¿Es posible reducir el coste de la investigación clínica de nuevos

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ARTÍCULO ESPECIAL
¿Es posible reducir el coste de la investigación clínica de nuevos fármacos?
Cooperación entre la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias
Rafael Dal-Ré
Departamento Médico. Glaxo SmithKline, PTM. Madrid.
Es ampliamente conocido que la mayor parte (92%) de los
fármacos disponibles han sido desarrollados por la industria
farmacéutica (IF)1. Si bien los recursos públicos –en especial los aportados por la administración de los EE.UU.– representan un papel primordial en la investigación básica, la
IF es la responsable, prácticamente en exclusiva, del desarrollo de las nuevas entidades químicas (NEQ).
El tiempo y coste estimados para comercializar una NEQ
han pasado de algo más de 11 años y 54 millones de dólares (m$) en los años setenta a los 12-15 años y 500 m$ en
la actualidad2,3. Desde hace años se entiende que para calcular el coste de una NEQ, desde su síntesis hasta su comercialización, hay que tener en cuenta los gastos ocasionados en la investigación y desarrollo (I+D) de todas las
NEQ que alcanzan el mercado («éxitos») y de las que no llegan a comercializarse («fracasos»). Es decir, que no se consideran sólo los gastos incurridos en la I+D de la NEQ que
se comercializa, sino de todos los compuestos que iniciaron
la investigación preclínica y clínica y que, por diversas causas y en diferentes momentos, se suspendió su desarrollo.
Así, por cada NEQ que se comercializa, se sintetizan de
3.600 a 5.000 compuestos; dos tercios de las NEQ que inician la fase 3 de desarrollo clínico acabarán en el mercado2,3. Además, no sólo hay que tener en cuenta el gasto realizado en la I+D de todos los compuestos, sino también la
capitalización de ese gasto, es decir, hay que considerar los
Abreviaturas
AASS: autoridades sanitarias.
EMEA: European Agency for the Evaluation of Medical Products (Londres);
Agencia de regulación de medicamentos para los 15 países de la Unión
Europea.
FDA: Food and Drug Administration; Agencia de regulación de
medicamentos y alimentos de los EE.UU.
IF: industria farmacéutica.
I+D: investigación y desarrollo.
m$: millones de dólares (EE.UU.).
NDA: New Drug Aplication, nombre que recibe el dossier de registro
en los EE.UU.
NEQ: nueva entidad química.
Tufts CSDD: Tufts Center for the Study of Drug Development, Universidad
de Tufts, Boston, EE.UU.
Definiciones
Dossier de registro. Toda la documentación (química, galénica, toxicológica,
clínica, etc.) que exigen las autoridades sanitarias para la evaluación de la
seguridad, eficacia y calidad de un fármaco.
Nueva entidad química. Compuesto molecularmente nuevo no aprobado,
excluyendo productos biológicos, vacunas y agentes diagnósticos, y las
nuevas sales, ésteres y forma farmacéuticas de compuestos ya aprobados.
Tasa de éxito. Número de nuevas entidades químicas aprobadas por las
autoridades sanitarias/número de nuevas entidades químicas que inician la
fase 1 de investigación clínica (se expresa en porcentaje).
Palabras clave: Desarrollo clínico. Nuevos fármacos. Coste. Industria
farmacéutica. Autoridades sanitarias. Tiempos.
Correspondencia: Dr. R. Dal-Ré.
Departamento Médico. GlaxoSmithKline, PTM.
Dr. Severo Ochoa, 2. 28760 Tres Cantos. Madrid.
Recibido el 27-10-2000; aceptado para su publicación el 10-1-2001
Med Clin (Barc) 2001; 116: 425-429
intereses aplicables durante el tiempo que transcurre desde
que se realizó el gasto hasta la comercialización de la NEQ,
lo que se conoce como coste capitalizado. En consecuencia, el coste de la investigación preclínica es, aproximadamente, el doble que el coste del desarrollo clínico4, pues no
sólo son muchos más los compuestos que inician la investigación preclínica que los que inician la clínica, sino que
hasta la comercialización de la NEQ transcurren muchos
más años desde la finalización de la investigación preclínica
que desde la conclusión de la investigación clínica.
Con respecto al desarrollo clínico, para el cálculo del coste
capitalizado se tienen en cuenta cuatro factores5: los gastos
requeridos para la realización de cada fase (1 a 3), la tasa
de NEQ que superan cada una de estas fases, la probabilidad de obtener la aprobación por las autoridades sanitarias
(AASS) («tasa de éxito»), y el tiempo requerido para la realización de la investigación clínica y para la revisión del
dossier de registro por las AASS. En un estudio ya clásico,
DiMasi et al4 calcularon cómo se incrementa el coste capitalizado del desarrollo clínico según se apliquen diferentes tasas de éxito e intereses (tabla 1). Por cada NEQ aprobada, y
aplicando una tasa de éxito del 23% y unos intereses del
9% durante 5 años, los intereses supondrían el 36% del
coste capitalizado total de la investigación clínica (y el 58%
para la preclínica); la investigación clínica supondría el
32,5% del coste capitalizado total4.
Se han hecho multitud de estudios e informes sobre el coste de la I+D de NEQ. Éstos proceden de fuentes tales como
institutos privados y agencias consultoras. Además, se dispone de los datos que sobre el gasto en I+D publican las
asociaciones nacionales de la industria farmacéutica en
cada país. Con objeto de evitar la confusión derivada de utilizar distintas fuentes de información que emplean diferentes metodologías y objetivos, en este artículo se expondrán
(en general) datos procedentes de los EE.UU. Si bien esta
aproximación puede considerarse como parcial, parece
adecuada porque: a) EE.UU. es el mayor mercado de productos farmacéuticos (40% del mercado mundial)6, lo que
le convierte en el país prioritario para la comercialización de
NEQ; b) EE.UU. es el país en donde la IF invierte más en
I+D (el 36% del total mundial)6; c) EE.UU. fue el origen del
45% de todas las NEQ aprobadas en el mundo entre 1975
TABLA 1
Variación (base 100) en 5 años del coste capitalizado
de la investigación clínica por nueva entidad química
aprobada, según tasas de éxito e intereses variables
Tasa de éxito
25%
23%
20%
Intereses
0%
5%
9%
15%
100
109
125
129,5
140,8
161,4
156,8
170,3
195,5
211,4
229,4
263,6
Elaborada a partir de DiMasi et al4, que consideraron una duración del desarrollo clínico
de 5,7 años y de revisión del dossier de registro de 2,5 años.
Se ha tomado la situación más favorable (mayor tasa de éxito, 0% de interés) como base
de comparación (base 100).
Tasa de éxito: número de nuevas entidades químicas aprobadas por las autoridades sanitarias/número de nuevas entidades químicas que inician la fase 1 de investigación clínica
(en porcentaje).
425
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 11. 2001
y 19946; d) la agencia de regulación americana (FDA) está
considerada como una de las más estrictas en cuanto a los
requerimientos exigidos para otorgar la aprobación de comercialización de NEQ; e) en los EE.UU. la cooperación entre la FDA y la IF ha permitido poner en práctica procedimientos novedosos con el objetivo compartido de acelerar el
desarrollo y comercialización de NEQ, y f) una de las principales fuentes de información, el Tufts Center for the Study
of Drug Development (Tufts CSDD), ha generado multitud
de estudios rigurosos que permiten observar la evolución
temporal del tema que nos ocupa.
Gastos en el desarrollo clínico de nuevos fármacos
El gasto en I+D realizado por la IF en los EE.UU. ha pasado
de 1.544 y 6.800 m$ en 1980 y 1990, respectivamente, a
22.479 m$ (estimados) en 20006. El 82% de esta cantidad
se destina a la I+D de NEQ, mientras que el resto se emplea
en mejoras de productos ya comercializados (p. ej., nuevas
formulaciones). En la tabla 2 se detallan los gastos en I+D por
actividad en 1990 y en 1998 (último año del que se dispone
de datos reales). Se observa que en 1998 el gasto en ensayos
clínicos en fases 1 a 3 (estudios realizados para el dossier de
registro, es decir, antes de la comercialización de los fármacos), fue de cerca de 4.900 m$ (28,3% del gasto total en
I+D). Asumiendo que este porcentaje no varía, el gasto en investigación clínica en los EE.UU. sería en el año 2000 de
6.362 m$ (un aumento de cerca del 30% respecto a 1998).
El incremento de estas cifras demuestra que los dossieres de
registro se están haciendo cada vez más complejos, especialmente por los datos clínicos que requieren las AASS. Téngase
en cuenta que de las más de 100.000 páginas que de media
tiene un dossier de registro de una NEQ remitido a la FDA, el
87% son datos clínicos7. Así, de los 30 ensayos clínicos (con
unos 1.300 pacientes) que se realizaban de media a principios de los ochenta para el desarrollo de una NEQ, se ha pasado a cerca de 70 (con unos 4.200 enfermos) en 199419956. En los últimos años se han presentado dossieres de
registro de NEQ a la FDA que incluían a más de 7.000 enfermos. Pero es que ya no es sólo cuestión de realizar más ensayos clínicos en un mayor número de enfermos, sino que el
número de procedimientos por paciente se ha incrementado
en un 61% entre 1992 y 19976.
Hay que señalar que las cifras de gasto anual antes mencionadas no permiten calcular el coste de desarrollo clínico de
una NEQ, cuyo cálculo se realiza a partir de encuestas a las
compañías propietarias de las mismas. Para ello, hay que tener en cuenta que los gastos realizados en cada año deberán ser capitalizados a lo largo de los años que transcurren
hasta la aprobación de la NEQ por las AASS. Por ello, el
tiempo necesario para la realización de los ensayos clínicos
(fases 1 a 3) y el tiempo requerido por las AASS en la revisión del dossier de registro son factores primordiales para reducir los costes del desarrollo de NEQ2. Así, y con respecto a
este último factor, hace años se calculó que si la FDA en vez
de revisar los dossieres de registro en 30 meses lo hiciera en
6-12 meses, el coste total de la I+D se reduciría entre un 20
y un 28%8. Quiere esto decir que los 500 m$ que se estima
cuesta comercializar una NEQ3, se reducirían a menos de
400 m$. Los datos de la FDA indican claramente que se
está en el camino de lograr este objetivo: entre 1990 y 1999
el tiempo medio de aprobación se ha reducido de cerca de
28 meses a algo más de 12 meses (tabla 3).
Hace 10 años, DiMasi et al4 calcularon el coste por fase de
desarrollo clínico. Teniendo en cuenta que la duración media estimada del desarrollo clínico fue de 68,6 meses, que
conforme se avanza en el desarrollo clínico se abandonan
426
TABLA 2
Gasto en investigación y desarrollo de la industria
farmacéutica por actividad en los EE.UU., en 1990 y 19986,7
Gasto anual
Actividad
m$
1990
Investigación
Síntesis y extracción
Cribado biológico
y pruebas farmacológicas
Toxicología y seguridad
Desarrollo
Galénica y estabilidad
Ensayos clínicos (fases 1-3)
Ensayos clínicos (fase 4)
Desarrollo de procesos
(fabricación) y control de calidad
Regulación (IND, NDA)
Biodisponibilidad
Otros 775
Total
Porcentaje
1998
1990
1998
721
2.067
10,6
12
1.170
456
2.601
896
17,2
6,7
15,1
5,2
623
1.809
279
1.550
4.874
999
9,3
26,6
4,1
9,0
28,3
5,8
8,2
3,3
3,0
7,9
9,9
4,4
2,4
558
1.705
197
758
204
413
1.361
11,4
6.800,1 17.222,5
m$: millones de dólares (EE.UU.).
TABLA 3
Número de nuevos fármacos aprobados anualmente
por la FDA y tiempo requerido para ello, entre 1990 y 19993
Año
N.o de fármacos
aprobados
Tiempo medio de
aprobación (meses)
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
23
30
26
25
22
28
53
39
30
35
27,7
30,3
29,9
26,5
19,7
19,2
17,8
16,2
11,7
12,6
FDA: agencia de regulación de medicamentos y alimentos de los EE.UU.
muchos compuestos antes de iniciar la fase siguiente (de
100 NEQ que inician la fase 1,75 inician la 2 y sólo 36 inician la fase 3) y que el gasto real por fase hay que ajustarlo a
la probabilidad de iniciar cada fase de desarrollo antes mencionada, el porcentaje del coste por fase resultó ser del 26,8,
32,2 y 41,1% para las fases 1, 2 y 3, respectivamente. Si se
admite en la actualidad que, como se ha comentado, el coste del desarrollo clínico supone el 32,5% del coste total de
una NEQ, y que el coste medio total de la I+D es de 500 m$,
el coste de la investigación clínica seria de 162,5 m$, distribuidos en 43,5, 52,3 y 66,8 m$ para las fases 1, 2 y 3, respectivamente. Hay que resaltar, no obstante, que aunque la
duración media del desarrollo clínico en el estudio de DiMasi
et al4 (68,6 meses) es similar a la duración media del desarrollo clínico de NEQ aprobadas en 1996-1998 (70,3
meses)9, es posible que el porcentaje del coste por fase en
los 90 difiera del calculado por DiMasi et al4, realizado al estudiar 93 NEQ que iniciaron la fase 1 entre 1970 y 1982.
Tiempo necesario para el desarrollo clínico
y aprobación de nuevos fármacos
Como se ha dicho, en el cálculo del coste capitalizado del
desarrollo de NEQ, el tiempo requerido por el desarrollo clínico y la revisión por las AASS es de vital importancia. Para
disminuir el coste capitalizado, la reducción en los tiempos
de revisión es el factor más crítico, pues afecta a los costes
capitalizados de todas las fases (preclínica y clínica) de la
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
R. DAL-RÉ.– ¿ES POSIBLE REDUCIR EL COSTE DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE NUEVOS FÁRMACOS? COOPERACIÓN ENTRE LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA Y LAS AUTORIDADES SANITARIAS
I+D4. Los dos protagonistas principales, las AASS y la IF, tienen la responsabilidad (compartida) de intentar reducir estos
tiempos: el beneficio no sólo sería económico (para la IF),
sino para la sociedad en su conjunto, al poner a disposición
de los clínicos y pacientes las NEQ en un menor tiempo.
A partir de los estudios del Tufts CSDD9-11, se puede observar la evolución que a lo largo de 9 años (1990-1998) ha
sufrido el tiempo necesario para completar el desarrollo clínico de las NEQ aprobadas por la FDA en esos años. La variación entre las áreas terapéuticas es notable. En algunos
casos, también lo es al comparar los datos dentro de una
misma área terapéutica a lo largo de dicho período9-11. Al
comparar la duración del desarrollo clínico de las NEQ aprobadas en los EE.UU. en 1990-1992 y 1996-1998 (tabla 4),
se observa que de las seis áreas terapéuticas consideradas,
en cinco se ha incrementado la duración de los ensayos clínicos (entre el 5,2 y el 46,6%). Y todo ello, a pesar de que
la IF está empeñada en reducir el tiempo en la realización
del desarrollo clínico. Las NEQ que actúan sobre el sistema
nervioso central, endocrino y cáncer son las que requirieron
un mayor tiempo para completar el desarrollo clínico en el
último trienio (1996-1998): entre 6,4 y 7,7 años.
La tabla 5 muestra la evolución de la duración del desarrollo
clínico y de revisión por la FDA de las NEQ aprobadas entre
1990 y 1998. Se observa que el tiempo medio necesario
para concluir el desarrollo clínico se sitúa en 6,1 años a lo
largo del todo el período estudiado y en 5,85 años en el último trienio, y que el tiempo medio de revisión ha disminuido
en un 46% (de 2,6 a 1,4 años). El tiempo total medio (desarrollo clínico + revisión por la FDA) ha disminuido entre
1990-1992 y 1996-1998 en 17 meses (de 8,7 a 7,3 años;
un 16%): el 82% de esta reducción se debe a la revisión por
la FDA, mientras que el resto se debió al acortamiento en la
duración del desarrollo clínico. Con respecto al último trienio
(1996-1998), cuando se separan las NEQ consideradas
como de alta prioridad por la FDA (NEQ que ofrecen un alto
valor terapéutico y, por consiguiente, son revisadas con mayor rapidez [«revisión prioritaria»]) del resto («revisión estándar»), se observó que la FDA tardó 11,8 meses en aprobar
las primeras y 19,5 meses en las segundas; el tiempo total
medio resultó ser de 6,7 y 7,5 años para las NEQ de revisión
«prioritaria» y «estándar», respectivamente9.
Estos datos demuestran que a pesar de la creciente complejidad del desarrollo clínico de NEQ a lo largo de los últimos 15 años, la IF ha logrado en las NEQ aprobadas en
1996-1998 una reducción (de algo más de un año) en el
tiempo requerido para realizar los ensayos clínicos con respecto a las NEQ aprobadas en 1993-1995 (tabla 5); por
otra parte, la FDA ha acelerado sustancialmente la revisión
de los dossieres de registro de las NEQ en los últimos años.
Si bien este segundo hecho parece consolidarse (tabla 3),
habrá que esperar los datos del próximo trienio (19992001) generados por el Tufts CSDD para comprobar que el
tiempo de desarrollo clínico de NEQ se está efectivamente
reduciendo. Hay, por tanto, datos que hacen pensar que el
coste capitalizado de la I+D de NEQ se está reduciendo, al
menos la cantidad derivada de los intereses por el tiempo
requerido para obtener los datos clínicos y, sobre todo, del
tiempo que la FDA necesita para la revisión del dossier de
registro (conocido en los EE.UU., como «NDA»).
Colaboración de las autoridades sanitarias
con la industria farmacéutica en los EE.UU.
Habiendo llegado a este punto, merece la pena revisar qué
acontecimientos han ocurrido entre 1990 y 1998 para intentar explicar los hechos señalados. Como se ha referido, en los
TABLA 4
Duración (meses) de los programas de investigación
clínica (fases 1 a 3) de nuevas entidades químicas
aprobadas en los EE.UU. en 1990-1992 y 1996-19989,10
Área terapéutica
Anestésicos/analgésicos
Antiinfecciosos
Antineoplásicos
Cardiovascular
Endocrino
Sistema nervioso central
Mediana (intervalo)
1990-1992
1996-1998
39,5 (16,0-134,0)
52,1 (22,3-114,3)
127,2 (78,5-300,2)
56,1 (21,3-279,5)
64,4 (24,8-184,3)
71,7 (50,4-89,8)
57,9 (18,0-125,6)
54,8 (22,0-138,6)
82,3 (41,3-130,5)
62,9 (23,3-218,4)
77,0 (54,9-179,7)
92,4 (26,6-166,5)
TABLA 5
Número de nuevos fármacos y de nuevas entidades
químicas (NEQ) aprobadas por la FDA en los EE.UU.,
entre 1990 y 1998. Duración de las fases de investigación
clínica y de revisión por la FDA de las NEQ consideradas
en los estudios del Tufts CSDD9-11
N.o de fármacos aprobadosa
N.o de NEQb
N.o de NEQ en estudio
Fase clínicac
Fase revisiónc
Totalc,d
1990-1992
1993-1995
1996-1998
79
74
67
73,4
31,0
104,4
75
67
49
84,9
24,4
109,3
122
110
91
70,3
16,8
87,4
a
Aprobados por la FDA en cada trienio.
b
Fármacos que cumplen los criterios para ser considerados como nuevas entidades químicas (ver cuadro de definiciones).
c
Tiempo medio en meses.
d
Duración de la fase clínica + fase de revisión.
FDA: agencia de regulación de medicamentos y alimentos de los EE.UU.; Tufts CSDD:
Tufts Center for the Study of Drug Development, EE.UU.
EE.UU. la comunicación directa entre la FDA y la IF es ya tradicional. La FDA ha estimulado las reuniones con los promotores de ensayos clínicos con el objetivo de mejorar la calidad
de los mismos, familiarizar a su personal con los NDA que
acabarán revisando, y resolver eficientemente los problemas
científicos y médicos que pudieran surgir12. Todo esto se
plasma en reuniones formales entre la FDA y los titulares de
las NEQ, tales como las que se celebran antes de iniciar la investigación clínica, al finalizar la fase 2, antes de someter el
NDA a la FDA, y los llamados «días NDA» (1 o 2 días en los
que se resuelven multitud de cuestiones sobre el dossier).
Todas ellas deben, en teoría, facilitar la reducción en los tiempos de desarrollo y/o revisión. Algunos estudios demostraron
que las reuniones celebradas al finalizar la fase 2 facilitaron
una más rápida revisión de los NDA de NEQ aprobadas en
los años ochenta13,14. En 1992 se aprobó el Prescription Drug
User Fee Act (conocido como «User fee»), que tenía por objetivo que la FDA acelerase de forma creciente y a lo largo de
5 años la revisión de los NDA, de manera que revisase en
1997 el 90% de los NDA de las NEQ «prioritarias» en 6 meses, y las «estándar» en 12 meses. Uno de los factores clave
para alcanzar este objetivo fue que, gracias a los pagos que la
IF aportó al someter los NDA a la FDA, ésta pudo incorporar
más de 600 nuevos revisores12,15. Este programa, como se
aprecia en la tabla 3, ha tenido un impacto notable en la reducción de los tiempos de revisión16-18. Debido al éxito del
programa «User fee», a su conclusión en 1997, el Congreso
de los EE.UU. decidió renovarlo 5 años más, hasta 2002, año
en el que se espera que la FDA revise el 90% de los NDA entre 6 meses (para los «prioritarios») y 10 meses (para los «estándar»)19. Hay que señalar aquí, que los pagos de la IF cubrieron entre el 7% (en 1993) y el 36% (en 1997) del gasto
requerido por la FDA para la revisión de los NDA; se espera
427
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 11. 2001
que este porcentaje supere el 50% en 200219. Que la IF soporte económicamente, en parte, la revisión de los dossieres
de registro por las AASS no es exclusivo de los EE.UU. Así, en
otros países los pagos de la IF costean la regulación de medicamentos entre un 70% (Canadá) y el 100% (Australia y el
Reino Unido)19.
Para objetivar hasta qué punto el programa «User fee» ha
afectado al tiempo de desarrollo y aprobación de NEQ, el
Tufts CSDD12 realizó una encuesta sobre las reuniones
mantenidas entre los titulares de las NEQ aprobadas entre
1987 y 1995 y la FDA. Con respecto al desarrollo clínico, se
observó que las reuniones previas al inicio del desarrollo clínico y las celebradas al finalizar la fase 2 disminuyen significativamente el tiempo requerido para realizar el desarrollo
clínico12. Asimismo, se observó una reducción significativa
en el tiempo de revisión para las NEQ con reuniones previas
a someter los NDA12. Con respecto al uso del programa
«User fee», éste se asoció a una reducción significativa en
el tiempo de revisión –la mayor parte se concentra, obviamente, en 1993-1995–, pero, por contra, se asoció a un
tiempo de desarrollo clínico significativamente más prolongado12. Todo esto parece comprobarse en el análisis de los
datos procedentes de las NEQ aprobadas en 1996-1998,
excepto que el programa «User fee» prolongue el tiempo requerido para el desarrollo clínico, algo que, de hecho, se ha
reducido (tabla 5); esta reducción, por otra parte, se verá
favorecida si se cumple el objetivo principal del programa
«User fee» actual (1997-2002) de reducir el tiempo de desarrollo de NEQ19. En todo caso, parece claro que la colaboración entre la IF y la FDA ha sido útil en reducir el tiempo
requerido en completar el desarrollo clínico y el de revisión
por la FDA. Por otra parte, el hecho de que la IF soporte
económicamente (en parte o en su totalidad) la actividad reguladora de las AASS, no se acompaña necesariamente de
una mayor celeridad en la aprobación de NEQ. Así, las
AASS de Australia y Canadá requieren aproximadamente un
50% más de tiempo para la revisión de los dossieres de
NEQ que las AASS de los EE.UU. y el Reino Unido20.
Papel del titular del nuevo fármaco
en el proceso de revisión del dossier de registro
por las autoridades sanitarias
Si bien la mayor parte de la responsabilidad en la celeridad
de la revisión de un dossier de registro de un nuevo fármaco recae en las AASS, no es menos cierto que el titular del
mismo comparte esa responsabilidad. Como se ha comentado, en los EE.UU. las reuniones con la FDA antes de someter el NDA facilitan su rápida revisión; este tipo de relación no es, sin embargo, frecuente en otros países. No
obstante, hay dos aspectos relevantes en la celeridad de revisión del dossier de registro que son responsabilidad del titular del fármaco: a) la calidad del dossier, y b) la mayor o
menor rapidez en responder satisfactoriamente a las cuestiones planteadas por las AASS. Con respecto al primer
punto, los datos de la FDA indican que mientras en 1993 el
28% de los NDA fueron aprobados en la primera revisión,
en 1996 lo fue el 44%9; este hecho indica que la calidad de
los NDA ha mejorado sustancialmente, lo que favorece, sin
duda, la rapidez de revisión por la FDA. Por otra parte, Thomas et al21 observaron que la FDA es responsable del 92%
del tiempo medio de revisión de los NDA, mientras los titulares de las NEQ lo son en un 8%. Lo más curioso es que
este trabajo demostró que estos porcentajes son muy diferentes en el Reino Unido: las AASS son responsables del
75% del tiempo medio de revisión, y las compañías del
25% restante21. Resulta que éstas responden a las cuestio-
428
nes planteadas por la FDA en 6,5 días (mediana), mientras
que esas mismas compañías tardan 120 días en responder
a las preguntas enviadas por las autoridades británicas21.
Las razones que expliquen este hallazgo son difíciles de establecer, pero el hecho de que en los EE.UU., a diferencia
de lo que ocurre en el Reino Unido, los contactos entre las
AASS y los promotores de la investigación clínica sean frecuentes, debe influir en que el número de cuestiones planteadas una vez iniciado el proceso de revisión del dossier
sea más reducido en los EE.UU. Esto lo corrobora el hecho
de que en un estudio realizado con NEQ aprobadas entre
1993 y 1996, el número de dossieres de registro que no generaron preguntas por parte de las AASS fue del 20% en el
Reino Unido, y de más del 45% en los EE.UU.21.
¿Supone la rápida disponibilidad de nuevos fármacos
algún riesgo para la salud pública?
La celeridad en la aprobación de NEQ que ha mostrado la
FDA en 1996-1998 ha hecho que los EE.UU. se haya convertido en el país en donde con mayor rapidez se dispone de un
mayor número de NEQ, algo que no había ocurrido hasta entonces. En efecto, mientras que los EE.UU. fue el primer país
del mundo que dispuso comercialmente del 32% de las NEQ
aprobadas por la FDA en 1990-1995, este porcentaje subió
al 49% en 1996-1998. Del mismo modo, el 26% de las NEQ
aprobadas en 1996-1998 llevaban, al menos, un año aprobadas en otro país; este porcentaje fue del 52 y del 58% en
1993-1995 y 1990-1992, respectivamente9-11. El resultado final es que los clínicos y pacientes norteamericanos disponen
de un mayor número de NEQ antes que los de otros países.
En este momento merece la pena subrayar que entre 1990
y 1995, el tiempo (mediana) requerido para las aprobaciones de NEQ por las AASS de los cinco países más grandes
de Europa fue de 1,5 años (Francia, Reino Unido), 2,4 años
(Alemania e Italia) y 3,2 años (España)22. No es extraño, por
tanto, que un estudio mostrase –a partir de datos facilitados
por las AASS– que, entre 1990 y 1994, el Reino Unido (y
los EE.UU.) aprobasen con mayor rapidez casi cuatro veces
más NEQ que Alemania23. A partir de 1995 el panorama
cambió sustancialmente en Europa. En efecto, en ese año
entró en funcionamiento la Agencia Europea de Evaluación
de Medicamentos (EMEA) que ha permitido la aprobación
centralizada de NEQ en la Unión Europea. El tiempo medio
de aprobación por la Comisión Europea (a propuesta de la
EMEA) fue de 14 meses durante 1995-199824. Las 30 NEQ
aprobadas por la Comisión y por la FDA en el período citado
tuvieron un período de revisión media muy similar (un
año)24. Ahora bien, el tiempo que transcurre hasta la disponibilidad comercial varía en cada uno de los 15 países de la
Unión Europea, pues tras la aprobación de la NEQ por la
Comisión, el proceso de comercialización sigue caminos diversos (p. ej., el precio: libre en el Reino Unido y Alemania,
acordado con las AASS en España y Francia), que ocasiona
que aquélla sea más rápida en unos países que en otros.
La rapidez en la aprobación de NEQ podría traer como consecuencia que se dispusiera comercialmente de fármacos
con un perfil de seguridad cuestionable. El hecho de que en
1997-1998 se retirasen del mercado norteamericano cinco
fármacos hizo saltar la alarma de los que consideran que la
FDA ha acelerado excesivamente su proceso de revisión
desde la puesta en marcha del programa «User fee»15,25,26.
La FDA analizó en profundidad los fármacos retirados del
mercado norteamericano durante las últimas dos décadas y
demostró que no existe relación alguna entre el tiempo requerido para la aprobación de una NEQ y la probabilidad de
que, al cabo de un tiempo, sea retirada del mercado por ra-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
R. DAL-RÉ.– ¿ES POSIBLE REDUCIR EL COSTE DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE NUEVOS FÁRMACOS? COOPERACIÓN ENTRE LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA Y LAS AUTORIDADES SANITARIAS
zones de seguridad27. Como es bien sabido, durante los dos
primeros años posteriores a la comercialización de una NEQ
es cuando, con más probabilidad, aparecen los efectos secundarios graves e inesperados que, eventualmente, pueden
conducir a su retirada del mercado, Friedman et al27 demostraron que la tasa de fármacos retirados ha pasado del 3,2%
(3 de 95) entre los aprobados en 1979-1983 al 1,2% (2 de
172) entre los aprobados en 1994-1998; hay que señalar,
no obstante, que entre estos últimos quizás haya que retirar
alguno en el futuro, cuando lleven más años en el mercado,
aunque la mayoría de los aprobados bajo el programa «User
fee» llevan comercializados más de 2 años. En todo caso, ni
el mayor número de fármacos aprobados ni la mayor rapidez
de aprobación han afectado la seguridad global de los mismos26,27. Es más, cuando se analizan los cambios realizados
en los EE.UU. en la ficha técnica por la aparición de efectos
secundarios graves tras la comercialización de los nuevos
fármacos, se observa que mientras entre 1976 y 1985 esto
ocurrió en un 52% de los medicamentos, entre 1994 y 1997
sólo afectó al 30% de ellos26.
Es posible que en un futuro aumente la tasa de retirada de
nuevos fármacos en los EE.UU. debido, entre otras cosas, a
que este país se ha convertido, como se ha comentado, en el
que aprueba y comercializa en primer lugar un mayor número de NEQ. A mediados de los años ochenta, cuando el tiempo de aprobación de la FDA era de unos 3 años7, la mayoría
de las NEQ se aprobaban primero en otros países, por lo que
era frecuente que se retirasen de esos mercados medicamentos que todavía no estaban disponibles en los EE.UU. En
cualquier caso, en los últimos años se están proponiendo acciones para mejorar el control de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados28-30. La propia FDA está empeñada en encontrar nuevas vías para mejorar las pruebas
de seguridad de las NEQ tanto antes como después de su
comercialización26. Entre ellas podría exigir la inclusión en los
NDA de un mayor número de enfermos, en ensayos clínicos
más prolongados, y ampliar el espectro de pacientes de forma que se asemeje a las condiciones reales (futuras) de uso
de la NEQ31, No obstante, la seguridad de los fármacos sólo
podrá aumentar si se asume como un objetivo común entre
las AASS, la IF, los clínicos y los pacientes26,32.
Conclusiones
En la actualidad, se estima que el desarrollo clínico supone
162,5 m$ del total de 500 m$ que cuesta comercializar un
nuevo fármaco. En este coste, al margen de incluir los gastos de la I+D de compuestos que no llegan a comercializarse, se considera el gasto incurrido en la realización de los
ensayos preclínicos y clínicos, y su capitalización a lo largo
del tiempo que transcurre desde su inicio hasta que el fármaco se comercializa. Los datos más recientes indican que
la IF ha logrado disminuir el tiempo necesario para realizar
el desarrollo clínico de NEQ. Sin embargo, el tiempo que necesitan las AASS para aprobar su comercialización es el factor más crítico para reducir la capitalización del gasto. De
hecho, a lo largo de los años noventa, la FDA ha conseguido
reducir el tiempo de aprobación de los nuevos fármacos de
forma notable. Este logro ha sido posible gracias a la estrecha cooperación entre la IF y la FDA en los EE.UU., y a la
puesta en práctica del procedimiento de registro centralizado de medicamentos a través de la EMEA en la Unión Europea. El gasto, por contra, está sufriendo un constante incremento debido al aumento en el número de ensayos clínicos,
enfermos y procedimientos requeridos para completar un
dossier de registro. La reducción del tiempo necesario para
la realización de la investigación clínica y, sobre todo, para la
aprobación de los nuevos fármacos por las AASS, está constribuyendo decisivamente a reducir la tasa de crecimiento
del coste del desarrollo clínico de nuevos medicamentos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kaitin KI, Bryant NR, Lasagna L. The role of research-based pharmaceutical industry in medical progress in the United States. J Clin Pharmacol
1993; 33: 412-417.
2. Dal-Ré R. Coste, eficiencia y próximo futuro del desarrollo de nuevos fármacos. Med Clin (Barc) 1997; 108: 621-628.
3. PhRMA. New drug approvals in 1999. http: www.phrma.org/ (accedido
el 29 de mayo de 2000).
4. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG, Lasagna L. Cost of innovation in
the pharmaceutical industry. J Health Econ 1991; 10: 107-142.
5. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG, Lasagna L. Research and development cost for new drugs by therapeutic category. PharmacoEcon
1995; 7: 152-169.
6. PhRMA. Pharmaceutical Industry Profile 2000. http://www.phrma.org/
(accedido el 29 de mayo de 2000).
7. Mathieu MP, editor. Parexel’s pharmaceutical R&D statistical sourcebook
1995. Waltham, MA, EEUU: Parexel International Corporation, 1995.
8. DiMasi JA. Risks, regulation and rewards in new drug development in
the United States. Regul Toxicol Pharmacol 1994; 19: 228-235.
9. Kaitin KI, Healy EM. The new drug approvals of 1996, 1997, and 1998:
drug development trends in the user fee era. Drug Information J 2000;
34: 1-14,
10, Kaitin KI, Manocchia M, Seibring M, Lasagna L. The new drug approvals
of 1990, 1991, and 1992: trends in drug development. J Clin Pharmacol
1994; 34: 120-127.
11. Kaitin KI, Manocchia M. The new drug approvals of 1993, 1994, and
1995: trends in drug development. Am J Ther 1997; 4: 46-54.
12. DiMasi JA, Manocchia M. Initiatives to speed new drug development and
regulatory review: the impact of FDA-sponsor conferences. Drug Information J 1997; 31: 771-788.
13. Kaitin KI, Phelan NR, Raiford D, Morris B. Therapeutic ratings and endof-phase II conferences: initiatives to accelerate availability of important
new drugs. J Clin Pharmacol 1991; 31: 17-21.
14. Kaitin KI, Walsh HL. Are initiatives to speed the new drug approval process working? Drug Information J 1992; 26: 341-349.
15. Kleinke JD, Gottlieb S. Is the FDA approving drugs to fast? Br Med J
1998; 317: 899.
16. Shulman SR, Kaitin KI. The Prescription Drug User Fee Act of 1992: a
five-year experiment for industry and FDA. PharmacoEcon 1996; 9: 121-133.
17. DiMasi JA. A new look at United States drug development and approval
times. Am J Ther 1996; 3: 1-11.
18. Kaitin KI. The prescription drug user fee act of 1992 and the new drug
development process. Am J Ther 1997; 4: 167-172.
19. Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services. Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Docket N.o 00N-1364.
Fed Reg 2000; 65: 47993-47995.
20. Rawson NSB. Time required for approval of new drugs in Canada, Australia, Sweden, the United Kingdom and the United States in 19961998. Can Med Assoc J 2000; 162: 501-504.
21. Thomas KE, McAuslane N, Walker SR. A comparison of agency and
company performance in the marketing authorization of new chemical
entities in the UK and the USA 1993-1996. Int J Phamac Med 1998;
12: 185-191.
22. Thomas KE, McAuslane N, Parkinson C, Walker S. A study of trends in
pharmaceutical regulatory approval times for nine major markets in the
1990s. Drug Information J 1998; 32: 787-801.
23. Kessler DA, Hass AE, Feiden KL, Lumpkin M, Temple R. Approval of
new drugs in the United States. Comparison with the United Kingdom,
Germany, and Japan. JAMA 1996; 276: 1826-1831.
24. Healy EM, Kaitin KI. The European Agency for the evaluation of medicinal products’ centralized procedure for product approval: current status.
Drug Information J 1999; 33: 969-978.
25. Withdrawals of FDA-approved drugs raise questions. Mayo Clin Health
Lett 1998; 16: 4.
26. Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services. Managing the risks from medical product use. Report to the FDA
Commisioner from the Task Force on Risk Management. Rockville, MD,
EE.UU. mayo de 1999.
27. Friedman MA, Woodcock J, Lumpkin MM, Shuren JE, Hass AE, Thompson LJ. The safety of newly approved medicines. JAMA 1999; 281:
1728-1734.
28. Moore TJ, Psaty BM, Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA
1998; 279: 1571-1573.
29. Marwick C. Drug safety takes cooperation. JAMA 1999; 282: 315-316.
30. Edwards IR. The accelerating need for pharmacovigilance. J R Coll Physicians Lond 2000; 34: 48-51.
31. Tufts Center for the Study of Drug Development. Faster approval of new
drugs does not compromise US public safety. Impact Report, Boston,
MA, EE.UU. 1 de junio de 1999; RS 9910.
32. Wood AJJ. The safety of new medicines. JAMA 1999; 281: 1753-1754.
429