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U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Capítulo VI SISTEMA INMUNOLOGICO INTRODUCCION Desde la antigüedad se conocía a la inmunidad como un concepto empírico. Cuando se emitió la teoría de que los gérmenes eran los agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas, hacía varios siglos que se tenía conocimiento de que algunas enfermedades creaban una resistencia especial contra la reinfección en la etapa de convalescencia. Como ciencia, es posible remontar sus orígenes a Inglaterra en el siglo XVIII, época de la epidemia recurrente de viruela. En esa época se utilizaba la práctica de la "variolización", técnica proveniente de Oriente, como método para prevenir la enfermedad. El procedimiento consistía en inocular el líquido infeccioso de las lesiones de viruela humana en un individuo sano para producir una infección limitada. Su éxito era muy limitado, ya que resultaba difícil controlar el grado de infección, y con frecuencia se contraía una enfermedad severa. Fue el Dr. Jenner quien utilizó por primera vez una forma atenuada de un microorganismo para lograr "inmunizar" deliberadamente contra una enfermedad infecciosa. Utilizó costras de viruela bovina, enfermedad producida por un virus con antígenos comunes con el virus de la viruela humana, que no produce enfermedad en el humano. Con los trabajos muy posteriores de Luis Pasteur se comprendió el experimento de Jenner. Durante años, la inmunología fue una rama de la bacteriología y merecen recordarse los nombres de Koch (descubrió el bacilo de la tuberculosis), Roux y Yersin (descubrieron los anticuerpos), Von Bohering y Kitasato (lograron transferir antitoxinas pasivamente a un animal no inmune mediante suero de un animal inmune), Bordet (logró aislar al sistema del complemento), y muchos otros como Ehrlich, Mechtnikoff, Heidelberger, Tiselius, Kadat, que lograron darle a la inmunología su identidad como ciencia. GENERALIDADES Las funciones del sistema inmune pueden ser agrupadas en: 1) Defensa: para proteger al individuo de la invasión de microorganismos, agentes extraños, células diferentes, etc. 2) Homeostasis: regula la uniformidad biológica de las células y del organismo, liberándolo de elementos celulares dañados o desnaturalizados, tratando de conservar la integridad morfológica y funcional del individuo. 3) Vigilancia: es una función recientemente conocida, que tiende a la identificación y anulación de todas las células anormales que se forman en el organismo. FUNCIONES • defensa • homeostasis • vigilancia Las respuestas del sistema inmunológico pueden ser: • ESPECÍFICAS cuando dependen de una exposición anterior al agente agresor, con una reacción posterior ante una nueva exposición al mismo. • INESPECÍFICAS cuando no necesitan de una exposición previa, aunque son respuestas selectivas pues diferencian lo propio de lo ajeno. 73 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología ELEMENTOS En el sistema inmunológico intervienen: a) órganos b) células c) sustancias humorales a) Organos: pueden ser divididos en primarios como el timo, o en secundarios como los ganglios linfáticos, bazo y nódulos linfoides. a.1) Timo: Es un órgano linfoepitelial que contiene linfocitos (llamados timocitos) y células epiteliales. Es el primer órgano del sistema inmunológico que se desarrolla. Aumenta progresivamente de tamaño durante la vida fetal y neonatal y alcanza su dimensión total al principio de la pubertad. Luego muestra una involución constante y al promediar la vida está marcadamente atrofiado. Presenta una zona cortical y una zona medular. La zona cortical posee numerosos timocitos, muy pequeños e inmaduros, abundantes células epiteliales y unos pocos macrófagos. Es en este sitio donde se cumple LA FUNCIÓN PRIMORDIAL DEL TIMO, QUE ES LA MADURACIÓN DE LOS LLAMADOS LINFOCITOS T (ver más adelante). Los timocitos corticales inmaduros se diferencian progresivamente en linfocitos T y emigran hacia la médula. La médula posee timocitos pequeños dispersos y linfocitos T maduros, ya preparados para salir al torrente sanguíneo. En el timo se produce la timocina, que es un factor necesario para la maduración del sistema linfoide. a.2) Ganglios linfáticos: Son formaciones linfoides relacionadas con los vasos linfáticos y esparcidas por todo el organismo. Contienen linfocitos dentro de un estroma reticular. Los vasos linfáticos constituyen una red de conductos paralelos a la circulación sanguínea que recogen sustancias extravasculares, líquidos y extravasados de los capilares. Una vez dentro de los conductos, el líquido se denomina linfa. La linfa drena en el ganglio a través de los vasos linfáticos aferentes y sale del mismo por los vasos linfáticos eferentes. Drena finalmente en vasos linfáticos de mayor calibre, como el conducto torácico y la gran vena linfática, para desembocar por último en la circulación sanguínea. Dentro del ganglio, los linfocitos se distribuyen en dos zonas bien delimitadas, la corteza superficial y la corteza profunda. En medio de las células hay un sistema de conductos que va desde la corteza (donde drenan los vasos aferentes) hasta la médula donde se forman los conductos eferentes. La corteza superficial presenta un conglomerado de linfocitos agrupados en nódulos. Estos nódulos o folículos están compuestos principalmente por linfocitos B (ver más adelante). La profunda está formada fundamentalmente por hojas de linfocitos T, los que están en tránsito desde la sangre hasta la linfa. Los antígenos que entran en un ganglio linfático pueden ser atrapados por macrófagos en las dos zonas de la corteza, más facilmente en la corteza profunda (timo dependiente). Una vez que los fagocitos absorben al antígeno, se inicia una serie de procesos mediante los cuales los linfocitos reconocen algunas moléculas de antígenos atrapados e interactúan con los mismos. 74 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Los fagocitos digieren a la mayor parte del antígeno, pero unas pocas moléculas escapan a esta desintegración y son las que participan en la interacción con los linfocitos. En la corteza superficial el antígeno también puede ser atrapado, aunque solamente ocurre en circunstancias en que ya se inició una respuesta inmune y hay un anticuerpo circulante. La entrada del antígeno provoca una marcada serie de cambios en la estructura y tipo de circulación de los ganglios linfáticos • Al entrar el antígeno al ganglio se fija en los macrófagos. Dentro de las primeras 24 hs. hay una disminución marcada del número de linfocitos que sale del ganglio y un aumento importante de células en la corteza profunda. La salida de linfocitos del ganglio quizás esté bloqueada por prostaglandinas secretadas por los macrófagos. • Entre 2 y 5 días más tarde aumentan los linfocitos que salen por los conductos eferentes, pues ya no funciona el sistema de bloqueo inicial. Los linfocitos que son capaces de reaccionar con el antígeno (que son una pequeña fracción) permanecen en el ganglio, posiblemente porque están interactuando con aquél. • Después de 5 días disminuye el número de células que salen del ganglio, pero en este momento los linfocitos que reaccionaron con el antígeno salen y diseminan el proceso inmune por todos los tejidos. a.3) Bazo: Es un órgano intrabdominal, formado por una cápsula de tejido conectivo que emite prolongaciones (trabéculas) que dividen al parénquima en compartimentos incompletos. Se distinguen dos zonas histológicas: • la pulpa blanca • la pulpa roja. La pulpa blanca comprende tejido linfoide y la roja es rica en senos con gran abundancia de eritrocitos. La pulpa blanca está dividida en una ZONA TIMO DEPENDIENTE (rica en linfocitos T) y UNA TIMO INDEPENDIENTE (con linfocitos B). La función del bazo consiste en eliminar sustancias particuladas de la sangre y en concentrar los antígenos originados en la sangre. a.4) Nódulos linfoides: Son un conjunto de elementos linfoides diseminados en las submucosas de vías respiratorias, tubo digestivo y vías urogenitales. Se encuentran poco desarrollados en el feto pero crecen después de la exposición a antígenos. Organos primarios • Timo Organos secundarios • Ganglios linfáticos • Bazo • Nódulos linfoides 75 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología b) Elementos celulares: b.1) Linfocitos B: Son llamados "B" porque en las aves su maduración se produce en un órgano denominado "bursa". No está del todo claro el sitio de maduración en el ser humano. Originado de la célula madre, sufre un proceso de maduración que es independiente de la estimulación con un antígeno. Durante la vida fetal esta célula madre está en el hígado y el bazo. Luego del nacimiento, la fuente principal es la médula ósea. El proceso sería: célula madre → célula inmadura o prolinfocito B → linfocito B maduro. El linfocito B maduro no secreta anticuerpos, pero cuando es estimulado por un antígeno prolifera, y con la ayuda de los linfocitos T colaboradores o "helpers" (ver más adelante) se diferencia rapidamente en una célula plasmática. La célula plasmática o plasmocito no se divide y tiene una vida media de 2 - 3 días. Entre el linfocito B maduro y la célula plasmática, hay células intermedias, grandes, con activa secreción de anticuerpos. En síntesis, los linfocitos B responden a la mayoría de los antígenos mediante la proliferación y la diferenciación en células plamáticas. Los linfocitos B interactúan con el antígeno mediante receptores específicos ubicados en su membrana plamática. Estas moléculas receptoras son inmunoglobulinas (Ig) idénticas a las secretadas cuando se diferencian en plasmocitos. En el linfocito B maduro en reposo (no estimulado por el antígeno) se producen Ig, que permanecen en su membrana en un 90%. La estimulación antigénica, junto con la ayuda de los linfocitos T helpers, altera notablemente la fisiología del linfocito, provocando su proliferación y diferenciación. La diferenciación causa un desarrollo del retículo endoplásmico, aumento en la biosíntesis de Ig, secreción de Ig al exterior a un alto ritmo, cambio en la clase de Ig secretada por la célula y alto recambio de la Ig de superficie. Según la teoría de la selección clonal (Burnet): • Los linfocitos inmunocompetentes tienen anticuerpos receptores en su membrana celular. Estos receptores tienen la misma especificidad para el antígeno que los anticuerpos sintetizados por su progenie cuando se diferencian y activan. • Cada linfocito inmunocompetente lleva anticuerpos receptores de especificidad única. Cada linfocito B reacciona con un determinante antigénico único, por lo que todos los receptores de un linfocito B son monoespecíficos. Vale decir que un antígeno selecciona solamente a aquellos linfocitos B que tienen receptores específicos para el mismo y estimula su división para producir células hijas de la misma especificidad. La selección clonal explica el progresivo aumento en la afinidad del anticuerpo con el tiempo. b.2) Linfocitos T: Son llamados así porque su maduración se produce en el timo. Deriva de la misma célula madre que los linfocitos B y su secuencia es: célula madre → protimocito → timocito inmaduro → linfocito T. Tienen numerosas funciones que pueden ser resumidas en: 76 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología • los linfocitos T son reguladores de la actividad de los linfocitos B, ya sea cooperando con los mismos para provocar una respuesta eficaz (LINFOCITOS T COLABORADORES O " HELPER") o suprimiendo una determinada función inmune (LINFOCITOS T SUPRESORES). • intervienen en las reacciones de inmunidad celular (reacciones de sensibilidad tardía, sensibilidad por contacto, resistencia a infecciones ocasionadas por bacterias intracelulares facultativas o virus). Para cumplir estas funciones elaboran una serie de sustancias mediadoras llamadas linfoquinas, que afectan la respuesta inflamatoria o la conducta de células inflamatorias. • son los principales intervinientes en la inmunidad de los transplantes rechazando aquellas células o tejidos que poseen distintos antígenos de histocompatibilidad (ver más adelante). • pueden actuar destruyendo otras células mediante su acción citotóxica (LINFOCITOS T CITOLITICOS, CITOTOXICOS O "KILLER"). Este fenómeno forma parte importante de la respuesta inmune contra virus o neoplasias. De lo anterior se desprende que existen tres tipos importantes, y bien definidos en sus funciones, de linfocitos T: • • • Linfocitos T colaboradores o helper Linfocitos T supresores Linfocitos T citolíticos, citotóxicos o killer Los linfocitos T también poseen receptores a los distintos antígenos en su superficie, pero estos receptores no son Ig como en los linfocitos B. Por otra parte, para que actúen los linfocitos T no sólo deben interactuar con el antígeno, sino que también lo deben hacer con las moléculas de glucoproteínas codificadas en el complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA, ver más adelante). Tanto las moléculas de antígeno, como las de HLA se exponen al linfocito T en la superficie de una célula que presenta al antígeno. Funciones • Reguladora: - linfocitos T helper - infocitos T supresores • Inmunidad celular • Rechazo de transplantes • Acción citotóxica: - linfocitos T killer b.3) Macrófagos: Son células que aparecen tempranamente en el desarrollo embrionario y juegan un papel importante durante esa época de la vida. Se originan de precursores en la médula ósea, circulan como macrófagos y emigran a los tejidos. En éstos maduran funcional y morfologicamente y llegan a ser los típicos histiocitos. Las funciones de los macrófagos comprenden: reconocimiento de los antígenos, ayuda a la proliferación de linfocitos T, elaboración de superantígenos para iniciar la respuesta inmunológica, intervención en la defensa contra virus, gérmenes intracelulares y parásitos, destrucción de células neoplásicas, limpieza de heridas, recirculación y almacenamiento del hierro, elaboración de ciertas 77 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología proteínas, aumento del poder inmunogénico de los antígenos, producción de factores solubles que estimulan la respuesta humoral, activación y aumento de la respuesta de los linfocitos T, etc. En su superficie tienen receptores para la fracción 3 (C3) del complemento (ver más adelante) y para ciertas partes de las inmunoglobulinas en procesos que no requieren gasto de energía, a diferencia del proceso de fagocitosis que sí presenta un consumo de energía. Se ha sugerido que en los primeros momentos del proceso inmunológico, con macrófagos no activados y con predominio de la respuesta humoral con IgM, podría favorecerse la retención del complejo IgM - C3 - Antígeno en los receptores C3 de la superficie de los macrófagos y aumentar la disponibilidad del antígeno para los linfocitos. Posteriormente, cuando se ha producido el aumento de las IgG que forman el complejo antígeno - anticuerpo, al unirse a los receptores para inmunoglobulina del macrófago permitirían la fagocitosis y destrucción del antígeno. Efectuada la ingestión e incorporación del antígeno en las vacuolas, convertidas en fagosomas, se producirá la degradación e inactivación de los materiales ingeridos, lo que dependerá de sus características fisicoquímicas. b.4) Neutrófilos o polimorfonucleares: Intervienen como fagocitos en la primera línea de defensa contra gérmenes o partículas extrañas. La partícula que va a ser fagocitada es rodeada por seudopodios e incorporada al citoplasma como vacuola. Las vesículas enzimáticas vuelcan su contenido, se digiere el cuerpo extraño y los restos son eliminados fuera de la célula por una vesícula de expulsión. b.5) Basófilos: Son glóbulos blancos encargados de liberar histamina y serotonina (mediadores importantes del proceso inflamatorio) cuando la célula entra en contacto con el complejo antígeno - anticuerpo. b.6) Eosinófilos: Son células capaces de fagocitar más selectivamente que los neutrófilos. Fagocitan complejos antígeno-anticuerpo y tienen bajas cantidades de histamina. b.7) Mastocitos: Células del tejido conjuntivo, que poseen gránulos de histamina, serotonina y heparina. En síntesis: Células • • • • • • • Linfocitos B → plasmocitos Linfocitos T → colaboradores (helper), supresores y citolíticos (killer) Macrófagos Neutrófilos o polimorfonucleares Basófilos Eosinófilos Mastocitos 78 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología c) Sustancias humorales: Antes de comenzar con la descripción de las sustancias humorales que intervienen en los procesos inmunológicos, describiremos los conceptos de: • antígeno • adyuvante • hapteno Antígeno: toda sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmunológica. Los antígenos son proteínas extrañas, polipéptidos de un tamaño mayor a 8 aminoácidos, o polisacáridos complejos con unidades estructurales repetidas. En términos generales, los lípidos, las sustancias químicas pequeñas y los ácidos nucleicos no son antigénicos, y si lo son, son inmunógenos débiles. La mayor o menor inmunogenicidad de un antígeno depende de: a) Su carácter extraño. Las moléculas que son extrañas o ajenas al huésped son las más capaces de estimular una respuesta inmune. CUANTO MÁS EXTRAÑO SEA EL ANTÍGENO CON RESPECTO AL HUÉSPED, MÁS INTENSAS SERÁN LAS RESPUESTAS INMUNES. b) Su composición química. Por regla general, CUANTO MÁS COMPLEJO ES EL ANTÍGENO, (referido al tamaño y a la composición química), MÁS APTO ES PARA PRODUCIR UNA RESPUESTA INMUNE INTENSA. c) Vía de inmunización y dosis de antígeno. Un factor importante en cuanto al poder inmunológico de un antígeno es su vía de inoculación y la dosis o periodicidad con que el mismo ingresa al organismo. Los antígenos particulados (bacterias, glóbulos rojos, grandes polímeros, virus ) estimulan al sistema inmunológico cuando son inoculados por vía subcutánea o endovenosa, YA EN UNA PRIMERA DOSIS. En cambio, muchas proteínas solubles e hidratos de carbono complejos requieren programas de inmunización más drásticos, que a veces implican varias inoculaciones. d) Genética. Estudios experimentales revelaron que la respuesta inmunológica de animales de experimentación expuestos a una amplia variedad de antígenos está bajo control de genes dominantes ligados al HLA. e) Su capacidad de interacción celular. Muchos antígenos interactúan con los linfocitos T y estimulan sus diversas respuestas funcionales. Incluyen a la mayoría de las proteínas, en forma soluble o como parte de la estructura de un microorganismo o de una superficie celular. En cambio, los polisacáridos estimulan en forma muy limitada o nula a los linfocitos T. Con respecto a los linfocitos B, los antígenos se clasifican en dos grupos: LOS TIMODEPENDIENTES y LOS TIMOINDEPENDIENTES. Los timodependientes requieren la interacción de los linfocitos B con el antígeno en presencia de linfocitos T colaboradores. Los timoindependientes estimulan a los linfocitos B con una participación muy limitada o en ausencia aparente de linfocitos T colaboradores. Capacidad antigénica • • • • • carácter extraño composición química vía de inmunizacion y dosis genética interacción celular 79 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Destino del antígeno: La mayor parte del antígeno introducido se degrada y elimina en forma de aminoácidos, de péptidos pequeños, o de ambos a la vez, y estos productos son muy débiles antigénicamente. Cabe preguntarse entonces: ¿qué reconocen los linfocitos cuando se introduce un antígeno?, ¿el antígeno natural?, ¿el antígeno degradado extensamente?, ¿la composición primaria de los aminoácidos o parte del antígeno?, ¿una estructura nueva que podría ser el antígeno asociado en cierta manera con una estructura de tejidos?. Estas preguntas se encuentran en una zona difícil de la inmunología y sólo existen respuestas parciales. Se observan varias situaciones, que no se excluyen mutuamente: • EL ANTÍGENO SE RECONOCE ANTES DE LA DEGRADACIÓN. Parece ser que las proteínas globulares son reconocidas por los linfocitos B antes de su degradación. • RECONOCIMIENTO DESPUÉS DE CIERTA DEGRADACIÓN. Los linfocitos T reconocen numerosas proteínas globulares después de su desnaturalización parcial. • RECONOCIMIENTO DESPUÉS DE CAMBIOS BIOQUÍMICOS EN EL HUÉSPED. Existen compuestos pequeños que experimentan modificaciones y se incorporan a proteínas no antigénicas transformándolas en antigénicas. (Actúan como haptenos, ver más adelante). Por ejemplo, la penicilina es inmunogénica después de extensos cambios químicos que dan como resultado una sustancia altamente reactiva que se conjuga con las proteínas y produce un nuevo inmunógeno. Adyuvante: Son sustancias no antigénicas que se utilizan para aumentar la potencia de un antígeno. Los adyuvantes son utilizados para la elaboración de algunas vacunas con el objeto de aumentar el poder inmunógeno de los antígenos inoculados. Hapteno: Son sustancias que por sí solas no provocan respuesta inmunológica, pero que combinadas con otra sustancia de alto peso molecular, generalmente proteínas, son capaces de actuar como antígeno. Estas moléculas proteicas son llamadas portadoras. Los haptenos generalmente son sustancias de bajo peso molecular y de estructura química simple, y al unirse a la proteína portadora desencadenan una reacción inmunológica específica para el hapteno, para la proteína transportadora o para el complejo hapteno-proteína. Esto último significa que en una segunda inoculación del hapteno, éste por sí solo puede desencadenar una reacción inmunológica, o la proteína portadora que no era antigénica puede transformarse en antígeno sin necesidad del hapteno, o el organismo puede reaccionar inmunológicamente contra la molécula hapteno - proteína. Una vez fijados los conceptos de antígeno, adyuvante y hapteno, pasaremos a describir los elementos humorales de la reacción inmunológica. c.1) Anticuerpos: 80 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Los anticuerpos o inmunoglobulinas son proteínas de estructura compleja y de alto peso molecular, que tienen la capacidad de reaccionar y combinarse con los antígenos con exquisita especificidad.. Las moléculas de inmunoglobulinas son sintetizadas por los linfocitos B y por las células plasmáticas. En los linfocitos B se incorporan a su membrana plasmática. En las células plasmáticas son sintetizadas una vez que se ha estimulado o activado a los linfocitos B, y son secretadas hacia el medio externo de la célula. Las inmunoglobulinas reaccionan con los antígenos gracias a los sitios de combinación del antígeno. Cada molécula de anticuerpo está compuesta por dos hemimoléculas idénticas, cada una de las cuales contiene una cadena pesada y una liviana. Se asocian al antígeno en los llamados determinantes antigénicos, que constituyen una pequeña porción del antígeno de unos pocos aminoácidos de longitud. Además de fijarse al antígeno, pueden interactuar con células inflamatorias y moléculas solubles. De esta manera regulan importantes fenómenos biológicos: lisis, fagocitosis, desgranulación y secreción de los componentes intracelulares de los neutrófilos, macrófagos, mastocitos, etc. Se agrupan en cinco clases principales de acuerdo con las diferencias estructurales en las cadenas pesadas: • • • • • Inmunoglobulina G (IgG) Inmunoglobulina M (IgM) Inmunoglobulina D (IgD) Inmunoglobulina A (IgA) Inmunoglobulina E (IgE) La molécula de inmunoglobulina es única, puesto que goza de dos propiedades bien diferenciadas: la propiedad específica de fijarse a antígenos únicos y la propiedad no específica de interactuar con células inflamatorias, componentes séricos solubles o ambos. Anticuerpo IgG IgM IgA • • • • • • • • Función beneficiosa Función perjudicial neutralización de toxinas aglutinación opsonización bacteriólisis • Interviene en las reacciones de hipersensibilidad del tipo III neutralización de toxinas aglutinación bacteriólisis receptor de antígeno en linfocitos B Igual que el anterior. • neutralización de toxinas • aglutinación • opsonización ¿? ¿? IgD • receptor de linfocitos B IgE • interviene en los cambios de • interviene en las reacciones permeabilidad vascular de hipersensibilidad del tipo I antígeno en ¿? 81 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología La mayoría de los linfocitos B humanos circulantes poseen moléculas de IgM, o bien IgD más IgM en su membrana, mientras que solo una minoría poseen IgA, IgG, IgE o IgD. Los linfocitos B interactúan con el antígeno a través de los anticuerpos presentes en su membrana celular, se transforman en plasmocitos y secretan específicamente el anticuerpo que reaccionó con el antígeno. LAS MOLÉCULAS DE ANTICUERPO DE DIVERSAS CLASES TIENEN LA CAPACIDAD PARA NEUTRALIZAR LAS EXOTOXINAS SOLUBLES PRODUCIDAS POR LAS BACTERIAS. Interfieren con la toxina combinándose con los determinantes antigénicos en el sitio activo de la misma, cerca de éste, y de esta manera bloquean su acción. Tienen además la CAPACIDAD DE AGLUTINAR O AGREGAR BACTERIAS, VIRUS, HONGOS, LEVADURAS Y OTROS PARÁSITOS POTENCIALES . Esta propiedad facilita la tarea de los fagocitos al interferir en la movilidad del microorganismo. PUEDEN "OPSONIZAR" A LAS BACTERIAS. El término opsonización se refiere a la preparación para la fagocitosis de las bacterias, que hacen los anticuerpos. Las bacterias se adhieren a la membrana plasmática del fagocito como paso necesario para la fagocitosis y los anticuerpos aumentan esta adherencia a través de receptores específicos de la pared celular. Por último, los anticuerpos PUEDEN ACTIVAR LA SECUENCIA DEL COMPLEMENTO PARA DAÑAR CIERTAS CEPAS DE BACTERIAS GRAMNEGATIVAS. ESTA ACTIVIDAD ES LLAMADA BACTERIOLÍTICA . c.2) Complemento: Está formado por un grupo de proteínas plasmáticas que reaccionan entre sí, activándose en un orden preestablecido, CON EL OBJETO DE POTENCIAR AL SISTEMA INMUNOLÓGICO. La cadena de activación es puesta en marcha ante una reacción antígeno-anticuerpo, siendo capaz de disolver (literalmente) células tneoplásicas, eritrocitos o bacterias. El sistema del complemento está compuesto por nueve fracciones proteicas. Según la denominación actual, se las conoce por la sigla C' seguida de un subíndice en números arábigos que van del 1 al 9. Según que cada componente esté activo o inactivo se lo designa con las letras "a" o "i" respectivamente. La fracción C'1 está formada por tres subunidades llamadas "q", "r" y "s". La secuencia completa del complemento según su orden de activación es: C'1q - C'1r - C'1s - C'4 - C'2 - C'3 - C'5 - C'6 - C'7 - C'8 y C'9. Las funciones del sistema de complemento incluyen: quimiotaxis de neutrófilos y macrófagos, inmunoadherencia de partículas no sensibilizadas (leucocitos, eritrocitos, plaquetas), estimulación y potenciación de la fagocitosis, actividad citolítica y lisis de mastocitos con liberación de mediadores del fenómeno inflamatorio (histamina, serotonina). c.3) Linfoquinas: Son moléculas proteicas elaboradas y secretadas por los linfocitos T activados por antígenos. Tienen una función mediadora dentro de la reacción inmunológica. Se han aislado hasta el momento 7 sustancias diferentes que son: a) FACTOR QUIMIOTÁCTICO DE MACRÓFAGOS: tal vez sea ésta la molécula responsable de alistar a los fagocitos en el sitio de inmunidad celular. b) FACTOR INHIBIDOR DE LA MIGRACIÓN LEUCOCITARIA : es una sustancia que impide la migración de los leucocitos y macrófagos una vez que éstos están en el sitio requerido. 82 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología c) FACTOR ACTIVADOR DE LOS MACRÓFAGOS: tiene propiedades muy similares al anterior. Si se cultivan macrófagos con este mediador, éstos se activan y desarrollan propiedades microbicidas y tumoricidas. d) FACTOR CITOTÓXICO O LINFOTOXINA : proteína que puede matar células tumorales in vitro. Su función in vivo todavía no está clara. e) FACTOR INDUCTOR DEL HLA: proteínas que in vitro y en vivo son capaces de estimular a los macrófagos a que expresen los antígenos relacionados con el HLA. f) INTERFERÓN: proteínas antivirales que inducen en las células infectadas la síntesis de una proteína que interfiere en la unión y multiplicación del virus. Se ha demostrado in vitro y en vivo que el interferón también puede tener una acción citotóxica contra determinadas células neoplásicas. g) FACTOR MITOGÉNICO: llamado también interleucina 2, constituye una proteína importante y bien definida que se requiere para la multiplicación de los linfocitos T colaboradores y T citotóxicos. Sustancias humorales Anticuerpos IgM IgG IgA IgD IgE Complemento • nueve fracciones proteicas identificadas con la letra C' seguida de un número que va del 1 al 9. Linfoquinas • factor quimiotáctico • factor inhibidor de la migración • factor activador de macrófagos • factor citotóxico • factor inductor del HLA • interferón • factor mitogénico COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD HUMANO (HLA). El Complejo Mayor de Histocompatibilidad Humano, también llamado Antígeno Leucocitario Humano (HLA = Human Leukocyte Antigen) comprende la codificación dentro del ADN de un grupo de proteínas polimorfas, ubicadas en la superficie de las células, que constituyen los principales antígenos mediante los cuales el sistema inmunológico de un individuo reconoce a las células de su organismo como propias, y es el principal responsable del rechazo de órganos transplantados. El HLA codifica a las glucoproteínas de la superficie celular que regulan el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T. Comprende varios loci genéticos situados en el brazo corto del cromosoma 6 y codifica tres clases de moléculas, Clase I, II y III. Los antígenos Clase I se encuentran en la superficie de todas las células aunque están más fuertemente representados en las células linfoides. Los de Clase II están restringidos en especial a las células linfoides. Los de Clase III representan ciertos componentes del complemento y no se los considera antígenos de histocompatibilidad. Existen tres loci de Clase I que se expresan de forma codominante (es decir que los tejidos tienen antígenos de ambos progenitores) y son reconocidos por las células T citotóxicas durante el rechazo de injertos o la destrucción de células infectadas por virus. Las moléculas de Clase II están codificadas en también en tres loci principales, se expresan en forma codominante y son importantes para las interacciones entre células inmunes, particularmente en la presentación de antígenos a las células T. 83 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Una característica importante de estas moléculas es su extraordinario grado de polimorfismo, dado que cada loci tiene entre 20 a 40 formas alélicas. Hay diferentes opiniones sobre los orígenes del polimorfismo del HLA y es probable que haya aparecido muy temprano en el proceso de evolución de las especies y luego se mantuviera. Se desconocen los mecanismos genéticos que originan el polimorfismo dado que no hay pruebas que indiquen que surga de la diversificación o del aumento del ritmo de mutación en un determinado loci. El grado distintivo en las interacciones entre el linfocito T y las moléculas de histocompatibilidad consiste en la necesidad de que el linfocito T interactúe con moléculas de Clase I o II idénticas a las expresadas en su propia superficie. En consecuencia, los linfocitos T no reconocen antígenos extraños en la superficie de las células de presentación del antígeno de otros miembros de la especie que expresan un alelo de histocompatibilidad diferente. En términos simples, para que el linfocito T reconozca antígenos extraños, ellos deben, al mismo tiempo, reconocer sus propias moléculas de clase I o II como propias. TRANSPLANTE Implica la transferencia de células o tejidos vivos de un individuo a otro. El término injerto se emplea para indicar las células, tejidos u órganos transferidos, y puede ser: • AUTÓLOGO: de un lugar a otro del mismo individuo. • ISÓLOGO O SINGENEICO: entre individuos de una misma especie e iguales genéticamente (gemelos). • ALOGENEICO: entre individuos de una misma especie, pero genéticamente diferentes. • XENOGENEICO O HETERÓLOGO: entre individuos de distinta especie. Los injertos autólogos e isólogos no presentan manifestaciones de rechazo, los alogeneicos son rechazados. La rapidez con que se rechazan depente de las diferencias en los antígenos de histocompatibilidad. Los heterólogos son rechazados muy rápidamente. RECHAZO A LOS INJERTOS Los tipos de injertos más estudiados se clasifican en tres categorías: los de piel, los de tejidos tumorales y los de órganos. Sólo estos últimos implican la anastomosis quirúrgica de la vasculatura durante el injerto. Los injertos de piel tienen un rechazo generalmente más rápido. Entre los factores que contribuyen a ésto se encuentra la gran inflamación no específica causada por el daño a la dermis y el mayor grado de necrosis isquémica que se presenta durante las horas posteriores al injerto. El drenaje linfático aparentemente es necesario para iniciar el rechazo de la piel, pero no el de órganos (la gran vasculatura de los órganos puede ser el motivo por el cual el drenaje linfático parece innecesario para iniciar el rechazo de los órganos). La mayoría de los injertos alogeneicos de tejidos sólidos como piel o riñón presentan cambios histológicos similares. Durante los primeros días el injerto cicatriza y comienza la vascularización. Puede haber una pequeña infiltración de leucocitos en el tejido perivascular, especialmente en los injertos con vasculatura conectada quirúrgicamente (riñón, pulmón, hígado o corazón). Entre el quinto y el séptimo día suele comenzar una infiltración celular masiva compuesta en su gran mayoría por mononucleares (linfocitos y fagocitos mononucleares) y una minoría de polimorfonucleares. En los días siguientes se ven cantidades crecientes de daño hístico y necrosis hasta que se completa el rechazo. Después de que un individuo rechaza un injerto alogeneico, rechazará un segundo injerto de igual genotipo con una secuencia similar de acontecimientos PERO MÁS RAPIDAMENTE. Los linfocitos T son responsables de la inmunidad alogeneica, participando los linfocitos T citolíticos y los T colaboradores (capaces de liberar linfoquinas que atraen 84 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología y activan a los monocitos). Los T citolíticos se dirigen a los antígenos de Clase I que actúan como el estímulo principal para la generación de aquéllos, y los T colaboradores reaccionan con los de Clase II. Durante la fase inductiva los T helper, activados por su interacción con los antígenos de Clase II, colaboran con los T citolíticos (que interactúan con las moléculas de Clase I) secretando linfoquinas Reacciones injerto - huésped: Los injertos que contienen cantidades significativas de células linfoides inmunocompetentes pueden generar una reacción destructiva contra el huésped, es decir una reacción injerto - huésped. Puede ocurrir cuando el receptor es incapaz de rechazar los linfocitos transplantados, como sucede cuando los pacientes receptores son inmunológicamente deprimidos. Estas reacciones son importantes porque pueden producirse cuando se transplanta médula ósea en niños inmunodeprimidos. Las reacciones injerto - huésped son el resultado de la presencia de linfocitos T en las células injertadas, que reaccionan principalmente con moléculas de Clase II del huésped. Los T colaboradores interactúan con los antígenos Clase II, se multiplican y secretan linfoquinas que provocan una inflamación severa. DINAMICA DEL PROCESO DE LA INMUNIDAD Describiremos los acontecimientos que se producen en el marco de la inmunidad adquirida, que es la que se pone en marcha con la identificación del carácter extraño del inmunógeno. Cuando el organismo se pone en contacto por primera vez con el antígeno, carece hasta ese momento de los anticuerpos específicos y desencadena una serie de fenómenos metabólicos y celulares. Estos son consecuencia de la captura, reconocimiento y modificaciones de la sustancia, con destrucción, inactivación, etc. de ésta (recordar inflamación aguda). Pero a la vez, se crea el archivo o memoria de la información recibida en este primer contacto. En este momento, las células que intervienen llevan a cabo sólo una función de fagocitosis del inmunógeno solo o aportado por granulocitos; posteriormente se compleja con el RNA y será transferido a las células linfoides; éstas reciben el complejo RNA - inmunógeno, proliferan y ponen en marcha a los tipos celulares encargados del mecanismo de la inmunidad humoral y celular. Este proceso del primer contacto, demandará un determinado tiempo que es siempre más largo que el necesario para los futuros contactos. Por ejemplo, para desarrollar una dermatitis alérgica de contacto se estima necesario un tiempo de 10 a 15 días, mientras que para desencadenar las reacciones posteriores, con el organismo ya sensibilizado específicamente, se necesita sólo un plazo de 24 a 48 hs. Las características importantes de esta primera reacción son: • heterogenicidad, que es la posibilidad de reacción ante una amplia variedad de tipos o sustancias celulares. • especificidad, que implica la elaboración de una selección grandemente discriminativa, ya que los productos de la respuesta inmune sólo reaccionarán ante una configuración igual o quimicamente muy semejante a la que inició la respuesta primaria. • memoria, gracias a la cual, cuando sobrevienen nuevos contactos con un determinado antígeno, la respuesta está aumentada por proliferación y diferenciación de células que mantienen el recuerdo de contactos anteriores (selección clonal). El proceso de fagocitosis comprende varias fases y requiere la identificación de la sustancia a ingerir, acercamiento a la misma, ingestión y finalmente digestión intracelular. El proceso de incorporación se puede dividir en tres etapas: 85 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología 1) Adherencia de las partículas a la membrana plasmática de las células encargadas de la fagocitosis, fagocitosis propiamente dicha y descarga de enzimas lisosómicas en las vesículas que contienen a las partículas. 2) Se producen reacciones de la membrana plasmática que desencadenan contracciones de un sistema de microfilamentos contráctiles de la actomiosina, con la consiguiente invaginación de la membrana plamática a la que están adheridas las partículas a ingerir. 3) Luego de la fagocitosis se produce la fusión de la vacuola que contiene la partícula con los lisosomas. El material ingerido sufre una digestión más o menos rápida, quedando algunas partículas sin digerir o con una digestión parcial. La propia célula está protegida contra la acción destructora de sus propias enzimas por las membranas lipoproteicas de los lisosomas . Todos los contactos posteriores de ese organismo con el mismo antígeno que lo había sensibilizado especificamente, desencadenan otra vez los mismos fenómenos biológicos, pero como ya existen células que mantienen la memoria del o de los desencadenantes anteriores, LAS REACCIONES SERÁN MÁS RÁPIDAS Y MUCHO MÁS INTENSAS. La finalidad es eliminar el agente extraño, reintegrando el estado de salud, pero EN MUCHOS CASOS LA CONSECUENCIA ES LA ENFERMEDAD. La respuesta inmune secundaria se cumple en dos sectores: 1) inmunidad humoral o inmediata 2) inmunidad mediata o celular La inmunidad inmediata o humoral se rige por la presencia de anticuerpos. Se cumple en dos etapas, una primera donde hay elaboración de IgM y una segunda mucho más prolongada, con elaboración de IgG. Para que se elabore esta última se necesita la presencia de los linfocitos T colaboradores activados. La inmunidad celular o mediata se expresa a través de los linfocitos T sensibilizados por el antígeno. Es de iniciación más tardía que la humoral. Para ser activados, los linfocitos T para ser activados necesitan que el antígeno le sea presentado por un macrófago. Este macrófago debe poseer su superficie las moléculas de Clase II codificadas en su propio HLA. Los linfocitos T activados actúan a través de las linfoquinas, a través de su acción citotóxica, y ayudando (linfocitos T helper o colaboradores) a los linfocitos B en la elaboración de anticuerpos. Los linfocitos T supresores son los encargados de regular la intensidad de la respuesta inmune. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO Podemos clasificar a los cuadros patológicos del sistema inmune en tres grandes grupos: 1) Lesiones por hipersensibilidad 2) Síndromes de inmunodeficiencia 3) Síndromes de autoinmunidad 1) Lesiones por hipersensibilidad: Aunque la respuesta inmune es un mecanismo protector, es evidente que a menudo ocasiona daño en los tejidos. Una variedad amplia de sustancias extrañas (polvillo, polen, virus, bacterias, etc.) actúa como antígenos y son capaces de provocar una respuesta inmune protectora. Pero en ciertas situaciones, los efectos protectores de la respuesta inmune ceden paso a fenómenos nocivos y éstos pueden causar un malestar temporario o lesión sustancial en el huésped. 86 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Lesiones por hipersensibilidad son aquellas respuestas inmunológicas capaces de provocar daño celular o tisular. Podemos agruparlas en cuatro grandes tipos: 1.a) TIPO I (o inmediata o anafilaxia) 1.b) TIPO II (o citotóxica) 1.c) TIPO III (o por complejos inmunes) 1.d) TIPO IV (tardía o mediada por células) 1.a) TIPO I O INMEDIATA O ANAFILAXIA : Se relaciona con la formación de anticuerpos del tipo de la IgE. Estas inmunoglobulinas se producen por mecanismos dependientes de los linfocitos T colaboradores y se fijan ávidamente a los mastocitos y basófilos. Una vez que un individuo se ha expuesto a un antígeno específico que ha conducido a la formación de IgE, está sensibilizado. En un segundo contacto con el mismo alergeno, éste reacciona con la IgE acoplada al receptor de superficie de los mastocitos y basófilos y permite la liberación de potentes mediadores de la inflamación, responsables de las reacciones típicas de este tipo de hipersensibilidad. De estos mediadores el más importante es la histamina, que causa una rápida contracción de la musculatura lisa bronquial (semiobstrucción bronquial) y aumento importante de la permeabilidad vascular (edema). La reacción de hipersensibilidad de tipo I se manifiesta con una reacción generalizada o localizada, y ocurre inmediatamente después de la exposición a un antígeno al cual el individuo se había sensibilizado anteriormente. El cuadro depende del sitio de exposición. Por ejemplo, cuando afecta a la piel la reacción local característica es tumefacción y edema (urticaria). Otro ejemplo es la fiebre del heno que afecta a las vías respiratorias superiores y conjuntivas, o el asma bronquial, con síndrome obstructivo pulmonar por broncoconstricción y aumento de secreciones. La forma generalizada más severa corresponde al síndrome o shock anafiláctico: constricción bronquial severa, obstrucción de la vía aérea por edema de glotis y colapso circulatorio. Resumiendo: la reacción de tipo I (inmediata) se caracteriza por un anticuerpo específico (IgE) que se fija a mastocitos y basófilos. Cuando reacciona con el antígeno específico produce la activación de estas células y la liberación de potentes mediadores del fenómeno inflamatorio, responsables de las manifestaciones clásicas de este síndrome. 1.b) TIPO II O CITOTÓXICA : También se debe a una reacción antígeno - anticuerpo, pero como su nombre lo indica, los anticuerpos formados inducen a una lisis célular y se dirigen contra antígenos de la superficie celular o de la matriz del tejido conectivo. Intervienen anticuerpos IgG e IgM. La característica más importante es la capacidad que tienen estos anticuerpos de activar al sistema del complemento. Este, una vez activado, produce la lisis celular por dos mecanismos: 1) lisis de la célula blanco por su capacidad de formar "orificios" o canales iónicos en la membrana celular; 87 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología 2) indirectamente mediante la opsonización de las células blanco, para que sean destruídas por los fagocitos. El ejemplo más típico es el rechazo a los grupos sanguíneos. Los glóbulos rojos tienen una gran cantidad de antígenos en su pared. Los más importantes y conocidos son los del grupo ABO y los del grupo Rh. Existen cuatro grupos sanguíneos A, B, AB y O, según tengan antígenos A, B, AB o ninguno en su membrana. El suero del grupo A puede formar anticuerpos contra el B; el grupo B contra el A, el O contra el A y B y el AB no forma anticuerpos. Los antígenos de la membrana se heredan como dominantes el A y el B, y como recesivos el O. El otro grupo importante es el Rh y se clasifican en Rh + y Rh - según tengan o no antígeno. Frente a una transfusión incompatible, el suero del receptor produce anticuerpos contra los glóbulos rojos del donante y por intermedio del complemento, los eritrocitos son destruídos. La destrucción masiva de los eritrocitos del donante produce una gran cantidad de hemoglobina circulante. Esta se metaboliza a bilirrubina que, al exceder la capacidad metabólica del hígado, ocasiona daños en diversas localizaciones (ej. en el sistema renal). En resumen: la reacción del tipo II es CITOTÓXICA . Consiste en la formación de anticuerpos (IgG e IgM) contra antígenos que están en la superficie de células o en la matriz del tejido conectivo. La lisis celular está mediada por la activación del complemento, se produce por acción directa de éste o por fagocitosis ayudada por la opsonización de las células que provoca el complemento. 1.c) TIPO III O POR COMPLEJOS INMUNES: Tipo de reacción caracterizada por una lesión hística causada por el depósito de inmunocomplejos. Las inmunoglobulinas que participan son IgG, IgM o IgA, que reaccionan contra antígenos circulantes. Los complejos antígeno - anticuerpo formados circulan en el plasma. Según sus características fisicoquímicas (tamaño, carga, solubilidad, etc.) se depositan en los tejidos (glomérulo renal, vénulas postcapilares, pulmón, etc.), suscitan una respuesta inflamatoria y activan al complemento, reclutando así neutrófilos o macrófagos en el sitio. Estas células son luego activadas y liberan sustancias nocivas para los tejidos, como proteasas y radicales libres. Un ejemplo típico de este síndrome es la poliarteritis nudosa, en la cual las arterias de mediano calibre contienen complejos inmunes de IgG y antígenos del virus de la hepatitis en la pared vascular. Otro ejemplo lo constituye la glomerulonefritis aguda postestreptocóccica, donde los inmunocomplejos (anticuerpo - antígeno de la cubierta celular del estreptococo) se depositan en la membrana glomerular. En resumen: La reacción de tipo III o por complejos inmunes se caracteriza por la formación de inmunocomplejos circulantes que se depositan en los tejidos y desencadenan (con ayuda del sistema de complemento) fenómenos inflamatorios con daño tisular. 1.d) TIPO IV O TARDÍA O MEDIADA POR CÉLULAS: 88 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología Es la reacción inmunológica celular desencadenada por un antígeno, que produce lesión en los tejidos y que no requiere la participación de los anticuerpos. Hay una reacción del tejido en la que intervienen linfocitos y fagocitos mononucleares, que se produce en respuesta a la inyección subcutánea de un antígeno proteico soluble. En la fase inicial, los antígenos proteicos interactúan con células accesorias que poseen moléculas de HLA clase II. Los antígenos son procesados de manera activa por los macrófagos y luego presentados junto con las moléculas de HLA. Son reconocidos por los linfocitos T que se activan y comienzan a sintetizar un amplio espectro de linfoquinas. Las linfoquinas reclutan y activan a los linfocitos, monocitos, fibrocitos y otras células inflamatorias. Si se elimina al estímulo antigénico, la acción se resuelve en forma espontánea a las 48 hs. Como consecuencia de la actividad de los fibrocitos queda una pequeña cicatriz. Si el estímulo persiste, la respuesta se convierte en una reacción granulomatosa, encaminada a secuestrar al agente que la desencadenó. Son ejemplos de este tipo de reacción la tuberculosis y la sarcoidosis. En la reacción de Tipo IV también pueden actuar los linfocitos T killer. Estos provocan una acción citotóxica directa y su acción está amplificada por acción de las linfoquinas. La accion citotóxica se produce porque el linfocito se fija a la célula blanco, entrega una señal molecular que altera la permeabilidad de membrana de ésta, y origina el ingreso de sodio, calcio y agua, con la consiguiente lisis celular. En resumen: La reacción Tipo IV de hipersensibilidad se caracteriza porque actúan los linfocitos T y no requiere de la acción de anticuerpos. Son las linfoquinas las sustancias humorales que intervienen, reclutando y activando a linfocitos, macrófagos y fibrocitos. 2) Lesiones por inmunodeficiencia: Síndrome de inmunodeficiencia es un cuadro patológico donde el organismo no puede dar respuestas inmunes específicas al ser atacado. Como consecuencia resulta muy sensible a las infecciones. Los defectos pueden ser congénitos o adquiridos y muchas veces no se conocen con exactitud sus etiologías. Los trastornos por inmunodeficiencia pueden ser clasificados en deficiencias de linfocitos B (humorales), linfocitos T (celulares) o de linfocitos B y T combinadas. Dentro de los cuadros congénitos existen los déficit de inmunoglobulinas. Estos pueden ser ocasionados por: • • • falta de linfocitos B por déficit en la maduración de los linfocitos B por malfucionamiento de los mismos (son linfocitos maduros que no producen determinadas inmunoglobulinas). En relación a la deficiencia de linfocitos T, existen cuadros patológicos en los que por trastornos en el desarrollo embriológico, el lactante tiene ausencia del timo: los linfocitos T no pueden madurar. Los trastornos combinados son generalmente el resultado de un déficit en la célula madre precursora de la progenie linfocítica. 89 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología congénito • • • ausencia de linfocitos B déficit de maduración de linfocitos B mal funcionamiento de linfocitos B • déficit de maduración de linfocitos T • déficit de formación de linfocitos B y T (déficit en las células precursoras de la serie linfocítica). ↓ inmunoglobulina Con respecto a las deficiencias inmunológicas adquiridas existen múltiples causas etiológicas como ser infecciones (virus, bacterias, hongos), malnutrición, neoplasias linfoides, tratamiento con agentes inmunosupresores (radiación, corticoides, ciclosporina A, citostáticos antineoplásicos, antibióticos), síndrome nefrótico (por la pérdida importante de inmunoglobulinas por la membrana filtrante), etc., siendo el uso generalizado de inmunosupresores la causa principal. Un párrafo aparte merece el llamado Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA). Es una enfermedad fatal cuya prevalencia va en aumento, su agente etiológico es un retrovirus (HIV) del que se han aislado dos tipos y que se trasmite por vía sexual y sanguínea. El virus provoca un déficit funcional de los linfocitos B. Los enfermos de SIDA pueden tener un aumento de inmunoglobulinas plasmáticas totales pero son totalmente inespecíficas y no responden frente a antígenos específicos, y de linfocitos T con disminución de la respuesta citotóxica y alteración de las respuestas a los antígenos de histocompatibilidad. Los pacientes con SIDA desarrollan infecciones oportunistas y una forma especial de neoplasia que es el Sarcoma de Kaposi. 3) Síndrome de Autoinmunidad: Se considera síndrome de autoinmunidad a la situación en que el organismo ha perdido la capacidad de reconocer sus propias estructuras como tales, y las ataca como si fueran extrañas. Para entender el fenómeno de la autoinmunidad es crucial el concepto de la pérdida de aptitud del sistema inmunológico para diferenciar entre antígenos propios y extraños. La producción REGULADA de autoanticuerpos es un fenómeno normal. Sin embargo, cuando de alguna manera los mecanismos reguladores normales se desvían, la aparición incontrolada de autoanticuerpos o la aparición de un reconocimiento anormal de una célula con respecto a otra ocasiona enfermedad. La respuesta autoinmune anormal a los autoantígenos implica una pérdida de la tolerancia inmunológica. Este término denota un estado en el cual no hay ninguna respuesta inmune mensurable a los antígenos propios. Los estudios experimentales sugieren que la tolerancia normal a los autoantígenos es un proceso activo que requiere contacto entre los componentes propios y las células inmunes. En el feto se produce con facilidad tolerancia para antígenos propios, y este fenómeno puede ser considerado como una desviación del sistema inmunológico hacia un estado activo de no reactividad. Es decir que la respuesta inmunológica está bloqueada por productos inhibidores, las células B y T se tornan tolerantes. Existen muchas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea, la esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), etc. 90 U.N.E.R - Bioingeniería - Fisiopatología En general, podemos decir que las enfermedades autoinmunes reconocen alguna de las siguientes etiopatogenias: a) MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS O MEMBRANAS. Cualquier agente exógeno como drogas, tóxicos, toxínas, radiación, etc. puede modificar la estructura proteica de los antígenos del HLA o la membrana celular, ocasionando una pérdida de la tolerancia por desconocimiento de esa nueva estructura. b) REACCIONES CRUZADAS. Se produce cuando ingresa al organismo un antígeno cuya estructura es muy similar a estructuras propias tisulares, lo cual motiva que el sistema inmunológico ataque al antígeno extraño y al tejido propio. c) LIBERACIÓN DE ANTÍGENOS DE EXISTENCIA TISULAR. Para que se desarrolle tolerancia durante la vida fetal, es impresindible que los antígenos propios, aún en pequeñisimas cantidades, sean accesibles a la circulación para poder entrar en contacto con las células inmunes. Cuando un antígeno de existencia tisular entra en contacto con el torrente circulatorio puede desencadenar una reacción de autoinmunidad. El ejemplo típico es cuando pasan espermatozoides a la circulación, no son reconocidos como propios y desencadenan el cuadro patológico. d) DEFICIENCIA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO. En este caso la patología asienta directamente en el sistema inmune y se pierde la tolerancia a determinados antígenos propios. 91
