concentraciones significativas en la leche
materna.
La metabolización del fármaco se produce fundamentalmente por vía hepática en
forma de diversos derivados oxidativos, que se eliminan sobre todo a través de las
heces (87%), mientras que una pequeña parte se elimina por vía urinaria (2%). La vida
media de eliminación se sitúa entre las 2 horas y media y las 5 horas desde la toma.
Este metabolismo puede verse incrementado por algunos inductores del metabolismo
del citocromo CYP450 3A (sin que, al parecer, los inhibidores de éste le afecten). De
hecho, el nelfinavir puede comportarse como inductor y como inhibidor de otros
fármacos que utilizan esta misma vía metabólica (52, 53). A pesar de su
metabolización hepática, no existen datos o recomendaciones sobre su uso en caso
de insuficiencia hepática de moderada a grave. En caso de insuficiencia renal grave,
parece recomendable disminuir las dosis.
Lopinavir
El lopinavir tiene una actividad diez veces mayor que el ritonavir frente al VIH-1 in vitro;
su acción se ve menos obstaculizada debido a la menor unión que presenta a las
proteínas. No obstante, la administración de lopinavir oral se sigue de una
concentración relativamente baja en plasma que, además, suele ser transitoria. El
fármaco se metaboliza rápidamente a través del citocromo P450 3A, de forma que se
inactiva con tanta rapidez que no llega a alcanzar concentraciones eficaces, lo cual
inhabilita a la monoterapia con lopinavir. La unión a proteínas de lopinavir es de
alrededor del 98%-99% a las concentraciones terapéuticas (54).
Puesto que el ritonavir inhibe el metabolismo de otros inhibidores de la proteasa
mediado por el citocromo P450, se estudiaron en un principio las interacciones de
ritonavir y lopinavir. Se observó que ritonavir incrementaba un 77% el AUC de lopinavir
a lo largo de las 24 horas siguientes a la administración oral de una dosis de ritonavir.
La Cmáx. y la vida media también se ven incrementadas con la asociación, de forma
que a lo largo de todo este período la concentración se encuentra por encima de la
IC50. Cuando se administra dicha combinación, la Cmáx. de lopinavir se alcanza a las
cinco
horas
después
de
la
toma
oral.
Finalmente,
la
administración
de
ritonavir/lopinavir junto con comida aumenta las concentraciones de ambos fármacos.
La fase de equilibrio de la asociación lopinavir/ritonavir se alcanza a los 15 días a partir
del inicio de la administración. La combinación de lopinavir/ritonavir fue aprobada por
el FDA para el tratamiento de la infección por el VIH asociado a otros antirretrovirales
en adultos y en niños mayores de 6 meses de edad (55).
Debido a su metabolización hepática, conviene recordar que determinados fármacos
no deben asociarse con lopinavir/ritonavir; los más importantes son astemizol,
terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, derivados ergotamínicos (ergotamina,
dihidroergotamina), rifampicina, lovastatina, simvastatina y atorvastatina. En el caso de
rifabutina, sildenafilo y otros fármacos que utilizan el sistema enzimático del citocromo
P450, deben reducirse sus dosis. Se recomienda administrar las dosis de didanosina y
de lopinavir/ritonavir con al menos 2,5 horas de diferencia.
Amprenavir
El amprenavir (141W94) es un inhibidor no peptídico de la enzima de la proteasa
aspártica del VIH. Como hemos comentado antes, respecto a otros IP, la proteasa
aspártica tiene un papel primordial en la formación de proteínas estructurales claves y
enzimas de replicación del VIH después de la traslación a partir de los genes gag y
gag-pol. Por tanto, al igual que otros inhibidores de proteasa, amprenavir interrumpe la
fase de maduración del ciclo de replicación del VIH, formando un complejo enzimainhibidor que previene que la proteasa del VIH se una con sus sustratos normales.
La concentración inhibitoria in vitro del 50% (IC50) de las cepas de VIH aisladas
clínicamente es de 0,04 μg/ml y 0,08 μg/ml. Los modelos farmacodinámicos indican
que, al igual que ocurre con los demás IP, la curva de respuesta-concentración
muestra una “meseta” (plateau) cuando la concentración mínima excede la IC50 de
estas cepas. Esta relación de exposición-actividad, además de parámetros
farmacocinéticos favorables tales como una vida media de eliminación prolongada (710 horas), hace que el fármaco sea una alternativa de tratamiento atractiva como
antirretroviral potente. Administrar amprenavir junto con ritonavir aumenta las
concentraciones mínimas del primero, lo que podría permitir el uso de la combinación
en pacientes con cepas del virus con vulnerabilidad disminuida, al igual que la
administración una vez al día. También es posible y habitual la toma de 600 mg de
amprenavir dos veces al día junto a dosis de 100 mg de ritonavir. La dosis
recomendada para las cápsulas es de 1200 mg dos veces al día en adultos y 20 mg/kg
dos veces al día o 15 mg/kg tres veces al día en niños. La dosis de la solución oral
recomendada es de 1,5 ml/kg/12 h o 1,1 ml/kg/8 h (56, 57).
Después de la administración de una dosis de 1200 mg en adultos, la Cmáx. fue de
alrededor de 9,1 μg/ml, siendo el tmáx. de 2,1 horas. Estos datos son similares a los
obtenidos en niños después de recibir 20 mg/kg en forma de cápsula, si bien el tmáx.
fue algo inferior (1,6 h). A pesar de que la concentración aumenta al incrementarse la
dosis oral, la biodisponibilidad del fármaco es independiente de la dosis cuando se
administran varias dosis en la fase de estabilización, lo que parece explicarse debido a
un aumento de la metabolización a nivel del sistema enzimático CYP450 3A o bien su
unión a la glucoproteína P (AAG). La absorción de amprenavir se ve reducida por la
ingesta concomitante de comida, si bien tan sólo las comidas grasas y los antiácidos
parecen afectar la biodisponibilidad de forma significativa. Se ha observado un
segundo pico de concentración plasmática después de 10-12 horas de la
administración de una dosis única. Éste es inferior al primer pico, aunque no se sabe
cuál es la explicación a este fenómeno (se ha postulado la existencia de una absorción
secundaria en el íleon o procedente de la circulación enterohepática) (56).
El fármaco se une a las proteínas hasta en un 90%, especialmente la AAG. El
metabolismo es hepático, mediante el citocromo P450, a través de un proceso de
glucuronización. Su eliminación se realiza fundamentalmente por vía biliar y por heces
en forma de metabolito y hasta un 3% se elimina por vía renal en su forma no
modificada. No se dispone de datos referidos a pacientes con insuficiencia renal, pero
es probable que sólo se requieran cambios en casos de afectación renal grave. En
caso de insuficiencia hepática, la recomendación es reducir las dosis a la mitad si la
alteración es moderada y, si es grave, valorar dicha dosis cada 24-48 horas, si es
posible con la ayuda de la determinación de las concentraciones (58).
Atazanavir
Atazanavir es un azapéptido inhibidor de la proteasa que difiere estructuralmente del
resto de los inhibidores de la proteasa peptidomiméticos, lo cual explica la ausencia de
resistencia cruzada frente al resto de IP. Existe un efecto sinérgico o aditivo con los
demás fármacos de esta familia.
El atazanavir inhibe la replicación del VIH mediante la inhibición de la función de la
proteasa viral encargada de fragmentar la poliproteína precursora gag que da lugar a
algunas proteínas del core viral y a otras enzimas necesarias. Se ha demostrado que
la actividad del fármaco es superior en hasta 2-10 veces a otros inhibidores de la
proteasa. Es citotóxico a concentraciones 6500-23.000 veces superiores a la IC50 del
VIH, frente al cual se muestra muy selectivo. La IC50 es de 2-5 mg/l, mientras que la
IC90 es de 9-15 mg/l (59).
Las cepas resistentes al atazanavir pueden ser sensibles a algunos de los IP
peptidomiméticos, de la misma manera que las cepas resistentes a dichos IP pueden
conservar la sensibilidad al atazanavir. Se ha observado, no obstante, que las cepas
que muestran resistencia a más de tres IP presentan, en general, un descenso de la
sensibilidad al atazanavir.
Después de dosis sucesivas de atazanavir, ya sea en una dosis única repetida, en
dosis múltiples o bien en dosis progresiva, atazanavir se absorbe rápidamente y
muestra una biodisponibilidad del 68% de media. En el caso de la dosis progresiva, la
Cmáx. y la AUC aumentan de forma superior al incremento de las dosis. Respecto a la
asociación con comida, se ha observado que la administración conjunta con una
comida ligera muestra concentraciones plasmáticas superiores que en el caso de
comidas muy grasas o bien en situación de ayuno. Las dosis por encima de 300 mg
dan lugar a concentraciones plasmáticas que están por encima de la ID50 durante más
de 24 horas, lo cual ha dado pie a plantear la posibilidad de una dosis única diaria. La
vida media de eliminación es de 3-7 horas (60).
Los estudios llevados a cabo hasta el momento respecto a las asociaciones de
raltegravir con otros antirretrovirales como es el caso de efavirenz, tenofovir o ritonavir
no han mostrado descensos significativos de la Cmín. y no parece que deban realizarse
ajustes de dosis con la mayoría de los antirretrovirales.
Farmacocinética de las combinaciones de IP con ritonavir como potenciador
Indinavir/ritonavir
El estudio suizo BEST demostró que la combinación de ritonavir (100 mg/12 h) e
indinavir (800 mg/12 h) era similar en cuanto a disminución de la carga viral a la pauta
clásica de indinavir 800 mg/8 h (61), si bien la toxicidad gastrointestinal y la nefrolitiasis
parecía más elevada en el grupo tratado con el potenciador. La ventaja de esta
asociación residiría en la mejor biodisponibilidad del indinavir, de forma que se
corregiría la variabilidad de las concentraciones propias de la monoterapia. Esta
ventaja sería mayor en el caso de cepas con resistencia de bajo grado al indinavir,
donde concentraciones subinhibitorias podrían ser perjudiciales. Otros autores han
utilizado dicha combinación a dosis de 400/400 y también a dosis de 800/200 mg, sin
que en este momento pueda definirse con claridad cuál es la pauta más adecuada, si
bien la última parece ser la más usada (62).
Saquinavir/ritonavir
Desde 1996, la pauta de saquinavir/ritonavir a dosis de 400/400 mg dos veces al día
ha demostrado su eficacia y durabilidad en pacientes tanto naïve como pretratados
que presentaron fracaso terapéutico (especialmente con nelfinavir). Tampoco parece
existir ningún problema en la asociación de dicha combinación con los no análogos de
nucleósido como efavirenz o nevirapina (63, 64).
Recientemente, se han realizado estudios que evalúan la pauta de saquinavir/ritonavir
en una dosis única diaria de 1600/100 mg asociado a dos análogos de nucleósido que
han demostrado una respuesta virológica muy buena en pacientes naïve con una
excelente tolerancia (65). No obstante, las concentraciones de saquinavir en algunos
pacientes estuvieron por debajo de la IC50 de la cepa sensible.
En la actualidad, se llevan a cabo varios estudios que comparan esta asociación frente
a otras combinaciones con IP en pacientes pretratados con fracaso previo a dosis
diferentes de 400/400 mg. Uno de ellos comparó dosis de 1000/100 mg cada 12 horas
frente a indinavir/ritonavir (800/100 mg); ambas pautas mostraron una respuesta
virológica similar, si bien saquinavir/ritonavir presentó menos efectos secundarios.
Amprenavir/ritonavir
La FDA aprobó la dosificación de la combinación de amprenavir/ritonavir tanto en su
administración de 600/100 mg cada 12 horas como en el caso de la dosis única diaria
de 1200/200 mg, con la ventaja que esto comporta. Los ensayos realizados con este
tipo de asociación compararon las pautas de 600/100 dos veces por semana respecto
a 900/100 con la misma periodicidad, concluyendo que la primera dosificación era
igual de eficaz respecto a la disminución de la carga viral, pero con menos efectos
secundarios (66). No obstante, la monodosis de amprenavir/ritonavir, que también ha
demostrado su eficacia respecto de la pauta cada 12 horas parece ser la más atractiva
(67). Los estudios en marcha evalúan la asociación de fosamprenavir/ritonavir tanto en
pacientes naïve como pretratados para demostrar la ventaja del ritonavir como
potenciador.
Lopinavir/ritonavir
En septiembre de 2000, la FDA aprobó la combinación de lopinavir y ritonavir a dosis
de 133/33 por comprimido, siendo la dosis recomendada de 400/100 (3 comp./12 h);
esta dosis debe incrementarse a 533/133 (4 comp./112 h) en el caso de que se asocie
a efavirenz o nevirapina (68). Hasta el momento, esta combinación se ha estudiado en
dos ensayos clínicos realizados tanto en pacientes naïve como pretratados. En la
Tabla 4 se especifican los resultados respecto a respuesta inmunitaria de dichos
estudios.
A partir del año 2006 se aprobó la nueva formulación de lopinavir/ritonavir en
comprimidos que mantiene las concentraciones plasmáticas y sus propiedades
farmacocinéticas mediante una cantidad superior de sus componentes por pastilla
(200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir), en vez de la cantidad que contiene Kaletra
en cápsulas (133,33 mg de lopinavir y 33,3 mg de ritonavir). Esto permite reducir el
número de pastillas por dosis de tres a dos, consiguiendo que la formulación 400/100
mg de lopinavir/ritonavir mejore también la adherencia. Asimismo, contiene menos
sustancias asociadas a problemas gastrointestinales entre sus excipientes, no requiere
refrigeración y no es necesaria su toma con alimentos (69).
Nuevos inhibidores de la proteasa: tipranavir y darunavir
Tipranavir
Tipranavir inhibe la aspartil proteasa del VIH1 e impide la maduración de las partículas
víricas en las células huésped. In vitro, tipranavir inhibe la replicación de las cepas de
laboratorio y los cultivos clínicos de VIH-1 en modelos de infección aguda de células T.
Las concentraciones eficaces (CE90) oscilan entre 0,07 y 0,18 mM (42-108 ng/ml). La
actividad antivírica se reduce tres o cuatro veces en plasma humano. Cabe destacar
que este inhibidor de la proteasa también inhibe las cepas resistentes a los inhibidores
convencionales de la proteasa (1, 2, 70).
La dosis diaria recomendada de tipranavir es de 500 mg. El medicamento se
administra dos veces al día en forma de cápsulas blandas de 250 mg por vía oral.
Para mejorar la biodisponibilidad, se combina tipranavir con 200 mg de ritonavir, con lo
que se obtienen valores ABC 10 veces superiores a los obtenidos con la monoterapia.
Las concentraciones plasmáticas de ritonavir son inferiores en la administración
combinada con tipranavir que en monoterapia. Por ello, la dosis de ritonavir es doble
con respecto a otros inhibidores de la proteasa de refuerzo (200 mg frente a 100 mg).
La administración con alimentos incrementa la absorción y la tolerabilidad de
tipranavir. Una a dos horas después de la administración oral, se alcanzan
concentraciones máximas en plasma dependientes de la dosis. Con administraciones
repetidas, las concentraciones plasmáticas son inferiores (aproximadamente 85 mM).
El motivo de este efecto es la inducción enzimática a nivel hepático. En sangre,
tipranavir se une a proteínas en más del 90%. El medicamento se metaboliza
principalmente por vía hepática a través del sistema enzimático citocromo P450, sobre
todo el citocromo CYP3A4. Tipranavir también es sustrato de la proteína de transporte
P-glucoproteína (P-gp). La eliminación se produce principalmente de forma inalterada
a través de las heces. La vida media de eliminación de tipranavir es de cinco a seis
horas (71).
Tipranavir es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P450 CYP3A y es un
sustrato de P-gp. Se diferencia del resto de los IP en que es predominantemente un
inductor enzimático, pero al asociarse al ritonavir predomina el efecto inhibidor. Por
todo ello, se recomienda mucha precaución en la asociación con otros medicamentos.
Respecto a la interacción de tipranavir con otros antirretrovirales, la asociación con
zidovudina y abacavir esta contraindicada porque reduce su AUC. Con la didanosina
se recomienda separar la administración en al menos 2 horas, al igual que con los
antiácidos, para evitar la interacción. Con el resto de los análogos de nucleósidos no
se requiere ajuste de dosis. En cuanto a los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos (NNRTI) como nevirapina y efavirenz, los datos actualmente
disponibles son limitados, por lo que debe procederse con precaución. Finalmente, en
relación con los inhibidores de la proteasa, TPV/RTV reduce la Cmín. de amprenavir,
lopinavir y saquinavir, por lo que no se recomienda su administración concomitante, ya
que no se ha establecido la relevancia clínica de la reducción de sus concentraciones.
Debe monitorizarse la toxicidad hepática cuando se asocie a enfuvirtida, ya que en
algún caso se han observado unas mayores concentraciones de tipranavir, asociados
en algunos casos a hepatotoxicidad.
No se recomienda usar dosis de itraconazol/ketoconazol superiores a 200 mg al día,
ya que se han observado aumentos significativos de las concentraciones de ambos.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina y lovastatina están
contraindicados debido a un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
Tampoco la atorvastatina debe asociarse, debiendo escogerse otras estatinas como
pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Entre los inductores de la isoenzima CYP3A4, la interacción más importante es con
rifampicina, que disminuye las concentraciones del IP de forma significativa. Deben
considerarse agentes antimicobacterianos alternativos tales como rifabutina con
reducciones de dosis de al menos 75% y monitorización estrecha, ya que incrementa
las concentraciones plasmáticas de rifabutina. La hierba hipérico (Hypericum
perforatum) también está contraindicada.
Entre los inhibidores de la isoenzima CYP, TPV/RTV incrementa las concentraciones
de claritromicina, mientras que disminuye las de su metabolito, especialmente
relevante en las infecciones causadas por Haemophilus influenzae.
Respecto a los anticonceptivos orales/estrógenos: TPV/RTV disminuye la AUC y Cmáx.
de etinilestradiol en un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento
farmacocinético de noretisterona. No se recomienda la administración concomitante
(72, 73).
Darunavir
El darunavir se diseñó especialmente para ser activo frente a cepas con mutaciones
relacionadas con la utilización de otros IP. La FDA ha aprobado la utilización del
darunavir en base a los estudios POWER 1 y 2 (TMC 114-C213) y 3 (TMC114-C208).
El VIH-1 codifica una aspartil proteasa que es esencial para la división y la maduración
de los precursores víricos. Darunavir inhibe selectivamente la unión del VIH con las
poliproteínas gal-pol en las células infectadas, impidiendo la reproducción del virus y
evitando la maduración de partículas víricas.
Presenta actividad antiviral in vitro frente a VIH-1 y VIH-2. Su actividad antiviral EC50
frente a diferentes grupos de VIH-1 oscila entre <0,1 y 4,3 nM; el EC50 se incrementa
en 5,4 en presencia de suero humano. El darunavir es metabolizado en el hígado por
el CYP3A; el ritonavir inhibe dicha enzima. Administrando darunavir 600 mg con
ritonavir 100 mg aumentan 14 veces las concentraciones de darunavir frente al
darunavir solo. Por todo ello, darunavir debe administrarse siempre con ritonavir 100
mg. En ayunas disminuye un 30% la exposición a darunavir (74, 75).
Los valores (media geométrica/SD) del AUC conseguidos al coadministrarlo con
ritonavir son de 62.349/16.143 ng/ml y las cifras de la Cmín. valle son de 3578/1151
ng/ml. Coadministrado con ritonavir 100 mg oral se alcanzan unas concentraciones
máximas a las 2,5-4 horas de la administración, y la biodisponibilidad oral es del 37%82%. La Cmáx. y la AUC aumentan un 30% si se administra con alimentos o después de
comer, siendo indistinto el tipo de comida. El darunavir se une al 95% con proteínas
plasmáticas.
El darunavir se elimina por las heces en un 80%, en un 41% en forma de darunavir. Un
7,7% es eliminado sin cambios por la orina (76-78).
En las Tablas 5 y 6 se expone el perfil de interacciones de darunavir tanto con el resto
de antirretrovirales como con otros fármacos.
Farmacocinética de los inhibidores de la fusión
T-20
Se trata de un péptido sintético de 36 aminoácidos derivado de la porción N-terminal
de la glucoproteína gp41 de la cubierta del VIH. Actúa uniéndose a gp41, impidiendo
que ésta realice su función, la fusión de las cubiertas viral y celular. De esta manera, el
VIH no puede entrar en la célula diana. Su efecto es mucho menor en el caso del
VIH2.
Su biodisponibilidad oral es nula, y debe administrarse por vía percutánea. La vía
subcutánea se considera de elección e incluso mejor que la intravenosa, en parte por
su comodidad y en parte porque supone una absorción lenta y una concentración en
plasma más larga que permite su administración dos veces al día (79). La dosis óptima
de T-20 parece ser de 100 mg/12 h en adultos y 60 mg/m2 dos veces al día en niños.
La unión a proteínas es elevada, llegando al 97%.
Farmacocinética de los inhibidores de la integrasa
Raltegravir
Como se ha demostrado en voluntarios sanos a los que se les han administrado dosis
orales únicas de raltegravir en ayunas, raltegravir se absorbe rápidamente, con un tmáx.
de aproximadamente 3 horas después de su administración. El AUC y la Cmáx. de
raltegravir aumentan de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg
a 1600 mg. La concentración a las 12 horas (C12h) de raltegravir aumenta de forma
proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 800 mg y aumenta de forma
ligeramente menos proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 1600
mg. No se ha establecido la proporcionalidad de la dosis en pacientes (80).
Con la posología de dos veces al día, el estado de equilibrio farmacocinético se
alcanza rápidamente, aproximadamente en los dos días siguientes a la administración.
La acumulación según el AUC y la Cmáx. es escasa o nula y hay una ligera
acumulación según la C12h. La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no se ha
determinado.
Raltegravir puede administrarse con o sin alimentos. En los estudios fundamentales de
eficacia y de seguridad realizados en pacientes infectados por el VIH, raltegravir se
administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Cuando se administraron varias
dosis de raltegravir tras una comida moderada en grasas, el AUC de raltegravir no se
vio afectado en un grado clínicamente significativo, observándose un aumento del 13%
respecto a la administración en ayunas. La C12h de raltegravir fue un 66% superior y la
Cmáx. fue un 5% superior tras una comida moderada en grasas en comparación con la
administración en ayunas. La administración de raltegravir tras una comida rica en
grasas aumentó el AUC y la Cmáx. aproximadamente dos veces y aumentó la C12h en
4,1 veces. La administración de raltegravir tras una comida baja en grasas redujo el
AUC y la Cmáx. en un 46% y 52%, respectivamente; la C12h permaneció básicamente
invariable. La ingesta de alimentos parece aumentar la variabilidad farmacocinética
respecto al ayuno. En conjunto, se observó una considerable variabilidad en la
farmacocinética de raltegravir (81, 82).
Aproximadamente el 83% de raltegravir se une a las proteínas plasmática humanas en
el intervalo de concentraciones de 2 a 10 μM. Raltegravir atravesó fácilmente la
placenta en ratas, pero no penetró en el cerebro en una magnitud apreciable.
La semivida terminal aparente de raltegravir es aproximadamente de 9 horas, con un
pico de concentración bastante precoz (aproximadamente una hora), lo que justifica en
gran medida la AUC. Tras la administración de una dosis oral de raltegravir marcado
radiactivamente, aproximadamente el 51% de la dosis se excretó por las heces y el
32% por la orina. En las heces sólo estaba presente raltegravir, gran parte del cual es
probable que procediera de la hidrólisis de raltegravir-glucurónido secretado en la bilis,
como se observó en especies de animales en los estudios preclínicos. En la orina se
detectaron
dos
compuestos,
raltegravir
y
raltegravir-glucurónido,
los
cuales
representaron aproximadamente el 9% y el 23% de la dosis, respectivamente (83). El
principal compuesto en la circulación sanguínea fue raltegravir y representó
aproximadamente el 70% de la radiactividad total; el resto de radiactividad en el
plasma estaba en forma de raltegravir-glucurónido. Estudios en los que se utilizaron
inhibidores químicos selectivos de isoformas y UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)
expresadas en el ADNc han demostrado que la UGT1A1 es la principal enzima
responsable de la formación de raltegravir-glucurónido. Por lo tanto, los datos indican
que el principal mecanismo de aclaramiento de raltegravir en los seres humanos es la
glucuronidación mediada por la UGT1A1.
Inhibidores de la entrada. Inhibidores de los correceptores CCR5
Maraviroc
El maraviroc (UK-427-887) es un tipo de inhibidor de entrada llamado inhibidor de los
CCR5. Maraviroc es el primero en su clase de inhibidores de los CCR5 desde su
aprobación muy reciente en nuestro país. Los resultados de los estudios efectuados
hasta ahora demuestran que actúa bien tanto en pacientes que no han recibido
tratamiento del VIH como en los ya tratados. Una de las inquietudes con todos los
medicamentos que interfieren en los CCR5 es que su uso podría hacer que el VIH
comience a utilizar otro punto de entrada llamado CXCR4. El VIH que utiliza los
CXCR4 se ha asociado con un avance más rápido de la enfermedad. Los datos de los
estudios hasta ahora sugieren que el temido cambio sólo ocurre en raras
circunstancias y que éste no se ha asociado a un avance más rápido de la enfermedad
(84).
Uno de los interrogantes que aún quedan por despejarse sobre el maraviroc y otros
inhibidores de los correceptores (CCR5 y CXCR4) es si se debe usar, y cuándo, una
prueba de laboratorio para determinar quiénes se podrían beneficiar más de su uso.
Este análisis de sangre se denomina ensayo de tropismo. Una presentación en la
Conferencia Internacional sobre el Sida de 2006 sugirió que el maraviroc podría
utilizarse de manera segura por las personas con VIH que utiliza ambos receptores (el
llamado virus de tropismo dual).
La absorción de maraviroc es variable, con diversos picos. El pico medio de las
concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango: 0,5-4
horas) después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de
300 mg administrados por vía oral a voluntarios sanos. La farmacocinética de
maraviroc oral no es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La
biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del
33% con 300 mg. Maraviroc es un sustrato para la P-glucoproteína transportadora de
salida (85).
La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto
contenido graso disminuyó la Cmáx. y el AUC de maraviroc en un 33% en voluntarios
sanos. No hubo ninguna restricción alimentaria en los estudios que demostraron la
eficacia y seguridad de maraviroc. Por lo tanto, maraviroc puede administrarse con o
sin alimentos a las dosis recomendadas.
Maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas
y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la α1-glucoproteína ácida. El
volumen de distribución de maraviroc es de alrededor de 194 l.
Los estudios en humanos e in vitro con microsomas de hígado humano y enzimas
expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el
sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente al VIH1. Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del
metabolismo de maraviroc. Además, los estudios in vitro indican que las enzimas
polimórficas, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al
metabolismo del fármaco (86).
Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de
radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante
más significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el
22% de radioactividad) obtenido por la N-desalquilación. Este metabolito polar no tiene
actividad farmacológica significativa. Otros metabolitos son productos de la
monooxidación y solamente son componentes menores de la radiactividad plasmática
(87).
En un estudio de balance masas/excreción utilizando una dosis única de 300 mg de
maraviroc marcado con 14C se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarcado
en la orina y el 76% en las heces durante un período de 168 horas. Maraviroc fue el
principal componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y en las heces
(25% de la dosis de media). El resto se excretó en forma de metabolitos. Tras la
administración intravenosa (30 mg), la semivida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de
la dosis fue excretada inalterada en la orina y los valores del aclaramiento renal fueron
44,0 l/h y 10,17 l/h respectivamente (88).
En la Tabla 7 se analizan los ajustes de dosis y las interacciones con el resto de
fármacos.
Vicriviroc
El vicriviroc es otro inhibidor de los CCR5 en desarrollo, que se encuentra actualmente
en estudios de fase II. La investigación se ha retrasado debido a la inquietante
información de que algunos de los voluntarios estaban desarrollando cáncer. Al final
de 2005, un estudio que comparó el vicriviroc, asociado con otros medicamentos
aprobados contra el VIH, frente a efavirenz, también asociado con otros medicamentos
contra el VIH, tuvo que suspenderse debido a que un número significativamente mayor
de personas tomando vicriviroc experimentó aumentos de su carga viral, en
comparación con quienes recibieron efavirenz. Más recientemente, una presentación
en la Conferencia Internacional sobre el Sida de 2006 mostró una buena reducción en
la carga viral de las personas que tomaban vicriviroc. Sin embargo, lo preocupante fue
el aumento de la tasa de cáncer observada en las personas que tomaron el fármaco.
Esta tasa no fue lo suficientemente alta como para suspender el estudio.
En este momento hay varios estudios en curso para el vicriviroc. Un estudio de fase II
está evaluando dos dosis (20 mg y 30 mg, una vez al día) de vicriviroc tomado con
otros tratamientos más tradicionales contra el VIH (denominados habitualmente
“tratamiento de base optimizada contra el VIH”, ya que en estos estudios los
investigadores colaboran con los voluntarios para implementar regímenes potentes
con los medicamentos existentes) en personas con resistencia a otros medicamentos
contra el VIH. Otro estudio planificado que aún no ha reclutado voluntarios es un
estudio de fase III que evalúa el vicriviroc en personas con VIH de tropismo dual (89,
90).
Conclusión
En la Tabla 8 se resumen de forma esquemática las características farmacocinéticas
de los antirretrovirales más usados con excepción de los fármacos más recientemente
introducidos.
En las Tablas 9, 10 y 11 se hace referencia a las interacciones entre los diferentes
antirretrovirales, así como con otros fármacos (1-3). En las Tablas 2, 3, 5, 6 y 7, y por
separado, se especifican las características farmacocinéticas de los antirretrovirales
incorporados más recientemente a la clínica.
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Tabla 1. Correlación entre variables farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento
antirretroviral.
Fármaco
Parámetro farmacocinético
Parámetro farmacodinámico
AUC, Cmín.
Concentración. Coeficiente
AUC, Cmín., Cmáx.
Concentración. Coeficiente
AUC
Concentración. Coeficiente
Concentración. Coeficiente
Concentración. Coeficiente
Concentración. Coeficiente
Concentración. Coeficiente
Cmáx., Cmín.
Concentración media
Cmín.
Concentración media
Concentración media
ARN VIH-1
ARN VIH-1
ARN VIH-1
Toxicidad renal
ARN VIH-1
ARN VIH-1
ARN VIH-1
Toxicidad gastrointestinal
ARN VIH-1
Toxicidad gastrointestinal
Toxicidad gastrointestinal
ARN VIH-1
ARN VIH-1
ARN VIH-1
Toxicidad SNC
Indinavir
Indinavir
Indinavir
Indinavir
Saquinavir
Saquinavir
Saquinavir
Saquinavir
Nelfinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Nevirapina
Efavirenz
Efavirenz
Efavirenz
Tabla 2. Interacciones de etravirina con el resto de antirretrovirales.
Fármaco
Efecto en la AUC*
Dosis recomendada
Tenofovir (TDF)
TDF ↔, ETV ↔
Misma dosis
Efavirenz (EFV)
ETV ↓55%
No recomendada
Nevirapina (NVP)
ETV ↓41%
No recomendada
Didanosina (DDI)
DDI ↔, ETV ↔
Misma dosis
Atazanavir (ATV)
ATV ↓14%, ETV ↑50%
No recomendada
Atazanavir/r (ATV/r)
ATV ↓17%, ETV ↑30%
Misma dosis
Saquinavir/r (SQV/r)
SQV ↔
Misma dosis. Faltan datos de
ETV.
FPV ↑30%
Fosamprenavir/r
Puede requerir ajustes de
(FPV/r)
FPV. No hay datos de ETV
Lopinavir/r (LPV/r)
LPV ↔, ETV ↔
Misma dosis
Indinavir/r (IND/r)
IND ↓48%, ETV ↓30%
No recomendada
TPV ↔, ETV ↓76%
No recomendada
Tipranavir/r (TPV/r)
Tabla 3. Interacciones de etravirina con otros fármacos.
Fármaco
Efecto en la AUC*
Dosis recomendada
Omeprazol
ETV ↑41%
Misma dosis
Ranitidina
ETV ↔
Misma dosis
Sildenafilo
Sildenafilo ↓57%, ETV ↔
Puede requerir ↑ dosis de
sildenafilo
AC ↔
Misma dosis
RIF ↔, ETV ↓37%
Misma dosis
CLAR ↓39%, ETV ↑42%
Puede requerir ajustes de
Etinil estradiol
noretindrona (AC)
Rifabutina
Claritromicina
dosis
MET ↔, ETV ↔
Metadona
Misma dosis
Tabla 4. Resúmenes de los estudios llevados a cabo con lopinavir/ritonavir.
Estudio
Pacientes
N
720
Naïve
100
863*
Naïve
326
763
Fracaso a un
IP
Fracaso a
varios IP
70
957
60
Carga viral (ARN viral) (ITT)
Incremento
(CD4/ml)
3
+297 cél./mm
80% <400 copias/ml a 108
semanas
75% <400 copias/ml a 48
+207 cél./mm3
semanas
59%-61% <400 copias/ml a +199 cél./mm3
96 semanas
59%-71% <400 copias/ml a +67-116 cél./mm3
48 semanas
*Estudio aleatorizado y comparativo de lopinavir/ritonavir frente a nelfinavir
(datos del grupo con lopinavir/ritonavir).
Tabla 5. Interacciones farmacológicas de darunavir con los demás antirretrovirales.
Fármaco
Efecto en la AUC*
Dosis recomendada
↔
Misma dosis
Tenofovir (TDF)
TDF ↑22%, DRV ↑21%
Misma dosis
Efavirenz (EFV)
EFV ↑21%, DRV ↓13%
Misma dosis
Nevirapina (NVP)
NVP ↑27%, DRV ↔
Misma dosis
Enfuvirtida (T20)
T20 ↓30%, DRV ↔
Misma dosis
Etravirina (ETV)
ETV ↓30%, DRV ↔
Misma dosis
Atazanavir/r (ATV/r)
ATV ↔, DRV ↔
Misma dosis
Saquinavir/r (SQV/r)
SQV ↔, DRV ↓28%
No recomendada
Lopinavir/r (LPV/r)
LPV ↑9%, DRV ↓41%
No recomendada
Indinavir/r (IND/r)
IDV ↑23%, DRV ↑24%
Misma dosis
Faltan datos
No recomendada
ITIAN
TMC125
Nelfinavir/r,
fosamprenavir/r,
tipranavir/r
Tabla 6. Interacciones de darunavir con otros fármacos.
Fármaco
Efecto en la AUC*
Dosis recomendada
↑ importante de
Comenzar con dosis
atorvastatina
bajas (10 mg)
Pravastatina ↑81%(23%-
Comenzar con dosis
168%)
bajas (10-20 mg)
Omeprazol
DRV ↔
Misma dosis
Ranitidina
DRV ↔
Misma dosis
Sildenafilo
↑ importante de
Comenzar con dosis
sildenafilo
bajas (25 mg). Máximo
Atorvastatina
Pravastatina
1 dosis/48 h
Etinil estradiol
AC ↓, DRV ↔
noretindrona (AC)
Método anticonceptivo
alternativo
Claritromicina
↔
Misma dosis
Paroxetina
↔
Misma dosis
Sertralina
↔
Misma dosis
Metadona
↔
Misma dosis
Tabla 7. Farmacocinética e interacciones de maraviroc.
Tratamiento concomitante
Dosis de
maraviroc
Inhibidores CYP3A4 (con o sin inductores
CYP3A4):
150 mg cada
12 horas
IP (excepto TPV/r). Delavirdina
Ketoconazol, itraconazol, claritromicina
Inductores CYP3A4 (sin inhibidores
CYP3A4):
600 mg cada
12 horas
Efavirenz o nevirapina
Rifampicina, rifabutina
Resto de antirretrovirales y TPV/r
Otros fármacos
300 mg cada
12 horas
Tabla 8. Resumen de los datos sobre farmacocinética de los principales antirretrovirales.
Fármaco
IC50/IC90
mg/l
Biodispo- Unión a Comidas
nibilidad proteínas
Insuficiencia
renal
AZT
0,001-0,6
60%
35%
Libre
DDI
0,23-2,3
40%
5%
Sin comidas
3TC
0,002-0,3
86%
<36%
Libre
D4T
0,002-0,9
86%
<5%
Libre
Abacavir
Tenofovir
0,2-2,7
0,5
83%
39%
50%
ND
Libre
Con comidas
Indinavir
<0,07*
65%
60%
Comidas ligeras
100 mg/8 h
(si FG 30-50)
125-200/24 h
(si FG <30)
100-150 mg/24 h
(si FG 15-50)
20 mg/12 h
(si FG 30-50)
ND
Sin cambios
(ND)
Sin cambios
Saquinavir
0,01*
5%-15%
98%
Con comidas
Sin cambios
Ritonavir
<0,1*
80%
98%
Con comidas
Sin cambios
Nelfinavir
Lopinavir
6-40
<0,04-0,18
20%-80%
70%
>98%
90%-98%
Con comidas
Con comidas
Reducir si grave
ND
Amprenavir
<0,04
14%-20%
90%
Sin grasas/antiácidos
Atazanavir
Efavirenz
2-5
0,001*
90%
99%
Comidas ligeras
Sin comidas
Delavirdina
Nevirapina
0,05*
0,01
68%
66% (
grasas)
85%
90%
98%
62%
No con ddI/antiácidos
Libre
ND
Sin cambios
ND
ND
Sin cambios
Sin cambios
ND
ND
<3%
97%
ND
ND
T20
*IC90. ND: no se dispone de datos.
Insuficiencia
hepática
Reducir si
grave
Reducir si
grave
No usar si
grave
ND
ND
600 mg/8 h
Sin cambios
No usar si
grave
No usar si
grave
ND
Reducir si
grave
Reducir a la
mitad si grave
ND
ND
ND
Sin cambios/
vigilar
ND
Tabla 9. Principales interacciones de los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos.
Zidovudina
AZT
Glucuronidación
hepática
Didanosina
ddI
Hepática 50%
Estavudina
d4T
Hepática 50%
Lamivudina
3TC
Renal (15%
inalterado)
Renal (50%
inalterado)
Renal (50%
inalterado)
Renal (70%
inalterado)
Asociaciones
contraindicadas
d4T
Ribavirina
ddC
AZT
Doxorubicina
Metadona (MT)
Puede  Cp de
AZT
Metabolización
Excreción
Otros
Ganciclovir: máx.
300 mg/día con
AZT
Abacavir
Glucuronidación
hepática alcohol
deshidrogenasa
Renal 83% (2%
inalterado y 81%
metabolitos)
ddC
Cotrimoxazol
(dosis altas; a
dosis profilácticas
NRAD)
 41% de AUC  27% de AUC Interacción poco Puede requerir
probable
de ddI (dosis de de d4T. NRAD
un ligero  de
ddI)
MT
Espaciar 2 h con
Nefrotóxicos:
Clorpromazina,
algunos
disulfiram e
posible  de Cp
fármacos1
isoniazida.
de 3TC
 Cp de ambos.
IFN: reducir AZT
50%-75%
Probenecida: evitar
o reducir 50% AZT
 de Cp de
fenitoína.  AZT
AUC: área bajo la curva; Cp: concentración plasmática; NRAD: no requiere ajuste de dosis. 1El
ddI debe espaciarse con los siguientes fármacos: amprenavir, cimetidina, ciprofloxacino,
dapsona, delavirdina, digoxina, etambutol, indinavir, isoniazida, itraconazol, ketoconazol,
metronidazol, ofloxacino, propranolol, rifampicina y tetraciclinas.
Tabla 10. Principales interacciones de los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos.
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz
Interacciones
Asociaciones
contraindicadas
Astemizol, cisaprida,
claritromicina, derivados
de la ergotamina,
midazolam, pimozida,
saquinavir (como único
IP), terfenadina, triazolam
Antimicobacterianos
Anticonceptivos orales, Antihistamínicos H2, astemizol,
ketoconazol, rifampicina, estatinas (excepto pravastatina),
saquinavir1
carbamazepina, cisaprida,
derivados de la ergotamina,
fenitoína, fenobarbital,
ketoconazol, midazolam,
omeprazol, pimozida, rifabutina,
rifampicina, terfenadina, triazolam
Antimicobacterianos
Antimicobacterianos
- Rifampicina
En evaluación
Contraindicado
800 mg/día EFV
- Rifabutina
NRAD
Contraindicado
450 mg/día RFB
- Claritromicina
NRAD
Monitorizar toxicidad de
claritromicina
Contraindicado
- IDV
1000 mg/8 h IDV
IDV/DLV 600/400 mg/8 h (datos
preliminares IDV/DLV 1200/600
mg/12 h)
1000 mg/8 h IDV
- RTV
NRAD
+70% AUC ritonavir. Dosis
estándar de DLV. Considerar
ajuste dosis RTV 400 mg/12 h
Si intolerancia,  RTV 500
mg/12 h
- SQV
No recomendado con
SQV como único IP1
SQV(F)/DLV 800/400 mg/8 h o
1400/600 mg/12 h
No recomendado con
SQV como único IP2
- NFV
NRAD
Datos preliminares NFV/DLV
1250/600 mg/12 h. Monitorizar las
complicaciones neutropénicas
NRAD
- APV
ND
ND
+15% AUC de EFV
-36% AUC de APV
APV 1200 mg 3xd como
único IP o 1200 mg APV +
200 mg RTV 2xd
Metadona (MT)
Posible síndrome de
abstinencia.
Dosis MT del 8º al 10º
día.
Teóricamente, podría reducir Cp
de MT
Posible síndrome de
abstinencia. Puede
requerir dosis MT del 8º al
10º día.
Otros
Puede reducir Cp de los
fármacos metabolizados
3
a través del CYP3A4.
Monitorizar las Cp de
anticoagulantes orales.
Puede reducir Cp de los fármacos
metabolizados a través del
3
CYP3A4, así como de dapsona y
anticoagulantes orales.
Monitorizar Cp de anticoagulantes
orales.
Suele reducir Cp de los
fármacos metabolizados a
3
través del CYP3A4.
Monitorizar Cp de
anticoagulantes orales.
Antimicobacterianos
Antirretrovirales IP
IP: inhibidor de la proteasa; AUC: área bajo la curva; ND: no se dispone de datos; 2xd: dos veces al día; Cp: concentración plasmática; NRAD: no
1
requiere ajuste de dosis; 1xd: una vez al día; 3xd: tres veces al día. No se recomienda la asociación de saquinavir en cápsulas duras (I) con
nevirapina, excepto si se usa en combinación con ritonavir (SQV 400-800 mg/12 h + RTV 400 mg/12 h o SQV 1000 mg/12 h + RTV 100-200 mg/12
h), en cuyo caso los datos preliminares han mostrado buenos resultados. No se dispone de datos sobre la combinación de nevirapina con saquinavir
2
en cápsulas blandas (F). Se puede asociar SQV(F) 400-800 mg/12 h + RTV 400 mg/12 h o SQV 1000 mg/12 h + RTV 100-200 mg/12 h o SQV 600
3
mg/8 h + NFV 750 mg/8 h junto con EFV 600 mg/24 h. Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona,
amlodipino, amprenavir, bupropión (anfebutamona), ciclofosfamida, ciclosporina, clonazepam, clorazepato, dexametasona, diazepam, disopiramida,
estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, flurazepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino,
nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo, tacrolimús, vincristina y zolpidem.
Tabla 11. Principales interacciones de los inhibidores de la proteasa del VIH.
Asociaciones
contraindicadas
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Astemizol, estatinas
(excepto pravastatina),
cisaprida, derivados de
ergotamina,
midazolam, pimozida,
rifampicina,
terfenadina, triazolam
Amiodarona,
astemizol,
bupropión,
cisaprida,
clorazepato,
clozapina,
dextropropoxifeno,
diazepam, derivados
de ergotamina,
disulfiram,
encainida, estatinas
(excepto
pravastatina),
estazolam, éxtasis,
flecainida,
flurazepam,
meperidina,
metanfetamina,
midazolam,
pimozida, piroxicam,
propafenona,
quinidina, rifabutina,
terfenadina,
triazolam, zolpidem
Astemizol,
estatinas (excepto
pravastatina),
carbamazepina,
cisaprida,
dexametasona,
derivados de la
ergotamina,
fenitoína,
fenobarbital,
midazolam,
nevirapina,
pimozida,
rifabutina,
rifampicina,
terfenadina,
triazolam
Astemizol,
estatinas (excepto
pravastatina),
cisaprida,
derivados de la
ergotamina,
midazolam,
pimozida,
rifampicina,
terfenadina,
triazolam
Anticonceptivos
orales, astemizol,
cisaprida,
derivados de la
ergotamina,
estatinas (excepto
pravastatina),
midazolam,
pimozida,
rifampicina,
terfenadina,
triazolam
Contraindicado
-35% AUC RTV.
NRAD
Contraindicado
2
como único IP
Contraindicado
Contraindicado
Antimicobacterianos
- Rifampicina
- Rifabutina
1000 mg/8 h IDV
150 mg/24 h o 300 mg
2 o 3 veces/semana
RFB
150 mg 2 o 3
veces/semana RFB
Contraindicado
como único
2
IP
1000 mg/8 h NFV
150 mg/24 h o 300
mg 2 o 3
veces/semana
150 mg/24 h o 300
RFB
mg 2 o 3
veces/semana
RFB
NRAD
- Claritromicina
NRAD
NRAD
Ajustar dosis de
claritromicina si la
función renal está
1
alterada
Antirretrovirales
ITIANN
NRAD
- Nevirapina
1000 mg/8 h IDV
NRAD
Contraindicado
SQV como único
3
IP
NRAD
ND
NRAD
+15% AUC de
EFV.
-36% AUC de
APV.
APV 1200 mg 3xd
como único IP o
1200 mg APV +
200 mg RTV 2xd.
Contraindicado
SQV como único
3
IP
- Efavirenz
1000 mg/8 h IDV
Si intolerancia, 
RTV a 500 mg/12 h
ND
SQV(F)/DLV
800/400 mg/8 h o
1400/600 mg/12 h
- Delavirdina
IDV/DLV 600/400 mg/8
h (datos preliminares
IDV/DLV 1200/600
mg/12 h)
+70% AUC de RTV.
Dosis estándar de
DLV.
Considerar ajuste de
dosis RTV 400
mg/12 h.
Datos preliminares
NFV/DLV
1250/600 mg/12 h.
Monitorizar las
complicaciones
neutropénicas
Antirretrovirales IP
- Indinavir
IDV/RTV: 400/400
mg/12 h o 800/100200 mg/12 h.
En investigación
pauta IDV/RTV
1200/200 mg/24 h.
NFV/IDV 1250/
1200 mg/12 h
+33% AUC APV
-38% AUC de IDV
Algunos autores
sugieren aumentar
la dosis de IDV a
1000 mg/8 h
Datos preliminares
APV/RTV6001200/100-200
mg/12 h
IDV/RTV 400/400
RTV/SQV (I o F):
RTV/NFV
400/500-750
- Ritonavir
mg/12 h o 800/100-200
mg/12 h.
En investigación pauta
IDV/RTV 1200/200
mg/24 h.
400/400 mg/12 h.
RTV/SQV (F):
200-400/800
mg/12 h, o 100200/1200-1000
mg/12 h.
En investigación
pauta RTV/SQV
(F) 200/1600
mg/24 h.
mg/12 h
-32% AUC de
APV.
-18% AUC de
SQV(F).
RTV/SQV (I o F):
400/400 mg/12 h.
RTV/SQV (F): 200400/800 mg/12 h, o
100-200/1200-1000
mg/12 h.
En investigación
pauta RTV/SQV (F)
200/1600 mg/24 h.
- Saquinavir
750 mg/8 h NFV +
SQV 800 mg/8 h
(F) o 600 mg/8 h
(I).
En investigación
pauta FV/SQV (F)
1250/1200 mg/12
h.
RTV/NFV 400/500750 mg/12 h
NRAD
750 mg/8 h NFV +
SQV 800 mg/8 h
(F) o 600 mg/8 h
(I). En
investigación pauta
NFV/SQV(F)
1250/1200 mg/12 h
NFV/IDV 1250/ 1200
mg/12 h
-32% AUC de
APV.
-18% AUC de SQV
(F).
- Nelfinavir
Datos preliminares
APV/RTV 6001200/100-200 mg/12
h
NRAD
+33% AUC APV.
-38% AUC de IDV.
Algunos autores
sugieren IDV 1000
mg/8 h.
- Amprenavir
Anticoagulantes orales
Los IP pueden alterar las Cp de los anticoagulantes. Aunque en función de su efecto inhibidor del metabolism o cabría esperar un
aumento del efecto anticoagulante, existen casos descritos de reducción del efecto anticoagulante con requerimiento de aument o de
dosis de acenocumarol y warfarina al asociarlos a ritonavir o indinavir. Monitorizar estrictamente el tiempo de protrombina.
Anticonvulsivos
Posible reducción de
(fenobarbital, fenitoína, Cp de IDV. Monitorizar
carbamazepina)
Cp antiepiléptico
Metadona (MT)
In vitro: +30% AUC de
MT.
Probablemente NRAD.
Contraindicados
In vitro: x2 AUC de
MT.
In vivo:  36%
AUC de MT.
In vitro: NRAD
 40-50% Cp de
MT en algunos
pacientes.
Sin embargo,
parece que sólo
requiere pequeños
ajustes de dosis
de MT.
In vitro:  Cp de
MT.
No hay datos
sobre ajuste de
dosis.
Puede  Cp de los
fármacos que se
metabolizan a
través del
4
CYP3A4. El zumo
de pomelo
aumenta
concentración de
saquinavir. SQV
puede aumentar
3,1 veces AUC de
sildenafilo (máx. 25
mg en un período
de 48 h).
Puede  Cp de los
fármacos que se
metabolizan a
través del
4
CYP3A4 y  Cp
de los que sufren
9
glucuronidación.
Posible aumento
Cp de sildenafilo.
Espaciar 1 hora
de ddI y
antiácidos.
Puede  Cp de
fármacos que se
metabolizan a
través del
4
CYP3A4.
Posible  Cp de
sildenafilo.
Dosis de MT.
Otros
Espaciar 1 hora de ddI
y omeprazol.
Puede  Cp de los
fármacos que se
metabolizan a través
4
del CYP3A4.
IDV puede aumentar
4,4 veces AUC de
sildenafilo (máx. 25 mg
en un período de 48
h).
Posible reducción
de Cp de NFV
Monitorizar Cp
antiepiléptico
Puede  Cp de los
fármacos que se
metabolizan a través
5
de los CYP3A4 >
6
2D6 , o  Cp si
7
2C9 , y  Cp si
8
CYP1A2 y
9
glucuronidación .
RTV puede
aumentar 11 veces
AUC de sildenafilo
(máx. 25 mg en un
período de 48 h).
Posible reducción
de Cp de APV
AUC: área bajo la curva; Cp: concentraciones plasmáticas; NRAD: no requiere ajuste de dosis. ND: no se dispone de datos; 2xd: dos
veces al día; 3xd: tres veces al día. 1ClCr 30-60 ml/min.: reducir un 50%; ClCr <30 ml/min.: reducir un 75% (máx. 1 g/día). 2SQV (I o F)
junto con RTV pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150 mg 2-3 veces/semana)
(experiencia limitada). La asociación de rifabutina a la dosis habitual con SQV (F) podría ser una alternativa razonable (experiencia
limitada). 3Se puede asociar SQV 400-800 mg/12 h + RTV 400 mg/12 h o SQV 1000 mg/12 h + RTV 100 mg/12 h con NEV 200 mg/12 h
o EFV 600 mg/24 h. También se puede administrar SQV 600 mg/8 h + NFV 750 mg/8 h junto con EFV 600 mg/24 h. 4Principales
fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropión, ciclofosfamida, ciclosporina,
clonazepam, clorazepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino,
fentanilo, finasterida, flunarizina, flurazepam, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino,
nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, tacrolimús, verapamilo, vincristina y zolpidem. 5RTV puede aumentar
hasta tres veces el AUC de los siguientes fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, calcioantagonistas (amlodipino,
diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamazepina, ciclosporina, citostát icos (etopósido, paclitaxel,
tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonazepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaí na,
loratadina, nefazodona, ondansetrón, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimús y trazodona, entre otros. 6Aumento de 1,5 a
3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromazina, desipramina,
fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, p aroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol,
risperidona, timolol, tioridazina, tramadol y venlafaxina. 7Aumento o reducción de 1,5 a 3 veces del AUC de los fármacos metabolizados
a través del CYP2C9/19: diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, fenitoína, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartán, omeprazol, proguanil
y tolbutamida. 8Teofilina, tacrina, clozapina, tacrina. 9Atovacuona, clofibrato, codeína, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina,
lorazepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxazepam, propofol, temazepam y valproico.